Wprowadzenie
Choroba trzewna (coeliac disease – CD) jest chorobą ogólnoustrojową o podłożu autoimmunologicznym, wywołaną spożyciem glutenu i prolamin zawartych w zbożach u ludzi genetycznie predysponowanych. Prolaminy zawarte w pszenicy (gliadyna), życie (sekalina) i jęczmieniu (hordeina) indukują reakcje immunologiczne, w których efekcie dochodzi do uszkodzenia błony śluzowej jelita cienkiego i rozwoju enteropatii [1]. Częstość występowania choroby trzewnej u dzieci w wieku 2,5–15 lat wynosi 3–13 na 1000 dzieci, co stanowi 1 : 300 do 1 : 80 dzieci [2]. W Stanach Zjednoczonych częstość występowania choroby trzewnej w populacji ogólnej wynosi od 1 : 80 do 1 : 140, średnio 1 : 100 (1%) [3]. Mimo tak częstego występowania tej choroby, dostępnych badań serologicznych, genetycznych i biopsji jelitowej tylko niewielka liczba przypadków choroby trzewnej jest rozpoznawana. Dotyczy to głównie choroby trzewnej klasycznej, z charakterystycznymi objawami z przewodu pokarmowego. Doniesienia naukowe oparte na badaniu
przeciwciał w surowicy sugerują, że na każdy jeden rozpoznany przypadek choroby trzewnej może przypadać 3–7 przypadków niezdiagnozowanych oraz że około 1–3% ogólnej populacji w Europie i Stanach Zjednoczonych będzie dotknięta chorobą trzewną w czasie swojego życia [3, 4]. Większość badań wskazuje na światową tendencję wzrostu częstości występowania i możliwości rozpoznawania choroby trzewnej, który w dużym stopniu jest spowodowany dostępnością badań serologicznych [4].
Choroba trzewna charakteryzuje się częściowym, prawie całkowitym lub całkowitym zanikiem kosmków jelitowych, przerostem krypt, zwiększeniem liczby limfocytów śródnabłonkowych z receptorami γ i d, które stanowią subpopulację limfocytów T i są najbardziej czułym wskaźnikiem działania glutenu na błonę śluzową jelita. Według zmodyfikowanej klasyfikacji Marsha [5, 6] zmiany zachodzące w błonie śluzowej jelita cienkiego można podzielić na następujące rodzaje:
• typ 0 – prawidłowa budowa błony śluzowej jelita cienkiego, stosunek liczby limfocytów śródnabłonkowych (intraepithelial lymphocytes – IEL) do komórek nabłonkowych (enterocytów) < 25, według [1],
• typ 1 – naciekowy, zachowana prawidłowa budowa kosmków i krypt, zwiększona liczba limfocytów śródbłonkowych (> 40 limfocytów na 100 komórek nabłonkowych),
• typ 2 – hiperplastyczny – tak jak w typie 1, lecz dodatkowo dołącza się przerost krypt, zwiększony wskaźnik mitotyczny,
• typ 3 – destrukcyjny, w zależności od stopnia uszkodzenia kosmków jelitowych wyróżnia się trzy podtypy:
– typ 3a – częściowy zanik kosmków (stosunek kosmków do krypt < 1), łagodne skrócenie kosmków, wydłużenie krypt, zwiększony wskaźnik mitotyczny, zwiększona liczba limfocytów śródbłonkowych > 40/100 komórek nabłonkowych,
– typ 3b – znaczące, prawie całkowite skrócenie kosmków jelitowych, przerost krypt, zwiększona liczba limfocytów śródnabłonkowych > 40/100 komórek nabłonkowych,
– typ 3c – całkowity zanik kosmków jelitowych, wzrost przerostu krypt, zwiększona liczba limfocytów śródnabłonkowych powyżej 40/100 komórek nabłonkowych,
• typ 4 – hipoplastyczno-zanikowy, całkowity zanik kosmków jelitowych (płaska błona śluzowa) z prawidłową budową krypt i prawidłową liczbą limfocytów śródnabłonkowych.
