New antiviral compounds

WSTĘP


Wirusy z rodziny Herpesviridae, tj. HSV, VZV, HCMV, są powszechnie występującymi patogenami człowieka. Ocenia się, że ok. 50–80 proc. dorosłej populacji jest zakażonych HSV-1 [1] i 60–90 proc. populacji wirusem HCMV [2]. U osób bez zaburzeń odporności zakażenia te (zarówno pierwotne, jak i nawrotowe) przebiegają zwykle bezobjawowo. Istotnym i ciągle nierozwiązanym problemem klinicznym pozostają zakażenia wirusowe u chorych z niedoborami odporności. Po pierwsze – z uwagi na stale wzrastającą liczbę chorych z upośledzoną odpornością, tj. zakażonych wirusem HIV, poddanych intensywnemu leczeniu chemio- i radioterapeutycznemu oraz chorych po przeszczepieniu narządów, którzy są przewlekle leczeni immunosupresyjnie. Po drugie – z uwagi na pełnoobjawowy charakter tych zakażeń, ciężki – często groźny dla życia przebieg. Śródmiąższowe zapalenie płuc o etiologii HCMV u chorych po autotransplantacji własnych komórek krwiotwórczych uzyskanych z krwi obwodowej (auto-PBSCT) może powodować śmiertelność rzędu 30–70 proc. [2]. Ponadto profilaktyczne stosowanie leków przeciwwirusowych przewlekle (często w monoterapii) prowadzi do stopniowo narastającej oporności wirusów, którą ocenia się obecnie na 4–7 proc. [3, 4].

Poszukiwania nowych leków przeciwwirusowych uzasadniają ograniczone możliwości ich stosowania z powodu działań niepożądanych, jak: mielotoksyczność w przebiegu leczenia gancyklovirem (GCV), czy jego niewielka biodostępność po podaniu doustnym (stąd konieczność stosowania drogą dożylną), czy nefrotoksyczność foskarnetu (PFA) [5].

Najliczniejszą grupę obecnie stosowanych w praktyce klinicznej leków przeciwwirusowych stanowią syntetyczne analogi naturalnych nukleozydów. Większość z nich to proleki, które stają się aktywne w wyniku fosforylacji katalizowanej przez odpowiednie (swoiste dla poszczególnych wirusów) kinazy białkowe. Trójfosforany syntetycznych analogów nukleozydów, jak ACV, GCV hamują wirusową polimerazę DNA, konkurując z trójfosforanami naturalnych nukleozydów zatrzymują ich wbudowywanie do wirusowego DNA [1, 5].
Miejscem uchwytu dla foskarnetu jest również polimeraza DNA, ale jest on jej bezpośrednim inhibitorem, kompetycyjnie blokując miejsce wiążące pirofosforan [5].

