New agents in chemotherapy of disseminated non-small cell lung cancer – real benefits

WSTĘP


Niedrobnokomórkowy rak płuca (NDRP) stanowi wciąż wielkie wyzwanie zarówno pod względem epidemiologicznym, jak i diagnostyczno-terapeutycznym. W Polsce rocznie jest rozpoznawany u ok. 16 tys. chorych [1]. U niemal 50 proc. chorych stwierdza się pierwotnie stadium uogólnienia, co wyklucza leczenie o założeniu radykalnym. Z tego względu w Polsce wskaźnik przeżycia 5-letniego chorych na NDRP łącznie we wszystkich stopniach zaawansowania nie przekracza 10 proc. [2, 3]. Postępowanie u chorych z pierwotnym uogólnieniem (IV^o zaawansowania klinicznego wg klasyfikacji TNM) może polegać na stosowaniu radioterapii (RTH), chemioterapii (CTH) lub leczenia objawowego. Postępowanie ma wyłącznie paliatywny charakter, praktycznie bez możliwości uzyskania 5-letniego przeżycia chorych [4]. Możliwości poprawy wyników leczenia chorych z uogólnionym NDRP upatruje się w CTH z udziałem tzw. nowych (wprowadzonych w latach 90.) leków cytotoksycznych. Przedmiotem obecnego omówienia jest ocena ich rzeczywistego wpływu.



EWOLUCJA PALIATYWNEGO

LECZENIA SYSTEMOWEGO


Do lat 80. stosowanie CTH u chorych na NDRP w stadium uogólnienia uważano za postępowanie nieuzasadnione ze względu na możliwość uzyskania odpowiedzi u mniej niż 15 proc. chorych w monoterapii i niespełna 20 proc. w CTH wielolekowej [4, 5]. W latach 80. wprowadzono kilka leków o nieco wyższej aktywności w monoterapii (wskaźniki odpowiedzi w granicach 15–25 proc.). Są to ifosfamid (IFX), mitomycyna (MTC), cisplatyna (DDP), windezyna (VND) i winblastyna (VBL). CTH wielolekowa z ich udziałem zwiększyła do 20–30 proc. wskaźniki odpowiedzi [4, 5]. Niestety, w niezadowalającym stopniu wydłużała życie chorych – uzyskiwano przeżycia średnio 5–6 mies., a przeżycie 1-roczne u ok. 20 proc. chorych [4, 5]. Spośród wprowadzonych w tym czasie programów CTH za najbardziej optymalny uznano program złożony z DDP oraz etopozydu (VP16) – nie tyle z powodu najwyższych wskaźników odpowiedzi, ale głównie ze względu na najlepszą tolerancję, możliwość stosowania ambulatoryjnego i powtarzalność wyników w odniesieniu do przeżycia 1-rocznego (w granicach 20–25 proc.). Program ten został uznany za referencyjny dla dalszych badań klinicznych [6].



Poza identyfikacją nieznacznie skuteczniejszych programów CTH wykazano znaczenie dobrego stanu sprawności chorych w prognozowaniu możliwości uzyskania korzyści z paliatywnej CTH (większe prawdopodobieństwo uzyskania dłuższego przeżycia i mniejsze ryzyko wystąpienia działań niepożądanych) [5]. Podobną zależność ustalono dla znaczącego stopnia ubytku wagi. Nie określono optymalnej liczby kursów CTH – niektóre obserwacje wskazywały na porównywalne efekty po podaniu 3–4 lub 6 kursów [7]. Najbardziej racjonalne wydawało się prowadzenie oceny odpowiedzi po podaniu 2–3 kursów i kontynuowanie CTH tylko u chorych odnoszących obiektywne korzyści przy jednoczesnej poprawie w zakresie dolegliwości oraz dobrej tolerancji leczenia. Stwierdzono, że DDP powinna wchodzić bezwzględnie w skład programów CTH w NDRP [5]. Nie określono definitywnie optymalnej dawki DDP – wczesne badania wskazywały na korzyści ze stosowania DDP w wysokich dawkach (120 mg/m² vs 60 mg/m²) [8], ale nie zostało to potwierdzone w kolejnych doświadczeniach [9, 10]. Nie potwierdziły się również nadzieje na znacząco większe korzyści zastosowania karboplatyny (CBDCA) zamiast DDP – lepszy (dokładniej odmienny) profil tolerancji nie równoważył niższej skuteczności przeciwnowotworowej CBDCA [5]. Stwierdzono, że u właściwie kwalifikowanych chorych CTH może przyczyniać się do znamiennej poprawy jakości życia dzięki lepszej kontroli dolegliwości w porównaniu do leczenia objawowego [11, 12].



