Neurologiczne zespoły paranowotworowe okiem lekarza rodzinnego

Wstęp

Zespoły paranowotworowe można określić jako stany kliniczne towarzyszące chorobom nowotworowym, które nie są bezpośrednim następstwem naciekania, przerzutów czy leczenia onkologicznego. Zaburzenia w ich przebiegu mogą obejmować wiele układów i narządów. Do najsilniej wpływających na jakość życia pacjentów i mających istotne znaczenie rokownicze należą symptomy dotyczące układu nerwowego.

Epidemiologia i klasyfikacja

Neurologiczne zespoły paranowotworowe występują u ok. 1 na 300 pacjentów onkologicznych [1]. Dane epidemiologiczne wykazują znaczne różnice między poszczególnymi ośrodkami, co może wynikać z trudności diagnostycznych i klasyfikacyjnych poszczególnych zespołów [2]. W 2021 r. opublikowano nową klasyfikację opracowaną przez grupę ekspertów, według której neurologiczne zespoły paranowotworowe podzielono na fenotypy wysokiego i pośredniego ryzyka. Występowanie fenotypów wysokiego ryzyka najczęściej świadczy o obecności nowotworu i wymaga niezwłocznego wdrożenia diagnostyki onkologicznej (tab. 1). Inne zespoły neurologiczne, które występują zarówno w skojarzeniu z nowotworem, jak i bez nowotworu, zaliczono do grupy fenotypów pośredniego ryzyka. W przypadku ich stwierdzenia i braku innych możliwych przyczyn objawów neurologicznych pacjenci powinni być przebadani w kierunku obecności autoprzeciwciał. Dodatkowo do poszukiwania nowotworu powinny skłaniać szybko postępujący przebieg choroby, zmiany zapalne w płynie mózgowo-rdzeniowym lub odchylenia w badaniach obrazowych i neurofizjologicznych. Do fenotypów pośredniego ryzyka zalicza się m.in. autoimmunologiczne zapalenie mózgu z obecnością przeciwciał anty-NMDA, zapalenie pnia mózgu, zespół Morvana, zespół uogólnionej sztywności [3].