Najprostszą i najszybszą drogą poszukiwania nowych leków przeciwwirusowych o większej aktywności i biodostępności, a jednocześnie mniejszej toksyczności jest opracowanie nowych form recepturowych już znanych preparatów. Przykładem tego mogą być walacyklowir i walgancyklowir, które powstały w wyniku połączenia cząsteczek macierzystych leków (tj. ACV i GCV) z waliną, co znacznie poprawiło lipofilność tych związków i zdecydowanie poprawiło ich biodostępność po podaniu doustnym [5].
Obecnie, wychodząc od dokładnego poznania i zrozumienia poszczególnych etapów replikacji wirusa, poszukuje się nowych związków hamujących ten proces na różnych etapach oraz w miarę możliwości niebędących substratami dla analogicznych enzymów komórkowych. Przykładem mogą być benzamididazolowe analogi nukleozydów (będące w fazie badań klinicznych), które oddziałując z terminazą wirusa cytomegalii (produkt 2 genów: UL88 i UL56) hamują pakowanie kontamerycznych fragmentów DNA w kapsydy. Z uwagi na to, że hamują one późny etap dojrzewania wirusowego DNA, który nie ma miejsca w normalnych eukariotycznych komórkach – zastosowanie ich prawdopodobnie nie wywierałoby dużego wpływu na procesy komórkowe [5].
Drugim źródłem poszukiwania nowych leków przeciwwirusowych jest wykorzystanie wiedzy o strukturze genomu poszczególnych wirusów, co zaowocowało wykorzystaniem w terapii przeciwwirusowej antysensowych oligonukleotydów. Są to krótkie, syntetyczne sekwencje kwasów nukleinowych, komplementarne do określonego fragmentu DNA lub RNA, które w wyniku hybrydyzacji do docelowego genu blokują jego ekspresję. W ten sposób hamują translację mRNA, czyli syntezę określonego białka kodowanego przez ten fragment. Jeśli będzie to białko niezbędne w procesie replikacji wirusa, to konsekwencją będzie zahamowanie tego procesu. Przykładem może być fomivirsen [5].
Trzecim kierunkiem poszukiwań jest poznanie struktury przestrzennej poszczególnych wirusów na poziomie atomowym za pomocą krystalografii rentgenowskiej i projektowanie potencjalnych inhibitorów. W ten sposób został zsyntetyzowany plekonaril. Na powierzchni cząsteczki rhinowirusa zlokalizowano miejsce wiążące receptora komórkowego, tzw. powierzchnię zwaną kanionem. Plekonaril, wiążąc się z hydrofobową kieszenią w kanionie stabilizuje wirusowy kapsyd, zapobiegając odpłaszczeniu wirusa [7].
Poniżej przedstawiono krótki przegląd nowych leków stosowanych w leczeniu zakażeń wywołanych przez wirusy z rodziny Herpes, zarówno stosowanych w praktyce klinicznej, jak i pozostających w fazie badań klinicznych, łącznie z ich zakresem działania przeciwwirusowego (tabela), potencjalnymi zastosowaniami klinicznymi, właściwościami farmakokinetycznymi.


LEKI STOSOWANE W ZAKAŻENIACH HSV I VZV


WALACYKLOWIR (Valaciklovirum, VACV – Valtex, Zelitrex) – L-valinian 9-(2-hydroksyetoksymetylo)guanina to prolek, ester acyklowiru (ACV). VACV w efekcie pierwszego przejścia przez wątrobę jest szybko metabolizowany do ACV i L-waliny. Następnie jest przekształcany do mono-, dwu- i trójfosforanu ACV, który z kolei wybiórczo hamuje syntezę wirusowego DNA wirusów z rodziny Herpes (polimeraza DNA) [7]. Jest skuteczny w leczeniu zakażeń wywołanych przez wirusy HSV-1 i HSV-2, VZV, HCMV i EBV. Biodostępność VACV po podaniu doustnym jest ok. 4 razy większa niż ACV stosowanego również doustnie [2] (VACV w dawce 1 g odpowiada ACV 5 mg/kg m.c.) [9]. T1/2 wynosi ok. 30 min [10]. W przeciwieństwie do ACV, VACV tylko w 1 proc. jest wydalany przez nerki w postaci niezmienionej.

Wskazania:
– zakażenia VZV, gdzie VACV istotnie skraca czas trwania neuralgii, jeśli zostanie podany przed upływem 48 godz. od momentu pojawienia się pierwszych objawów zakażenia (zalecane dawkowanie: 3 g/dobę doustnie w 3 dawkach podzielonych przez 7 dni) [1];
– pierwotne zakażenie HSV-2 (dawkowanie: 1 000 mg doustnie w 2 dawkach podzielonych przez 5–10 dni) [1];
– zapobieganie nawrotom zakażenia HSV-2 u chorych z zaburzeniami odporności (dawkowanie: 500 mg doustnie, 1–2 razy dziennie przez ok. 6 mies.) [1];
– profilaktyka zakażeń HCMV u chorych po transplantacji nerek [11] i przeszczepieniu szpiku kostnego [12].