Bardzo wątpliwe były wyniki CTH drugiej linii z wykorzystaniem leków konwencjonalnych u chorych z niepowodzeniami pierwszego leczenia. Nie rozstrzygnięto ostatecznie problemu leczenia chorych w podeszłym wieku, którzy w NDRP stanowią znaczną grupę. W badaniach chorzy ci stanowili margines z uwagi na powszechnie stosowane kryterium wieku (zazwyczaj 70 lub 75 lat). Skutkowało to brakiem możliwości definitywnego rozstrzygnięcia problemu leczenia chorych w wieku podeszłym. Z drugiej strony, podeszły wiek był w analizie wielowariantowej czynnikiem zwiększającym prawdopodobieństwo uzyskania obiektywnej odpowiedzi i wydłużenia przeżycia [13, 14, 15]. Natomiast u chorych w podeszłym wieku stwierdzono pogorszenie tolerancji CTH [14].



Część wątpliwości odnośnie przewagi CTH nad leczeniem objawowym rozstrzygnęły wyniki metaanalizy z Cambridge, opublikowane w 1995 r. [16]. Na podstawie łącznej analizy wyników badań randomizowanych wykazano, że CTH zmniejszyła ryzyko zgonu w ciągu 12 mies. od rozpoznania o 27 proc., zwiększyła wskaźnik przeżycia 1-rocznego o 10 proc. i wydłużyła medianę przeżycia o 10 tyg.



Efektem wymienionych wyżej obserwacji klinicznych było wprowadzenie CTH do standardów postępowania w wielu pakietach zaleceń krajowych i międzynarodowych (m.in. ASCO w 1997 r., ESMO w 1999 r., NICE w 2001 r.) [17, 18, 19]. Wielolekowa CTH wg tych wytycznych powinna być stosowana u chorych z dobrym stanem sprawności, bez istotnego ubytku wagi, z zachowaną wydolnością ważnych życiowo narządów i układów, a przede wszystkim z możliwością obiektywnej oceny odpowiedzi w trakcie leczenia. Podeszły wiek chorych nie jest per se przeciwwskazaniem do CTH. W przypadku podejmowania leczenia tych chorych należy bardzo starannie bilansować potencjalne korzyści terapeutyczne z ryzykiem występowania działań niepożądanych oraz ryzykiem nasilenia związanych z wiekiem dysfunkcji narządowych lub układowych. W części przypadków uzasadnione jest mniej agresywne leczenie (m.in. CTH jednolekowa).



NOWE LEKI


W latach 90. wprowadzono kilka nowych leków cytotoksycznych o znaczącej aktywności w NDRP. Są to:

· winorelbina (VRB),

· gemcytabina (GCB),

· paklitaksel (PXL),

· docetaksel (DXL),

· irinotekan (CPT-11),

· topotekan (TPT),

· tirapazamina (TPZ).


Spośród wymienionych leków VRB, GCB i PXL po okresie intensywnych badań klinicznych znalazły się w codziennej praktyce w wielu krajach (zwłaszcza USA). Pozostałe z wymienionych nowych leków (DXL, CP11, TPT i TPZ) nie zostały poddane właściwej ocenie w badaniach randomizowanych, która pozwoliłaby na ich umieszczenie wśród leków wykorzystywanych rutynowo.