Patomechanizm

Patomechanizm neurologicznych zespołów paranowotworowych opiera się na immunologicznej reakcji krzyżowej spowodowanej podobieństwem między antygenami tkanek nowotworu i układu nerwowego. Następuje ona, gdy na powierzchni komórek guza dochodzi do ekspresji swoistych antygenów, nazywanych dawniej onkoneuronalnymi. Posiadają one wspólne epitopy z białkami występującymi w obrębie układu nerwowego, będącymi elementami struktur wewnątrzkomórkowych bądź błony komórkowej [11]. U wielu pacjentów występuje ekspresja podobnych antygenów, ale tylko u niewielkiej części rozwijają się objawy neurologiczne [12]. Układ odpornościowy rozpoznaje antygeny guza jako obce i inicjuje reakcję immunologiczną. Cytokiny (m.in. TNF-α, VEGF), których zwiększone stężenie obserwuje się w wypadku obecności nowotworu, wpływają na wzrost przepuszczalności bariery krew–mózg [14]. Powoduje to, że również w obrębie układu nerwowego dochodzi do propagacji kaskady zapalnej i penetracji leukocytów. Obserwuje się okołonaczyniowe nacieki z limfocytów B i T CD4+ oraz obecność komórek T CD8+ w przestrzeni śródmiąższowej. W efekcie u pacjenta występują objawy neurologiczne zależne od zajętego obszaru układu nerwowego, natomiast postęp choroby nowotworowej zostaje spowolniony. Guz rośnie wolniej i ma mniejszą skłonność do przerzutowania [7, 15].
Reakcja immunologiczna przeciwko antygenom wewnątrzkomórkowym wiąże się z postępującą, trwałą utratą neuronów i ze złą odpowiedzią na leczenie. Główną rolę patogenetyczną odgrywają cytotoksyczne limfocyty T, których obfite nacieki stwierdzono w badaniach neuropatologicznych zajętych tkanek. Autoprzeciwciała obecne we krwi i płynie mózgowo-rdzeniowym mają znaczenie drugorzędne pod względem patogenezy, jednak są istotne w diagnostyce jako markery autoimmunizacji [6, 11].
Reakcja przeciwko antygenom błonowym ma odmienny przebieg. Są to często elementy białek receptorowych i kanałów jonowych uczestniczących w przekaźnictwie synaptycznym. Zaburzając ich funkcje, przeciwciała odgrywają w tym przypadku istotną rolę patogenetyczną. Podwzgórze i inne elementy układu limbicznego to struktury szczególnie narażone na uszkodzenie w tym mechanizmie ze względu na obfitość i różnorodność podatnych białek. Gdy mamy do czynienia z reakcją przeciwko antygenom błonowym, rokowanie jest korzystniejsze, a odpowiedź na immunoterapię lepsza – z możliwym wycofywaniem się objawów neurologicznych [11, 16].
Dotychczas zidentyfikowano kilkadziesiąt rodzajów autoprzeciwciał, a ich obecność stanowi jedno z kryteriów diagnostycznych neurologicznych zespołów paranowotworowych. Służą one jako markery specyficzne bardziej dla typu nowotworu niż określonego zespołu neurologicznego. U ok. 30% pacjentów wykrywa się więcej niż jeden typ autoprzeciwciał [17]. W 2021 r. eksperci podzielili je na przeciwciała wysokiego, pośredniego i niskiego ryzyka. Obecność przeciwciał z grupy wysokiego ryzyka w ponad 70% przypadków wiąże się z rozpoznaniem choroby nowotworowej (tab. 2). W przypadku przeciwciał pośredniego ryzyka prawdopodobieństwo jej występowania wynosi 30–70% (tab. 3) [3]. Stwierdzenie jedynie obecności autoprzeciwciał bez objawów neurologicznych nie ma istotnego znaczenia klinicznego i nie musi się wiązać z istnieniem choroby nowotworowej. Ocenia się, że u ok. 18–30% chorych z klinicznie potwierdzonym neurologicznym zespołem paranowotworowym nie są obecne żadne autoprzeciwciała [18]. W grupie pacjentów z wykrytymi autoprzeciwciałami najczęściej są to anty-Yo i anty-Hu [1]. Warto wspomnieć o roli autoprzeciwciał w określaniu rokowania i monitorowaniu skuteczności leczenia. Przykładowo – obecność przeciwciał anty-Yo w postępującym zwyrodnieniu móżdżkowym wiąże się z pogorszeniem rokowania, a większość pacjentów w ciągu 3 miesięcy od wystąpienia objawów pozostaje trwale niepełnosprawna [7]. Postulowano, że zanik autoprzeciwciał wskazuje na remisję choroby nowotworowej, jednak u części pacjentów są one wykrywane w osoczu i płynie mózgowo-rdzeniowym mimo skutecznego leczenia [6]. Opisano też przypadki, gdy pojawienie się zaburzeń neurologicznych i nowych autoprzeciwciał było pierwszym objawem wznowy guza [19].