W badaniach Winstona i wsp. zakażenia CMV stwierdzono u 12 proc. biorców przeszczepu szpiku kostnego leczonych VACV w dawce 2 g/dobę w porównaniu do 19 proc. leczonych gancyklowirem (GCV) dożylnie w dawce 5 mg/kg m.c. 2 razy dziennie [13].
Działania niepożądane po leczeniu VACV są podobne do obserwowanych po leczeniu ACV, tj. zaburzenia żołądkowo-jelitowe, odwracalne zaburzenia neurologiczne u chorych z niewydolnością nerek (tj. pobudzenie, drżenia, senność).

FAMCYKLOWIR (Famvir) – to lek prekursorowy, ester pencyklowiru. Jest szybko metabolizowany do pencyklowiru w wątrobie i w ścianie jelita na drodze deacetylacji. W zakażonych komórkach kinaza tymidynowa przekształca pencyklowir do trójfosforanu, który zostaje wbudowany do wirusowego DNA, hamując jego replikację [14]. Wykazuje aktywność przeciwwirusową w odniesieniu do następujących wirusów: VZV, HSV-1 i HSV-2. Wysokie stężenie leku w zakażonych komórkach, w odróżnieniu od acyklowiru, utrzymuje się znacznie dłużej niż w surowicy (tym samym skuteczniej łagodzi nerwobóle) [15]. Biodostępność famcyklowiru po podaniu doustnym sięga 77 proc. T1/2 wynosi ok. 2 godz. W 20 proc. wiąże się z białkami surowicy. Jego eliminacja odbywa się głównie przez nerki w mechanizmie przesączania i czynnego wydzielania kanalikowego. Dlatego konieczna jest modyfikacja dawki leku u chorych ze współistniejącą niewydolnością nerek.

Wskazania:
– półpasiec (skuteczniej niż ACV redukuje ból) [15],
– nawracające zakażenia HSV-2 (dawkowanie: 2 razy 125 mg dziennie przez 5 dni) [1],
– zapobieganie nawrotom zakażenia HSV-2 (dawkowanie: 2 razy 250 mg dziennie przez ok. 6 mies.) [1],
– pierwotna infekcja i zapobieganie nawrotom opryszczki zwykłej.

Działania niepożądane:
– bóle i zawroty głowy (szczególnie u osób w starszym wieku),
– nudności, wymioty, biegunka.

PENCYKLOWIR (Danavir, Vectavir) – mechanizm działania i aktywność przeciwbakteryjna są identyczne, jak w przypadku Famcyklowiru. Lek ten praktycznie nie wchłania się z przewodu pokarmowego (biodostępność po podaniu doustnym wynosi ok. 1,5 proc.). Stosowany miejscowo nie przechodzi do surowicy, a stosowany dożylnie jest szybko eliminowany przez nerki (94 proc.) w postaci niezmienionej.

Wskazania:
– zakażenia HSV-1 i 2,
– jest stosowany miejscowo w opryszczce wargowej.
Stosowany zewnętrznie może powodować rumień.

BRIVUDINE – analog tymidyny [(E)-5-(2-bromowinylo)2’deoksyurydyna], który zostaje wbudowany do wirusowego DNA, hamując tym samym replikację wirusa (polimeraza DNA). Wykazuje wysoką i wybiórczą aktywność przeciwko wirusom: VZV i HSV-1 [16], w tym zdecydowanie wyższą aktywność przeciw VZV w porównaniu do podawanych doustnie ACV, VACV i famcyklowiru [17].
Jest stosowana w nawrotowych zakażeniach VZV u osób immunokompetentnych, gdzie skutecznie łagodzi ból. W dawce 125 mg raz dziennie jest równie skuteczna w łagodzeniu i skróceniu czasu trwania objawów zakażenia, jak famcyklowir w dawce 250 mg podawany 3 razy dziennie [18] oraz ACV w dawce 800 mg doustnie podawany 5 razy dziennie. Według Rabasseda i wsp. w analogicznej dawce skuteczniej niż ACV hamuje powstawanie nowych wykwitów skórnych oraz skraca czas trwania popółpaścowej neuralgii [19].
W badaniu Wassilewa i wsp. na 608 chorych z zakażeniem VZV, briwudina w porównaniu do ACV znamiennie statystycznie zmniejszała częstość popółpaścowej neuralgii (32,7 proc. vs 43,5 proc., p=0,006) przy zbliżonym średnim czasie jej trwania (173 dni vs 164 dni, p=0,270) [20].
Również inne badanie u 1 227 chorych bez zaburzeń odporności z zakażeniem VZV potwierdziło większą skuteczność briwudiny w porównaniu do ACV w zakończeniu tworzenia nowych pęcherzyków, czyli parametru korelującego z zakończeniem procesu replikacji wirusa [16].
Podobnie jak ACV może powodować bóle głowy oraz zaburzenia żołądkowo-jelitowe [19], ale w przeciwieństwie do ACV nie wykazuje działania nefrotoksycznego [17].