W monoterapii wszystkie wymienione leki z wyjątkiem TPT pozwoliły uzyskać wyższe wskaźniki odpowiedzi niż leki wcześniej stosowane. Niektóre z nich wykazywały znaczącą klinicznie aktywność przeciwnowotworową, również u chorych poprzednio poddawanych CTH [20, 21]. Zastosowane w programach CTH wielolekowej w połączeniu z DDP lub CBDCA prowadziły do uzyskania wyższych wskaźników obiektywnych odpowiedzi (ok. 40 proc.) niż tradycyjnie stosowane programy. Wyższy odsetek odpowiedzi nie zawsze prowadził do wydłużenia przeżycia, aczkolwiek w kilku badaniach randomizowanych obserwowano znamienne statystycznie różnice na korzyść programów z udziałem nowych leków. Spośród tzw. pozytywnych badań wykazano znamienne różnice na korzyść VRB (3 badania) [22, 23, 24], GCB (2 badania) [25, 26] i PXL (1 badanie) [27]. Zastrzeżenie budzi fakt stosowania w niektórych z badań wymienionych monoterapii DDP w grupach kontrolnych. Mediany przeżycia chorych leczonych z udziałem nowych leków mieściły się w granicach 8–10 mies., a wskaźniki przeżycia 1-rocznego w granicach 36–40 proc. Wyniki badań tzw. negatywnych wykazały zbliżone przeżycia chorych leczonych z udziałem leków konwencjonalnych oraz nowych. Przykładem jest badanie EORTC [28], w którym stosowano programy złożone z PXL i DDP oraz tenipozydu (VM26) i DDP – mediany przeżycia wyniosły odpowiednio 9,5–9,9 mies., a wskaźniki przeżycia 1-rocznego 39 proc. w obu grupach. Tak więc badanie to potwierdziło wyniki uzyskane przy użyciu nowych leków przez innych autorów. W niemal wszystkich badaniach CTH z udziałem nowych leków była lepiej tolerowana niż konwencjonalna. Obserwowano zachęcające wskaźniki odpowiedzi dla DXL w leczeniu drugiej linii. Porównywano DXL w dawce 75 mg/m² lub 100 mg/m² w monoterapii z leczeniem objawowym [29] oraz z VRB lub IFX [30] – w obu przypadkach stwierdzono znamienne statystycznie różnice na korzyść DXL oraz dodatkowo lepszą jakość życia chorych otrzymujących DXL.



W związku z korzystnymi wynikami badań oraz niewątpliwymi ograniczeniami finansowymi, związanymi z kosztami stosowania nowych leków (szczególnie w krajach, w których są one dość szeroko wykorzystywane – np. w USA) podjęto próby identyfikacji najbardziej optymalnego programu CTH z udziałem nowych leków w paliatywnym leczeniu chorych na NDRP. Grupa SWOG (Southwest Oncology Group) przeprowadziła badanie, w którym porównano leczenie PXL i CBDCA oraz VRB i DDP [31]. W zakresie wszystkich badanych wskaźników (obiektywna odpowiedź, mediana przeżycia i odsetek przeżycia 1-rocznego) nie wykazano znamiennych statystycznie różnic między tymi programami. Program z PXL był lepiej tolerowany (w grupie leczonych z udziałem VRB nie ukończyło planowanego leczenia z powodu działań niepożądanych 13 proc. chorych).



Dodatkowo autorzy przeprowadzili ocenę farmakoekonomiczną. Przyjmując identyczne wskaźniki odpowiedzi i przeżycia stwierdzili o ok. 10 tys. USD wyższy koszt leczenia w grupie z PXL. W celu określenia najlepszego programu CTH grupa ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) przeprowadziła duże badanie (ponad 1 200 chorych), którego wyniki przedstawiono w 2000 r. [32]. Ocenie poddano 4 programy CTH, stosowane na drodze losowego doboru – DDP + PXL, DDP + GCB, DDP + DXL i CBDCA + PXL. Nie stwierdzono znamiennej statystycznie przewagi żadnego ze stosowanych programów CTH w zakresie wskaźników odpowiedzi, przeżycia ogółem i przeżycia 1-rocznego. Jedynym wskaźnikiem wyróżniającym znamiennie jeden z programów (DDP+GCB) był czas do wystąpienia progresji. Wyniki badania (negatywne w odniesieniu do głównego celu badania, którym była identyfikacja najbardziej wartościowego programu) należy jednak interpretować z dużą ostrożnością, z uwagi na istotne zastrzeżenia natury metodyki prowadzenia badań. Program z GCB był podawany w rytmie co 4 tyg. (pozostałe – co 3 tyg.), co mogło rzutować na wydłużenie czasu do progresji. Ponadto wydłużenie czasu do progresji nie wpłynęło na znamienne wydłużenie całkowitego czasu przeżycia w porównaniu do innych programów. Z kolei najlepsza tolerancja obserwowana w grupie chorych leczonych PXL i CBDCA musi być oceniana w zestawieniu z faktem nieukończenia zaplanowanego leczenia w tej grupie przez największą liczbę badanych z powodu progresji nowotworu. Nie można wykluczyć, że w pozostałych grupach chorzy kontynuowali dłużej leczenie w sytuacji stabilizacji choroby i byli w związku z tym bardziej narażeni na wystąpienie kumulacyjnej toksyczności. Autorzy badania nie zastosowali oceny jakości życia chorych i w związku z tym nie ma możliwości rzetelnego określenia wpływu toksyczności poszczególnych programów CTH.