Przebieg kliniczny i etapy diagnostyki

Ścieżka diagnostyczna pacjenta z podejrzeniem neurologicznego zespołu paranowotworowego jest długa i wymaga podejścia wielospecjalistycznego. Kluczowe jest w takiej sytuacji samo wysunięcie podejrzenia współistnienia nowotworu. Nie jest to oczywiste wobec problemów z komunikacją między poszczególnymi poradniami specjalistycznymi, do których trafia pacjent, czy konieczności racjonalizacji kosztów. By ustalić pewne rozpoznanie, należy określić, z jakim zespołem neurologicznym mamy do czynienia, przeprowadzić diagnostykę różnicową, wykonać badania w kierunku autoprzeciwciał oraz stwierdzić obecność guza. Najczęściej (u 50–80% pacjentów) objawy neurologiczne są stwierdzane przed zlokalizowaniem zmiany (średnio 4–6 miesięcy). Zwykle są to nowotwory na wczesnym stadium zaawansowania, głównie płuc, piersi, jajnika, przewodu pokarmowego, prostaty oraz chłoniaki [1, 2]. Łącznie u ponad jednej trzeciej pacjentów z neurologicznym zespołem paranowotworowym, u których udało się potwierdzić obecność guza, rozpoznano drobnokomórkowego raka płuca (small cell lung carcer – SCLC) [18].
Nie ma zestawienia objawów patognomonicznego dla neurologicznych zespołów paranowotworowych. W zależności od zajętego obszaru mogą one obejmować zmiany kognitywne i osobowościowe, zaburzenia motoryczne, nudności, drgawki i dysfunkcje nerwów czaszkowych. U jednej trzeciej pacjentów początkowe objawy dotyczą obwodowego układu nerwowego. Najczęściej jest to neuropatia czuciowa lub czuciowo-ruchowa o podostrym przebiegu [9, 18]. Najbardziej rozpowszechnionymi rozpoznaniami, gdy dochodzi do zajęcia ośrodkowego układu nerwowego, są zapalenie układu limbicznego (30% przypadków), szybko postępujący zespół móżdżkowy (28%) oraz zapalenie mózgu i rdzenia kręgowego (20%) [1].
Diagnostyka różnicowa tych stanów obejmuje czynniki infekcyjne, autoimmunologiczne, niedokrwienne, neurodegeneracyjne, toksyczne i metaboliczne. Do ich wykluczenia konieczne jest wykonanie badań obrazowych, neurofizjologicznych i analizy płynu mózgowo-rdzeniowego. W obrazowaniu struktury ośrodkowego układu nerwowego nie stwierdza się zwykle charakterystycznych zmian (wyjątkiem jest zapalenie układu limbicznego z hiperintensywnym sygnałem T2/FLAIR w przyśrodkowej części płatów skroniowych). Dopiero w późnym okresie choroby widoczna jest atrofia zajętych obszarów odzwierciedlająca masywną utratę neuronów [11]. U większości (ok. 59–93%) pacjentów występują odchylenia w badaniu płynu mózgowo-rdzeniowego, m.in. zwiększone stężenie białka, pleocytoza z przewagą limfocytów, podwyższone miano IgG oraz obecność prążków oligoklonalnych. Są to zmiany niespecyficzne, występujące w różnych chorobach zapalnych, m.in. stwardnieniu rozsianym. Wykrycie zmian w płynie mózgowo-rdzeniowym jest bardziej prawdopodobne po przeprowadzeniu punkcji w pierwszych 3 miesiącach od początku objawów [30, 31].
U pacjentów z rozpoznanym już nowotworem w diagnostyce różnicowej objawów neurologicznych trzeba uwzględnić obecność przerzutów w obrębie układu nerwowego, zespołów kompresji oraz działania niepożądane leków, m.in. metotreksatu, 5-fluorouracylu, busulfanu, arabinozydu cytozyny, cisplatyny, interferonów, interleukin. Pacjenci onkologiczni są też bardziej narażeni na występowanie powikłań infekcyjnych w obrębie ośrodkowego układu nerwowego oraz zaburzeń elektrolitowych, m.in. hiponatremii, hipokalcemii [32].