LEKI STOSOWANE W ZAKAŻENIACH CMV


WALGANCYKLOWIR (Valgancikovirum, VGCV – Valcyte, Valtrex) – L-valinian-9-(1,3-dihydroksy-2-prpoksymetylo)guanina to lek prekursorowy. VGCV jest szybko metabolizowany do GCV, a następnie ulega fosforylacji. Trójfosforan GCV kompetycyjnie hamuje syntezę wirusowego DNA, będąc substratem dla wirusowej polimerazy DNA [8]. Charakteryzuje się dobrą biodostępnością po podaniu doustnym i jest ona ok. 10 razy większa niż biodostępność GCV [21, 22]. Dawka dobowa 900 mg doustnie w dwóch dawkach podzielonych odpowiada dawce 5 mg/kg m.c. i.v. GCV [10, 23].
Jest stosowany w profilaktyce późnych zakażeń CMV u biorców przeszczepów szpiku kostnego [24–26] i wątroby [11, 26, 27] oraz w leczeniu początkowym i podtrzymującym zakażenia siatkówki o etiologii HCMV u chorych HIV-pozytywnych [22, 28], gdzie jest równie skuteczny, co GCV podawany drogą dożylną [29]. Zalecane dawkowanie u chorych z prawidłową czynnością nerek to 900 mg/dawkę 2 razy dziennie w leczeniu początkowym i 900 mg/dobę w leczeniu podtrzymującym [29].
W retrospektywnym badaniu Akalina i wsp., obejmującym 129 biorców przeszczepu nerek i/lub trzustki, VGCV stosowany w dawce 450 mg/dobę doustnie był równie skuteczny, jak GCV w dawce 1 g i.v. [30].
Działania niepożądane są zbliżone do obserwowanych po stosowaniu GCV (jedynie częściej może powodować biegunkę i kandydozę jamy ustnej) [23].

FOMIWIRSEN (Fomivirsen, ISIS 2922 – Vitravene) – trójfosforanowy antysensowy analog oligonukleotydu komplementarny do regionu IE2 mRNA genomu HCMV [8, 14, 22]. Ulegając hybrydyzacji z wymienionym fragmentem blokuje proces translacji wirusa. Jest więc jedynym ze stosowanych leków wykazujących aktywność przeciwko HCMV, który nie ingeruje w proces wytwarzania wirusowego DNA.
Znalazł zastosowanie w leczeniu zapalenia siatkówki o etiologii HCMV [6] w postaci bezpośrednich iniekcji do gałki ocznej (dawkowanie: 330 mcq w dniu 1. i 15., następnie raz w mies.) [31]. Najczęściej obserwowane działania niepożądane po stosowaniu fomiwirsenu to zapalenie gałki ocznej, zwłaszcza między 2. a 4. tyg. leczenia [32] oraz przejściowy wzrost ciśnienia wewnątrzgałkowego, zwykle poddający się leczeniu kortykosteroidami [31].