Wreszcie najważniejszym zastrzeżeniem w stosunku do badania ECOG jest brak informacji na temat postępowania w przypadkach progresji (tzn. po wyłączeniu chorych z udziału w badaniu). Chorzy w poszczególnych grupach mogli otrzymywać leczenie ratunkowe na zasadzie niezamierzonego cross-over, co rzutować mogło na całkowite przeżycia. W badaniu ECOG nie poddano analizie aspektów ekonomicznych leczenia.



OMÓWIENIE


Podsumowując wyniki kontrolowanych badań grup amerykańskich i europejskich przeprowadzonych w ciągu ostatnich lat można stwierdzić, że dostępnych jest kilka alternatywnych programów CTH z udziałem nowych leków. Są to programy o nieznacznie większej wartości w porównaniu do konwencjonalnego leczenia. Programy te wykazują zbliżoną skuteczność przeciwnowotworową, a różnice w ich toksyczności nie przekładają się na znamienne różnice w osiąganych wskaźnikach przeżycia. Wydaje się, że najważniejszym zadaniem jest obecnie podjęcie randomizowanych badań z uwzględnieniem oceny jakości życia chorych oraz aspektów farmakoekonomicznych wymienionych programów CTH. Konieczne jest również zintensyfikowanie badań na temat CTH drugiej linii dla identyfikacji najlepszego programu u wybranych chorych na NDRP. W ocenie wyników współczesnej CTH w porównaniu do programów stosowanych w przeszłości należy uwzględnić kilka elementów. Chorzy kwalifikowani do badań stanowią wybraną grupę o lepszych czynnikach rokowniczych. Obecnie stosowane leczenie wspomagające jest wyraźnie skuteczniejsze w porównaniu do stosowanego w latach 70. i 80. Pośrednim dowodem jest obserwacja z badania ECOG 5592 [27] (porównanie programów PXL+DDP i DDP+VP16) – chorzy otrzymujący DDP i VP16 osiągnęli medianę przeżycia 7,6 mies., co jest wynikiem o 6 tyg. lepszym niż we wcześniejszych badaniach tej samej grupy. Ponadto nie można pominąć zjawiska tzw. migracji stopni zaawansowania. Obecnie diagnostyka i ocena stopnia zaawansowania są bardziej precyzyjne, co prowadzi do podejmowania leczenia u większej liczby chorych bez objawów i dolegliwości niż miało to miejsce w przeszłości. Wiadomo, że wyniki leczenia chorych bezobjawowych są lepsze niż chorych z rozwiniętymi dolegliwościami i objawami przedmiotowymi.



Nowe leki ze względu na lepszy tzw. wskaźnik terapeutyczny (proporcja aktywności i toksyczności) stanowią potencjalnie wartościową możliwość leczenia chorych na NDRP w podeszłym wieku. Spośród tych leków badania w odniesieniu do chorych w podeszłym wieku prowadzono głównie w przypadku VRB. Badania innych leków dyskryminowały chorych w wieku podeszłym. W badaniu ELVIS (Elderly Lung Cancer Vinorelbine Italian Study) [15] oceniono wartość VRB u 154 chorych powyżej 70. roku życia w porównaniu do leczenia objawowego. Stwierdzono znamienną statystycznie różnicę na korzyść VRB w zakresie mediany czasu przeżycia (odpowiednio 28 i 21 tyg.) oraz przeżycia 1-rocznego (odpowiednio 32 proc. i 14 proc.) przy dobrej tolerancji leczenia i tendencji (różnica nieznamienna) w zakresie oceny jakości życia na rzecz VRB. Retrospektywna analiza wyników leczenia GCB w monoterapii chorych poniżej lub powyżej 65. roku życia wykazała trend w kierunku lepszych wyników u chorych powyżej 65. roku życia (odpowiednio, odpowiedzi – 16 proc. i 24 proc., podobne wskaźniki przeżycia 1-rocznego – ok. 30 proc. w obu grupach) [33]. Wymienione obserwacje przemawiają za możliwością racjonalnego wykorzystywania monoterapii nowymi lekami w przypadku chorych w wieku podeszłym.