Rola lekarza rodzinnego

Efektywne rozpoznanie i leczenie zespołów paranowotworowych i powiązanych z nimi nowotworów wymaga holistycznego podejścia do pacjenta, co nie zawsze jest możliwe w ramach ambulatoryjnej opieki specjalistycznej. Dlatego zasadne jest zwrócenie uwagi na ten problem lekarzy rodzinnych jako potencjalnych inicjatorów diagnostyki onkologicznej u osób z objawami neurologicznymi. Według europejskich danych do wysunięcia podejrzenia nowotworu dochodzi w większości przypadków w ramach podstawowej opieki zdrowotnej [33]. U ok. 40% ogółu pacjentów onkologicznych objawy alarmowe występują tygodnie lub miesiące przed ostatecznym rozpoznaniem nowotworu [34]. Od 70% do 90% leczonych deklaruje, że przed postawieniem ostatecznej diagnozy odwiedziło lekarza rodzinnego w związku z niepokojącymi ich objawami, które okazały się związane z rozwijającym się nowotworem [35]. U 62% pacjentów z rozpoznanym nowotworem lekarz rodzinny raportuje objawy pomocne w diagnostyce, a przy uwzględnieniu dodatkowych badań obrazowych i laboratoryjnych odsetek ten wzrasta do 78% [36].
Do przeprowadzenia diagnostyki onkologicznej u pacjenta z objawami neurologicznymi powinna skłonić analiza czynników ryzyka, takich jak wiek powyżej 50 lat, nałogi, uwarunkowania środowiskowe, obecność chorób autoimmunologicznych bądź nowotworowych u krewnych oraz przebieg kliniczny zespołu neurologicznego (częściej ostry lub podostry i wieloogniskowy) [15, 18]. Ważne są więc ukierunkowany wywiad lekarski i badanie fizykalne. Warto zwrócić uwagę na obecność takich objawów, jak przewlekłe zmęczenie, utrata masy ciała, gorączka, limfadenopatia, zaburzenia rytmu wypróżnień, przewlekły kaszel, krew w stolcu. W warunkach opieki zdrowotnej w Polsce możliwości, jakimi dysponuje lekarz rodzinny w ramach puli świadczeń gwarantowanych, są ograniczone. Dodatkowym czynnikiem utrudniającym diagnostykę jest fakt, że nowotwory w przebiegu zespołów paranowotworowych znajdują się najczęściej we wczesnych stadiach zaawansowania, gdy guzy są trudne do uwidocznienia [18]. Z tych względów wstępne badania nie powinny opóźniać diagnostyki specjalistycznej. Równolegle z włączeniem pacjenta do systemu diagnostyki i leczenia onkologicznego (karta DiLO) w ramach podstawowej opieki zdrowotnej można wykonać RTG klatki piersiowej, USG jamy brzusznej, morfologię z rozmazem. U kobiet warto zalecić mammografię i USG przezpochwowe, u mężczyzn badanie PSA i USG jąder. Na dalszym etapie konieczna jest także tomografia komputerowa klatki piersiowej, jamy brzusznej i miednicy mniejszej. W początkowej ocenie 50–60% nowotworów może pozostać niewykrytych, prawdopodobnie ze względu na zbyt małą wielkość zmian [23]. Jeśli wyniki powyższych badań są negatywne, istnieją wskazania do wykonania pozytonowej tomografii emisyjnej (positron emission tomography – PET) z zastosowaniem 18-fluorodeoksyglukozy. Wykazano, że u 39% pacjentów udaje się wykryć nowotwór za pomocą PET, gdy inne metody zawiodły. U pacjentek ze zwyrodnieniem móżdżkowym, obecnością przeciwciał anty-Yo (PCA-1) i ujemnym wynikiem mammografii rekomendowana jest laparotomia zwiadowcza jako ostatnia linia diagnostyki potencjalnego nowotworu jajnika, gdy pozostałe metody nie wykazały obecności guza [6].
Dużą wartość diagnostyczną w poszukiwaniu choroby nowotworowej ma oznaczenie panelu autoprzeciwciał, gdyż często określony ich typ bądź zestawienie może naprowadzić na rodzaj nowotworu. Dla przykładu – współwystępowanie przeciwciał ANNA-2 i anty-amfifizyna jest zwykle skojarzone z rakiem piersi, a gdy oprócz nich obecne są ANNA-1, PCA-2 lub CRMP-5, czułość w wykrywaniu raka płuca wynosi 90% [17]. Warto badać obecność autoprzeciwciał jednocześnie w osoczu i płynie mózgowo-rdzeniowym, gdyż niekiedy dochodzi do ich wewnątrzoponowej syntezy. Mimo negatywnego wyniku we krwi stwierdza się wtedy obecność przeciwciał w płynie mózgowo-rdzeniowym [15].
Łącznie u ok. 80% pacjentów z neurologicznym zespołem paranowotworowym udaje się wykryć nowotwór już w ramach pierwszorazowej diagnostyki onkologicznej [31]. Jeżeli u chorego z fenotypem wysokiego ryzyka i przeciwciałami wysokiego ryzyka nie zlokalizowano zmiany, zaleca się powtarzanie badań kontrolnych co 4–6 miesięcy w okresie do 2 lat od rozpoznania zespołu neurologicznego. U pacjentów z fenotypem wysokiego ryzyka i przeciwciałami pośredniego ryzyka, którzy mają dodatkowe czynniki obciążające (wiek powyżej 50 lat, palenie wyrobów tytoniowych), powinno się postępować podobnie. U pozostałych pacjentów jednorazowe badania w momencie rozpoznania zespołu neurologicznego wydają się wystarczające [3].
W okresie wzmożonego nadzoru onkologicznego wymagane są stały kontakt i dobra współpraca z pacjentem. Świadomość ryzyka podłoża nowotworowego choroby jest czynnikiem obciążającym psychicznie i może sprzyjać rozwojowi zespołu stresu potraumatycznego lub zaburzeń depresyjnych. Postęp objawów neurologicznych pociąga za sobą ograniczenie sprawności pacjenta i wykluczenie z dotychczasowej roli społecznej. Chory wymaga w tym okresie wsparcia emocjonalnego, informacyjnego, instrumentalnego, a czasem także materialnego [37]. Częściowo te potrzeby mogą być realizowane przez lekarza rodzinnego, m.in. poprzez zaopatrzenie w wyroby medyczne czy ułatwienie kontaktu z instytucjami pomocowymi. W trakcie ustalania planu postępowania nie powinno się zapominać o członkach rodziny pacjenta, którzy także muszą się odnaleźć w nowej sytuacji. Właściwe przeszkolenie dotyczące pielęgnacji czy omówienie zachowania w razie wystąpienia określonych objawów pomoże zmniejszyć stres u bliskich chorego i podnieść poziom opieki.