Należy zaznaczyć, że zmiany histopatologiczne błony śluzowej jelita mają charakter ogniskowy, plamisty (patch) i nie są specyficzne dla choroby trzewnej. Mogą występować w innych enteropatiach. U małych pacjentów mogą być także obecne w opuszce dwunastnicy. Dlatego zaleca się pobranie większej liczby wycinków: jednego z opuszki i 4 z dalszej części dwunastnicy [1, 7–10]. Zmiany histopatologiczne błony śluzowej jelita cienkiego należy różnicować ze zmianami w przebiegu alergii pokarmowej, np. na białka mleka, jaja, ryby i inne alergeny, szczególnie u najmłodszych dzieci; z przewlekłą lambliozą (zakażenie Giardia lamblia); tropikalną, kolagenową lub hipogammaglobulinową sprue; autoimmunologiczną enteropatią; przewlekłymi zakażeniami żołądkowo-jelitowymi; chłoniakiem oraz chorobami związanymi z niedoborem immunoglobulin [1, 6]. Venkatesh i wsp. oceniali przydatność endomikroskopii konfokalnej w rozpoznawaniu choroby trzewnej. Według autorów przy powiększeniu obrazu endoskopowego około 1000 razy można ocenić błonę śluzową dwunastnicy z dokładnością porównywalną z badaniem histopatologicznym i potwierdzić rozpoznanie choroby trzewnej [11].Definicja i postaci kliniczne choroby trzewnej
W 2012 roku w Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition zostały opublikowane nowe wskazówki dotyczące diagnostyki choroby trzewnej u dzieci i młodzieży opracowane przez Grupę Roboczą ESPGHAN (Working Group of European Society of Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition) pod kierunkiem Husby i wsp. [1]. Według autorów choroba trzewna jest odpowiedzią immunologiczną organizmu wywołaną przez gluten i związane z nim prolaminy u osób genetycznie predysponowanych. Charakteryzuje się obecnością objawów klinicznych podmiotowych i przedmiotowych zależnych od glutenu, obecnością w surowicy przeciwciał specyficznych dla choroby trzewnej, HLA-DQ2 i/lub DQ8 oraz enteropatią. Do przeciwciał specyficznych dla choroby trzewnej należą przeciwciała przeciwko transglutaminazie tkankowej typu 2 (tissue transglutaminase 2 – TG2), przeciwciała przeciwko endomyzjum mięśni gładkich (endomysial antibodies – EMA) i przeciwciała przeciwko deaminowanym peptydom gliadyny (deamidated form of gliadin peptides – DGP). Wymienione testy serologiczne wykonuje się w klasie IgA. Jeżeli u pacjenta występuje niedobór immunoglobuliny A w surowicy (IgA < 0,2 g/l), wykonuje się oznaczenie przeciwciał w klasie IgG.
Obraz kliniczny choroby trzewnej zależy od wieku pacjenta i postaci klinicznej [12–17]. Charakteryzuje się dużą różnorodnością zarówno objawów podmiotowych, jak i przedmiotowych. Dlatego niezmiernie ważne jest diagnozowanie choroby nie tylko u pacjentów z objawami enteropatii, lecz także z niejasnymi objawami lub bez objawów, ale z grup ryzyka. Rozróżniamy cztery postacie kliniczne choroby trzewnej: postać jawną (klasyczną), niemą (silent), utajoną (latent) oraz potencjalną (genetic susceptibility for coeliac disease). Do typowych objawów choroby trzewnej klasycznej należą: przewlekła biegunka, cuchnące, obfite stolce tłuszczowe, wzdęcia, bóle brzucha, utrata łaknienia, zahamowanie przyrostu masy ciała i długości po wprowadzeniu glutenu, powiększenie obwodu brzucha, zaburzenia zachowania, niedokrwistość. Tę postać kliniczną choroby rozpoznaje się najczęściej u najmłodszych dzieci.
U dzieci starszych, młodzieży oraz osób dorosłych częściej występuje postać atypowa, w której może przeważać jeden objaw, np. niedokrwistość niedobarwliwa niepoddająca się leczeniu, niedobór wzrostu, niedobór masy ciała, hipokalcemia z tężyczką i wczesną osteoporozą, nietolerancja laktozy [12, 13]. Tę postać choroby częściej rozpoznaje się u krewnych pierwszego stopnia osób chorych na celiakię, u osób z cukrzycą i chorobami autoimmunologicznymi.