Wykorzystanie nowych leków w leczeniu drugiej linii jest kolejnym obiecującym ich zastosowaniem. Największe doświadczenia zgromadzone zostały w odniesieniu do DXL – w 4 badaniach fazy II i 2 dużych badaniach fazy III [29, 30] z udziałem ok. 600 chorych wykazano, że u chorych z dobrym stopniem sprawności (0–1 w skali Zubroda) DXL prowadził do znamiennych statystycznie korzyści w porównaniu do leczenia objawowego lub monoterapii VRB lub IFX. Korzyści te dotyczyły wskaźników odpowiedzi, przeżycia i czasu do progresji oraz jakości życia. Doświadczenie z obu badań wyraźnie wskazały na dawkę 75 mg/m² jako bardziej bezpieczną. Wyniki badań innych nowych leków w CTH drugiej linii były mniej przekonujące. Z 7 badań z PXL, tylko w jednym uzyskano wyniki korzystne (we wszystkich oceniano nieliczne grupy chorych) [34]. W 2 spośród 5 badań z GCB wyniki były zachęcające (ok. 25 proc. odpowiedzi), aczkolwiek grupy chorych były niewielkie [35, 36] i nie potwierdzono wyników w innych badaniach. Dostępne dane nie wskazują na znaczącą aktywność VRB i CPT11 w leczeniu drugiej linii.



Programy CTH w NDRP powinny opierać się na DDP pomimo, że DDP w monoterapii nie daje odpowiedzi u większej liczby chorych niż kilka innych leków. Stosowanie DDP u niektórych chorych może być utrudnione lub wręcz przeciwwskazane ze względu na towarzyszące choroby nerek, układu krążenia lub czynniki ryzyka neurotoksyczności (np. cukrzyca, przewlekłe nadużywanie alkoholu). W ciągu ostatnich kilku lat przedstawiono szereg wstępnych doniesień na temat roli CTH wielolekowej z udziałem nowych leków bez DDP. Oceniano połączenia PXL z CPT11, DXL z GCB, DXL z VRB, GCB z VRB, GCB z PXL – we wszystkich przypadkach uzyskano obiecujące wyniki, ale grupy chorych były stosunkowo nieliczne. Wyniki te powinny zostać zweryfikowane w badaniach randomizowanych.



Nadal otwarty jest problem leczenia chorych z niską sprawnością (II^o wg skali Zubroda). Wiadomo, że każde obniżenie sprawności chorych o I^o w skali Zubroda pogarsza wynik CTH mierzony czasem przeżycia o 10–15 tyg. [37]. Zastosowanie nowych leków o mniejszej toksyczności (zwłaszcza w monoterapii) stwarza nadzieje na możliwość uzyskania w miarę skutecznego postępowania paliatywnego u chorych z niższą sprawnością. Obiecujące są wstępne wyniki stosowania GCB w skojarzeniu z DDP oraz PXL w połączeniu z CBDCA [38].



Decyzje o podejmowaniu CTH chorych na NDRP w stadium uogólnienia z udziałem nowych leków powinny być podejmowane w oparciu o obecny stan wiedzy, charakterystykę kliniczną chorych oraz uwarunkowania farmakoekonomiczne. Nie w każdym przypadku zastosowanie CTH z nowymi lekami prowadzić może do osiągnięcia rzeczywistych korzyści większych niż po CTH konwencjonalnej.