Kryteria diagnostyczne

W stanowisku ekspertów opublikowanym w 2021 r. przedstawiono skalę punktową pewności diagnostycznej (tab. 4) opartą na trzech głównych czynnikach: fenotypie zespołu neurologicznego, obecności autoprzeciwciał i wykryciu nowotworu. Wyjątek stanowi zespół opsoklonii-mioklonii skojarzony z neuroblastoma lub SCLC, w którym stwierdzenie specyficznych przeciwciał nie jest konieczne. Z kryteriów diagnostycznych wykluczono kilka zespołów klinicznych pojawiających się w skojarzeniu z nowotworami, m.in. miopatie zapalne (zespół skórno-mięśniowy i wielomięśniowy), miastenię, polineuropatie skojarzone z gammapatiami monoklonalnymi, retinopatię paranowotworową, zapalenie nerwu wzrokowego i zaburzenia przedsionkowo-ślimakowe. Zespoły te mają własne, dobrze określone wytyczne dotyczące rozpoznawania [3].

Leczenie

Podstawą leczenia neurologicznych zespołów paranowotworowych jest terapia onkologiczna umożliwiająca usunięcie źródła stymulacji antygenowej. Doprowadza to niekiedy do stabilizacji objawów neurologicznych bądź ich wycofania [11, 19]. Czas rozpoznania odgrywa istotną rolę, każde opóźnienie może prowadzić do szybkiej progresji i nieodwracalnych zmian w układzie nerwowym. Analiza przypadków 15 pacjentów z szybko postępującym zespołem móżdżkowym wykazała, że najlepsze efekty osiąg­nięto, kiedy rozpoczęto leczenie do miesiąca od wystąpienia pierwszych objawów. Z kolei włączenie immunoterapii po ponad 6 miesiącach od początku choroby nie przynosiło efektów [38].
Pozostałe metody to stosowanie w pierwszej linii leczenia kortykosteroidów, dożylnych preparatów immunoglobulin (intravenous immunoglobulines – IVIG) i plazmaferezy. W dalszej kolejności rozważa się włączenie leków immunosupresyjnych (m.in. cyklosporyna, azatiopryna, cyklofosfamid) i przeciwciał monoklonalnych (rytuksymab). W niektórych przypadkach korzyści zapewniają też inne grupy leków. Amifamprydyna, która blokuje zależne od napięcia kanały potasowe, jest stosowana w zespole miastenicznym Lamberta-Eatona. Leki anty­dopaminergiczne, np. rezerpina, tetrabenazyna, mają udział w redukcji objawów hiperkinetycznych. Domięśniowe iniekcje toksyny botulinowej mogą być użyteczne w leczeniu sztywności mięśniowej, podobnie jak baklofen, benzodiazepiny, lewodopa, gabapentyna [31]. W razie występowania napadów drgawek stosowane są leki przeciwpadaczkowe według ogólnych zaleceń.
Leczenie immunosupresyjne i immunomodulujące wiąże się z ryzykiem progresji choroby nowotworowej i powinno być stosowane ostrożnie, najlepiej we wczesnych stadiach choroby, gdy korzyści terapeutyczne są największe. Nie doniesiono jednak o przypadkach, w których podczas leczenia immunosupresyjnego neurologicznego zespołu paranowotworowego doszłoby do drastycznej progresji nowotworu [39].
Diagnoza zespołu paranowotworowego może istotnie zmienić rokowanie pacjenta. Daje możliwość szybszego ustalenia rozpoznania i włączenia celowanego leczenia. Przeżycie pacjentów znacznie się poprawiło w ostatnich latach, głównie dzięki postępom w leczeniu onkologicznym, gdyż właśnie czynnik nowotworowy determinuje czas przeżycia chorych [18]. Nadal jednak to nowotwory pozostają główną przyczyną śmierci pacjentów z neurologicznymi zespołami paranowotworowymi. Z drugiej strony objawy ze strony układu nerwowego same w sobie stanowią poważnie obciążenie. Zwykle narastają szybko i gwałtownie oraz istotnie obniżają jakość życia chorego, często prowadząc do niepełnosprawności [11, 18].
Po ustaleniu ostatecznego rozpoznania lekarz rodzinny pozostaje w zespole terapeutycznym, koordynuje opiekę nad chorym i monitoruje efekty leczenia. Dzięki długoterminowej współpracy z pacjentem odgrywa ważną rolę w ułatwianiu decyzji terapeutycznych i zapewnianiu wsparcia psychicznego [40]. Podejście skoncentrowane na pacjencie ma szczególne znaczenie w przypadkach, gdy rokowanie jest niepomyślne lub wiąże się z trwałym ograniczeniem sprawności chorego.