Postać utajona występuje u dzieci starszych i osób dorosłych, u których w przeszłości stwierdzono typowe zmiany morfologiczne błony śluzowej jelita cienkiego i objawy kliniczne zależne od glutenu, które ustąpiły po zastosowaniu diety bezglutenowej. Pacjenci mogą, lecz nie muszą mieć objawów klinicznych choroby i również mogą, lecz nie muszą mieć przeciwciał specyficznych dla choroby trzewnej. U tych chorych nawrót objawów może wystąpić po zadziałaniu niekorzystnych czynników, takich jak stres, operacja, ciąża, przewlekłe zakażenia przewodu pokarmowego. Szczególną postacią jest choroba Dürhinga (dermatitis herpetiformis), charakteryzująca się wysypką o charakterze opryszczkowym na skórze wyprostnych części kończyn, pośladków, barków, okolicy krzyżowo-lędźwiowej. U tych osób metodą immunofluorescencji bezpośredniej stwierdza się złogi IgA w szczytach brodawek skórnych, u 60–80% chorych – zanik kosmków jelitowych, a u 10–20% chorych – objawy enteropatii.
Potencjalna choroba trzewna (potential CD) charakteryzuje się haplotypem HLA DQ2 i/lub DQ8 i obecnością przeciwciał specyficznych dla choroby trzewnej bez zmian histopatologicznych w błonie śluzowej dwunastnicy. Pacjenci mogą mieć objawy kliniczne, a w przyszłości mogą u nich wystąpić objawy enteropatii zależnej od glutenu [1]. W tabeli I przedstawiono diagnostykę różnicową postaci choroby trzewnej, w której uwzględniono objawy kliniczne, ocenę histopatologiczną błony śluzowej dwunastnicy, badania serologiczne i haplotypy HLA DQ2 oraz DQ8.Kogo diagnozować w kierunku choroby trzewnej?
Choroba trzewna charakteryzuje się różnorodnością niespecyficznych objawów przedmiotowych i podmiotowych. Zgodnie z zaleceniami ESPGHAN testy diagnostyczne powinny być wykonywane w dwóch grupach pacjentów.
Grupa 1. to dzieci i młodzież z niewyjaśnionymi objawami podmiotowymi i przedmiotowymi, takimi jak: przewlekła albo nawracająca biegunka, opóźnienie rozwoju, ubytek masy ciała, zahamowanie wzrostu, opóźnienie pokwitania, brak miesiączki, niedokrwistość z niedoboru żelaza, nudności albo wymioty, przewlekły ból brzucha, wzdęcia, przewlekłe zaparcia, przewlekłe zmęczenie, nawracające aftowe zapalenie jamy ustnej (owrzodzenia), opryszczkowe zapalenie skóry (dermatitis herpetiformis-like rash), złamania kości nieuzasadnione urazem, osteopenia, osteoporoza, nieprawidłowe wyniki testów biochemicznych funkcji wątroby.
Grupę 2. stanowią dzieci i młodzież bez objawów, ze schorzeniami zwiększającymi ryzyko wystąpienia choroby trzewnej: cukrzycą typu 1, zespołem Downa, autoimmunologicznym zapaleniem tarczycy, zespołem Turnera, zespołem Williamsa, selektywnym niedoborem IgA, autoimmunizacyjnymi chorobami wątroby, a także krewni pierwszego stopnia pacjentów z chorobą trzewną.Jak diagnozować?
W diagnostyce choroby trzewnej największe znaczenie mają: oznaczenie specyficznych przeciwciał w surowicy – przeciwko TG2, przeciwko EMA oraz przeciwko deamidowym peptydom gliadyny (DPG), zmiany patologiczne w bioptatach błony śluzowej dwunastnicy oraz obecność haplotypów HLA DQ2 i/lub DQ8. Specyficzne przeciwciała w surowicy są oznaczane w klasie IgA, a w przypadku niedoboru tej immunoglobuliny w klasie IgG. W diagnostyce choroby trzewnej badanie haplotypów HLA ma duże znaczenie, gdyż pozwala na określenie ryzyka wystąpienia choroby trzewnej. W zaleceniach ESPGHAN z 2012 roku badanie genetyczne zostało włączone do postępowania diagnostycznego choroby trzewnej [1]. Zaleca się oznaczanie alleli HLA-DQ2 i/lub DQ8 w diagnostyce choroby trzewnej. Częstość ich występowania w ogólnej populacji wynosi: DQ2 – 25–30%, DQ8 – 5–15%, a u pacjentów z chorobą trzewną: DQ2 – 90–95%, DQ8 – 5–10%. Tylko około 1% osób z chorobą trzewną nie ma HLA DQ2 i/lub DQ8. Ocena haplotypów HLA również jest przydatna w rozpoznaniu potencjalnej choroby trzewnej. Biopsję jelita cienkiego ocenia się według klasyfikacji Marsha i Oberhubera. W aktualnych zaleceniach przyjęto jako patologię charakterystyczną dla choroby trzewnej zmiany typu 2 i 3 według Marsha. Szczegółowe postępowanie diagnostyczne przedstawiono na rycinach 1. i 2.