PIŚMIENNICTWO

1. Zatoński W, Tyczyński J. Nowotwory złośliwe w Polsce w 1996 roku. Centrum Onkologii-Instytut im. M. Skłodowskiej-Curie, Warszawa 1999.

2. WHO. World health statistics annual 1996. WHO, Genewa 1998.

3. Mountain CF. Revisions in the international system for staging lung cancer. Chest 1997; 111: 1710-23.

4. Ihde DC. Chemotherapy of lung cancer. N Engl J Med 1992; 327: 1434-41.

5. Johnson DH. Evolution of cisplatin-based chemotherapy in non-small cell lung cancer. Chest 2000; 117: 133-7.

6. Ruckdeschel JC, Finkelstein DM, Ettinger DS, et al. A randomized trial of the four most active regimens for metastatic non-small cell lung cancer. J Clin Oncol 1986; 4: 14-22.

7. Smith IE, O'Brien MER, Talbot DC, et al. Duration of chemotherapy in advanced non-small-cell lung cancer: a randomized trial of three versus six courses of mitomycin, vinblastine, and cisplatin. J Clin Oncol 2001; 19: 1336-43.

8. Gralla RJ, Casper ES, Kelsen DP, et al. Cisplatin and vindesine combination chemotherapy for advanced carcinoma of the lung: a randomized trial investigating two dosage schedules. Ann Intern Med 1981; 95: 414-20.

9. Klastersky J, Sculier JP, Ravez P, et al. A randomized study comparing a high and a standard dose of cisplatin in combination with etoposide in the treatment of advanced non-small cell lung carcinoma. J Clin Oncol 1986; 4: 1780-6.

10. Gandara DR, Crowley J, Livingston RP, et al. Evaluation of cisplatin intensity in metastatic non-small cell lung cancer: a phase III study of the Southwest Oncology Group. J Clin Oncol 1993; 11: 873-8.

11. Cullen MA, Billingham LJ, Woodroffe CM, et al. Mitomycin, ifosfamide, and cisplatin in unresectable non-small cell lung cancer; effects on survival and quality of life. J Clin Oncol 1999; 17: 3188-94.

12. Hardy JR, Noble T, Smith IE, et al. Symptom relief with moderate dose chemotherapy in advanced non-small cell lung cancer. Br J Cancer 1989; 60: 764-6.

13. Foucher P, Coudert B, Arveux P, et al. Age and prognosis of NSCLC: usefulness of a relative survival model. Eur J Cancer 1993; 29: 1809-13.

14. Hickish TE, Smith IE, O'Brien MER, et al. Clinical benefit from palliative chemotherapy in non-small cell lung cancer extends to the elderly and those with poor performance features. Br J Cancer 1998; 78: 28-33.

15. The Elderly Lung Cancer Vinorelbine Italian Study Group. Effects of vinorelbine on quality of life and survival of elderly patients with advanced NSCLC. J Natl Cancer Inst 1999; 91: 66-72.

16. Non-Small Cell Lung Cancer Collaborative Group. Chemotherapy in non-small cell lung cancer: a meta-analysis using updated data on individual patients from 52 randomized clinical trials. Br Med J 1995; 311: 899-909.

17. American Society of Clinical Oncology NSCLC Expert Panel. Clinical practice guidelines for the treatment of unresectable non-small cell lung cancer. J Clin Oncol 1997; 15: 2996-3018.

18. European Society of Clinical Oncology. ESMO minimum clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up of non-small cell lung cancer. 2000 (http://www.esmo.org/preference/ LungNSCLC.htm).

19. National Institue for Clinical Exellence. Guidance on the use of docetaxel, paclitaxel, gemcitabine and vinorelbine for the treatment of non-small cell lung cancer. 2001 (http://www.nice.org.uk).

20. Langer CJ. The role of new agents in advanced non-small cell lung carcinoma. Curr Opin Rep 2000; 1: 76-89.

21. Khuri FR, Herbst RS, Fosella FV. Emerging therapies in non-small cell lung cancer. Ann Oncol 2001; 12: 739-44.

22. O'Rourke M, Crawford J, Schiller J, et al. Survival advantage for patients with stage IV NSCLC treated with single agent navelbine in a randomized controlled trial. Proc Am Soc Clin Oncol 1993; 12: 343a.