Terapia inhibitorami punktów kontrolnych

Ważną opcją terapeutyczną w przypadku coraz większej grupy nowotworów stały się inhibitory punktów kontrolnych (immune checkpoint inhibitors – ICI). Należą do nich przeciwciała monoklonalne blokujące antygen 4 cytotoksycznych limfocytów T (CTLA-4) (ipilimumab) oraz hamujące interakcję receptora programowanej śmierci komórki 1 (PD-1) z jego ligandem (m.in. pembrolizumab, niwolumab, atezolizumab). Punkty kontroli odpowiedzi immunologicznej pozwalają komórkom nowotworu na ucieczkę spod nadzoru immunologicznego, wprowadzając limfocyty T w anergię. Mogą utrudniać aktywację i proliferację limfocytów T w obrębie węzłów chłonnych, produkcję cytokin prozapalnych oraz reakcję cytotoksyczną w środowisku rozwoju guza. Poprzez wykorzystanie przeciwciał monoklonalnych skierowanych przeciwko antygenom punktów kontrolnych możliwe jest pobudzenie limfocytów T do eliminacji komórek nowotworowych. W opisanym procesie można znaleźć analogię do patomechanizmu rozwoju neurologicznych zespołów paranowotworowych. Wywołuje to obawy, że po zastosowaniu ICI może dochodzić do reakcji krzyżowej z tkankami prawidłowymi i rozwoju chorób o podłożu autoimmunologicznym. Dotychczas oceniono częstość występowania objawów neurologicznych o umiarkowanej bądź dużej ciężkości u pacjentów leczonych ICI na < 1% przypadków. Stanowią one duże wyzwanie z uwagi na konieczność przeprowadzenia szerokiej diagnostyki różnicowej i są wskazaniem do przerwania terapii ICI [12]. Prawdopodobnie w przyszłości ze względu na coraz powszechniejsze wykorzystanie ICI w terapii nowotworów wzrośnie częstość występowania objawów neurologicznych jako powikłań leczenia.

Podsumowanie

Głównym celem pracy jest zwiększenie świadomości lekarzy rodzinnych w zakresie rozpoznawania neurologicznych zespołów paranowotworowych. Są to rzadkie schorzenia, a nieuwzględnienie ich w diagnostyce różnicowej może mieć katastrofalne skutki dla chorego. Czas diagnozy neurologicznych zespołów paranowotworowych jest kluczowy dla poprawy przeżywalności pacjentów i zapewnienia im możliwie dobrej jakości życia. Raportowanie nowych przypadków pozwoli na lepsze poznanie aspektów patogenetycznych tych chorób i w efekcie dalszą optymalizację zaleceń leczniczych. Coraz powszechniejsze stosowanie immunoterapii u pacjentów onkologicznych wymaga uwrażliwienia lekarzy na możliwość pojawienia się objawów neurologicznych i konieczność monitorowania stanu chorego pod tym kątem.

Piśmiennictwo