CIDOFOWIR (Cidofovir, CDV – Vistide, Forvade) – analog monofosforanu nukleozydu [(S)-1-(3-hydroksy-2-fosforylometoksypropyl) cytozyna], który nie wymaga pierwszego etapu fosforylacji wewnątrzkomórkowej – hamuje więc replikację wirusów nieposiadających kinaz [2]. Aktywny metabolit CDV – difosforan, jest konkurencyjnym inhibitorem wirusowych polimeraz DNA [22]. Wykazuje skuteczność wobec wirusów DNA, takich jak herpes-, adeno-, polyoma-, papiloma- oraz poxwirusów [12, 14].
Znalazł zastosowanie w leczeniu zapalenia siatkówki o etiologii HCMV [6, 22], leczeniu i profilaktyce zakażeń wywołanych przez poxwirusy [33] oraz w leczeniu zakażeń wywołanych HCMV opornym na ACV [34]. Najczęściej jest stosowany w dawce 5 mg/kg m.c., raz w tygodniu przez pierwsze 2 tyg., a następnie co drugi tydzień [5].
Z uwagi na nefrotoksyczność [14] jest stosowany w osłonie probenecidu i wymaga odpowiedniego nawodnienia [14].

HDP-CIDOFOWIR (HPMPC) jest lipidowym prolekiem podawanym drogą doustną (akoksyalkylo cydofovir) [22]. W badaniach prowadzonych w warunkach in vitro, HDP-cidofowir skuteczniej niż CDV hamował replikację wirusów, zarówno szczepów laboratoryjnych, jak i klinicznych, w tym również opornych na GCV. W przyszłości być może okaże się skuteczny w doustnym leczeniu zakażenia herpes- i poxwirusami [5].

MARIBAWIR [(benzamidawir – 1263W94) – 5,6-dichloro-2-(isopropylamino)-1, beta-2-ribofuranosyl-1-H-benzimidazol)] hamuje syntezę DNA poprzez wirusową kinazę białkową UL97 [5]. Jest aktywny wobec większości szczepów laboratoryjnych i klinicznych wirusów HCMV (w tym również opornych na GCV) [5] i EBV [27]. Dobrze wchłania się po podaniu doustnym osiągając maksymalne stężenie we krwi po 1–3 godz. od podania. T1/2 wynosi 3–5 godz. Metabolizowany jest za pośrednictwem cytochromu P 450, ale nie wykazuje interakcji z inhibitorami proteaz wirusa HIV. W 97 proc. wiąże się z białkami surowicy (albuminy) [35]. Zalecane dawkowanie maribawiru to 200–1 600 mg/dobę. Może powodować zaburzenia smaku i bóle głowy. Badania I i II fazy u HIV-pozytywnych mężczyzn z bezobjawowym zakażeniem HCMV wykazały skuteczność maribawiru w redukcji ilości wirusa w nasieniu [5, 27].

TOMEGLOWIR (BAY-384766) – nowy, nienukleotydowy inhibitor późnej fazy replikacji HCMV, który hamuje dojrzewanie cząstek wirusowych [27]. Zapobiega pakowaniu poligenowych odcinków kontamerycznego wirusowego DNA.
W warunkach in vitro tomeglowir okazał się czynny wobec laboratoryjnych i klinicznych szczepów HCMV, w tym również opornych na GCV [27, 36]. W badaniach na zdrowych ochotnikach wykazano, że bezpieczną, możliwą dawką leku jest 2 000 mg/dobę [27, 47].