23. Le Chevalier T, Brisgand D, Douillard JY, et al. Randomized study of vinorelbine and cisplatin versus vindesine and cisplatin versus vinorelbine alone in advanced non-small cell lung cancer: results of a European multicenter trial including 612 patients. J Clin Oncol 1994; 12: 360-7.

24. Wozniak AJ, Crowley JJ, Balcerzak SP, et al. Randomized phase III trial comparing cisplatin with cisplatin plus vinorelbine in the treatment of advanced non-small cell lung cancer: a Southwest Oncology Group Study. J Clin Oncol 1998; 16: 2459-65.

25. Sandler A, Nemunaitis J, Dehnam C, et al. Phase III trial of gemcitabine plus cisplatin vs. cisplatin alone in patients with locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2000; 18: 122-30.

26. Cardenal F, Lopez-Cabrerizo M, Anton A, et al. Randomized phase III study of gemcitabine-cisplatin in the treatment of locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 1999; 17: 12-8.

27. Bonomi P, Kim K, Chang A, et al. Comparison of survival and quality of life in advanced non-small cell lung cancer patients treated with two dose levels of paclitaxel combined with cisplatin vs. etoposide with cisplatin: results of Eastern Cooperative Oncology Group trial. J Clin Oncol 2000; 18: 623-31.

28. Giaccone G, Postmus P, Debruyne C, et al. Randomized study of paclitaxel-cisplatin versus cisplatin-teniposide in patients with advanced non-small cell lung cancer. J Clin Oncol 1998; 16: 2133-41.

29. Shepherd F, Ramlau R, Mattson K, et al. Prospective randomized trial of docetaxel vs. best supportive care in patients with non-small-cell lung cancer previously treated with platinum-based chemotherapy. J Clin Oncol 2000; 18: 2095-2103.

30. Fossella FV, DeVore R, Kerr R, et al. Randomized phase III trial of docetaxel vs. vinorelbine or ifosfamide in patients with advanced non-small-cell lung cancer previously treated with platinum-based chemotherapy. J Clin Oncol 2000; 18: 2354-62.

31. Kelly K, Crowley J, Bunn P, et al. A randomized phase III trial of paclitaxel plus carboplatin (PC) vs. vinorelbine plus cisplatin (VC) in untreated advanced non-small-cell lung cancer: a Southwest Oncology Group (SWOG) trial. Proc Am Soc Clin Oncol 1999; 18: 461a.

32. Schiller JH, Harrington D, Sandler A, et al. A randomized phase III trial of four chemotherapy regimens in advanced non-small-cell lung cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 2000; 19: 1a.

33. Shepherd FA, Abratt RP, Anderson H, et al. Gemcitabine in the treatment of elderly patients with advanced non-small cell lung cancer. Semin Oncol 1997; 24: 50-5.

34. Hainsworth JD, Thompson DA, Greco FA. Paclitaxel by 1-hour infusion: an active drug in metastatic non-small cell lung cancer. J Clin Oncol 1995; 13: 1609-14.

35. Crino L, Mosconi AM, Scagliotti F, et al. Gemcitabine as second-line treatment for relapsing or refractory advanced non-small cell lung cancer: a phase II trial. Semin Oncol 1998; 25: 23-6.

36. Rosvold E, Langer CJ, Schidler R, et al. Salvage therapy with gemcitabine in advanced non-small cell lung cancer progressing after prior carboplatin-paclitaxel. Proc Am Soc Clin Oncol 1998; 17: 467a.

37. Finkelstein DM, Ettinger DS, Ruckdeschel JC. Long-term survivors in metastatic non-small cell lung cancer: an Eastern Cooperative Oncology Group Study. J Clin Oncol 1986; 4: 702-9.

38. Johnson DH, Zhu J, Schiller J, et al. A randomized phase III trial in metastatic non-small cell lung canceroutcome of PS 2 patients. Proc Am Soc Clin Oncol 1999; 18: 461a.


ADRES DO KORESPONDENCJI

doc. dr hab. med. Maciej Krzakowski

Klinika Nowotworów Płuca i Klatki Piersiowej

Centrum Onkologii-Instytut

ul. W.K. Roentgena 5

02-781 Warszawa

e-mail: maciekk@coi.waw.pl