PODSUMOWANIE


Podsumowując, praktycznie każdy z wyżej wymienionych leków ma szansę na wykorzystanie w określonych, specyficznych sytuacjach klinicznych, pozwalających na wykorzystanie jego profilu i zalet. Przykładem może być wykorzystanie famciklowiru i briwudyny w łagodzeniu dolegliwości bólowych związanych z półpaścem, gdzie oba te leki wykazują zdecydowanie większą skuteczność w porównaniu z acyklowirem [15, 19, 20]. Walacyklowir może być podawany p.o. i nie wymaga modyfikacji dawki przy niewydolności nerek, a w świetle ostatnich badań wydaje się równie skuteczny co gancyklowir w profilaktyce infekcji HCMV u biorców przeszczepów narządowych [13]. Szczególnie obiecujący wydaje się być cydofowir, nie tylko z uwagi na niezwykle wygodne dawkowanie (tj. początkowo raz w tygodniu, a następnie co drugi tydzień) [5], ale przede wszystkim z uwagi na zakres działania przeciwwirusowego, obejmujący szczepy HCMV oporne na acyklowir [34]. Jednak najbardziej prawdopodobne wydaje się to, że w niedalekiej przyszłości walgancyklowir (stosowany p.o.) zastąpi gancyklowir zarówno w profilaktyce, jak i leczeniu infekcji HCMV u chorych z upośledzoną odpornością [30].


PIŚMIENNICTWO

1. Wysocki J, Salmon-Słowińska D. Zakażenia wirusem Herpes Simplex – postacie kliniczne i ich leczenie. Zakażenia 2003; 3: 62-7.
2. Leśnikowki Z, Paradowska E, Przepiórkiewicz M, et al. Drugs against human cytomegalovirus. Pol Merk Lek 2002 Sep; 13: 242-9.
3. Morfin F, Thouvent D. Herpes simplex virus resistance to antiviral drugs. J Clin Virol 2003; 26: 29-37.
4. Bacon TH, Levin MJ, Leary JJ, et al. Herpes simpex virus resistance to aciclovir and penciclovir after two decades of antiviral therapy. Clin Microbiol Rev 2003; 16: 114-28.
5. De Clercq E. New inhibitors of human cytomegalovirus (HCMV) on the horizon. J Antimicrob Chemother 2003; 51: 1079-83.
6. Khare MD, Sharland M. Cytomegalovirus treatment options in immunocopromised patients. Expert Opin Pharmacother 2001; 2: 1247-57.
7. Snell NJC. New treatment for viral respiratory tract infections – opportunities and problems. J Antimicrob Chemother 2001; 47: 251-9.
8. Zerr DM, Frenkel LM. Advances in antiviral therapy. Curr Opin Pediatr 1999; 11: 21-7.
9. Hoglund M, Lungman P, Weller S. Comparable aciclovir exposures produced by oral valaciclovir and intravenous aciclovir in immunocompomised cancer patients. J Antimicrob Chemother 2001; 47: 866-1.
10. De Clercq E. New inhibitors of human cytomegalivirus (HCMV) on the horizon. J Antimicrob Chemother 2003; 51: 1079-83.
11. Nichols WG, Boeckh M. Recent advances in the therapy and prevention
of CMV infections. J Clin Virol 2000; 16: 25-40.
12. De Clercq E. Highlights in the development of new antiviral agents. Mini Rev Med Chem 2002; 2: 163-75.
13. Winston DJ, Yeager AM, Chandrasekar PH, et al. Randomized comparison of oral valacyclovir and intravenous ganciclovir for prevention of cytomegalovirus disease after allogeneic bone marrow transplantation. Clin Infect Dis 2003; 36: 749-57.
14. Naesens L, De Clercq E. Recent developments in herpesvirus therapy. Herpes 2001; 8: 12-6.
15. Stott GA. Famciclovir: a new systemic antiviral agent for herpesvirus infections. Am Fam Physician 1997; 55: 2501-4.
16. Wassilew SW, Wutzler P, Brividin Herpes Zoster study group. Oral brivudin in comparison with acyclovir for improved therapy of herpes zoster in immunocompetent patients: result of a randomized, double-blind, multicenter study. Antiviral Res 2003; 59: 49-56.
17. Gross G, Schofer H, Wassilew S, et al. Herpes zoster guideline of the German Dermatology society. J Clin Virol 2003; 26: 277-89.
18. Lilie HM, Wassilew S. The role of antiviral in the management of neuropathic pain in the older patient with herpes zoster. Drugs Aging 2003; 20: 561-70.
19. Rabasseda X. Brivudine: a herpes virostatic with rapid activity and once-daily dosing. Drugs Today 2003; 39: 359-71.
20. Wassilew SW, Wutzler P, Brividin Herpes Zoster study group. Oral brivudin in comparison with acyclovir for herpes zoster: a survey study on postherpetic neuralgia. Antiviral Res 2003; 59: 57-60.
21. Reusser P. Oral valganciclovir: a new option for treatment of cytomegalovirus infection and disease in immunocompromised hosts. Expert Opin Investig Drugs 2001; 10: 1745-53.
22. Hoffman VF, Skiest DJ. Therapeutic developments in cytomegalovirus retinitis. Expert Opin Investig Drugs 2000; 9: 207-20.
23. Curran M, Noble S. Valganciclovir. Drugs 2001; 61: 1145-50.
24. Boeckh M, Nichols WG, Papanicolaou G, et al. Cytomegalovirus in hematopoietic stem cell transplant recipients: Current status, known challenges, and future strategies. Biol Blood Marrow Transplant 2003; 9: 543-58.
25. Reusser P. Challenges and options in the management of viral infections after stem cell transplantation. Support Care Cancer 2002; 10: 197-203.
26. Reusser P. Oral valganciclovir: a new option for treatment of cytomegalovirus infection and disease in immunocompromised hosts. Expert Opin Investig Drugs 2001; 10: 1745-53.
27. Emery VC, Hassan AF. Focus on new drugs in development against human cytomegalovirus. Drugs 2002; 62: 1853-8.
28. Cocohoba JM, McNicholl IR. Valganciclovir: an advance in cytomegalovirus therapeutics. Ann Pharmacother 2002; 36: 1075-9.
29. Segarra-Newnham M, Salazar MI. Valganciclovir: a new oral alternative cytomegalovirus retinitis in human Immunodeficiency virus-serpositive individuals. Pharmacotherapy 2002; 22: 1124-8.
30. Akalin E, Sehgal V, Ames S, et al. Cytomegalovirus disease in high-risk transplant recipients despite ganciclovir or valganciclovir prophylaxis. Am J Transplant 2003; 396: 731-5.
31. Perry CM, Balfour JA. Fomivirsen. Drugs 1999; 57: 375-80.
32. Geary RS, Henry SP. Fomivirsen: clinical pharmacology and potential drug interaction. Clin Pharmacokinet 2002; 41: 255-60.
33. De Clerrcq E. Cidofovir in the treatment of poxvirus infections. Antiviral Res 2002; 55: 1-13.
34. Morfin F, Thouvent D. Herpes simplex virus resistance to antiviral drugs. J Clin Virol 2003; 26: 29-37.
35. Wang LH, Peck RW, Yin Y, et al. Phase I safety and pharmacokinetic trials of 1263W94, a novel oral anti-human cytomegalovirus agent, in healthy and human immunodeficiency virus-infected subjects. Antimicrob Agents Chemother 2003; 47: 1334-42.
36. Hallenberg S, Trappe J, Buerger I. Mechanism of antiviral action of BAY-38-4766 – a novel non-nucleosidic inhibitor of human cytomegalovirus replication. Proceedings of the 39th ICAAC 1999; 26-29.
37. Nagelschmitz J, Moeller JG, Stass H. Safety, tolerability and pharmacokinetics of single oral doses of BAY-38-4766 – a novel non-nuclosidic inhibitor oh human cytomegalovirus (HCMV) replication – in healthy male subjects. Proceedings of the 39th ICAAC 1999; 26-29.


ADRES DO KORESPONDENCJI

lek. Elżbieta Wiater
Katedra i Klinika Hematologii, Onkologii
i Chorób Wewnętrznych
Akademia Medyczna
SP CSK
ul. Banacha 1a
02-097 Warszawa
tel./faks +48 22 659 75 77
e-mail: ewiater@amwaw.edu.pl