Na rycinie 1. przedstawiono algorytm diagnostyczny choroby trzewnej u dzieci i młodzieży z objawami sugerującymi tę chorobę. W zależności od wyniku badania transglutaminazy tkankowej prowadzi się dalszą diagnostykę. Jeżeli przeciwciała TG2 przekraczają dziesięciokrotnie górną granicę normy, zleca się badanie przeciwciał przeciwko endomyzjum mięśni gładkich oraz haplotypy HLA DQ2 i DQ8. Jeżeli EMA i HLA DQ2 i/lub DQ8 są dodatnie, wówczas rozpoznaje się chorobę trzewną bez konieczności wykonania biopsji jelitowej. Jeśli natomiast przeciwciała EMA są dodatnie, a HLA DQ2 i/lub DQ8 ujemne, należy rozważyć, czy wynik badania genetycznego nie jest fałszywie ujemny. W dalszej kolejności powinno się uwzględnić wykonanie biopsji jelitowej i ocenić błonę śluzową. Jeżeli przeciwciała EMA i haplotypy HLA są ujemne, należy się zastanowić, czy wynik przeciwciał TG2 nie jest fałszywie dodatni. Gdy przeciwciała EMA są ujemne, a haplotypy HLA dodatnie, wskazane jest wykonanie badania endoskopowego z pobraniem wycinków z dwunastnicy. Jeżeli nie ma możliwości badania przeciwciał EMA ani haplotypów HLA, wówczas wskazane jest wykonanie biopsji jelitowej. Zmiany w błonie śluzowej typu Marsh 2 lub 3 potwierdzają rozpoznanie choroby trzewnej, natomiast w przypadku prawidłowej biopsji dwunastnicy należy rozważyć inne przyczyny obecności przeciwciał TG2 w surowicy. U dzieci i młodzieży z obecnością przeciwciał TG2 w surowicy, których stężenie nie przekracza dziesięciokrotnie górnej granicy normy, należy wykonać biopsję jelitową dwunastnicy. Jeżeli w biopsji jelitowej są zmiany typu Marsh 2 lub 3, wówczas rozpoznaje się chorobę trzewną. Przy braku zmian (Marsh 0–1) trzeba rozważyć inne przyczyny obecności przeciwciał TG2. U dzieci i młodzieży z objawami sugerującymi chorobę trzewną, lecz niemających przeciwciał w surowicy wyklucza się chorobę trzewną i poszukuje innych przyczyn tych objawów. Jak wynika z przedstawionego algorytmu, w rozpoznaniu choroby trzewnej według ESPGHAN można zrezygnować z wykonania biopsji jelitowej, jeżeli stwierdza się duże stężenie przeciwciał przeciwko transglutaminazie tkankowej, przekraczające dziesięciokrotnie górną granicę normy, oraz obecne są przeciwciała przeciwko endomyzjum mięśni gładkich i haplotypy HLA DQ2 i/lub DQ8. Według innych zaleceń i doniesień biopsja jelitowa jest zawsze potrzebna do potwierdzenia choroby trzewnej i różnicowania z innymi chorobami, a stwierdzone zmiany w biopsji utwierdzają pacjenta w przekonaniu, że zastosowanie diety bezglutenowej przez całe życie jest uzasadnione i będzie skuteczne w leczeniu tej choroby. Dla chorego ma to również znaczenie w przestrzeganiu diety bezglutenowej, gdyż dieta ta np. w Stanach Zjednoczonych i Anglii jest trzy razy droższa od normalnej [2, 3, 18]. Jedynym wyjątkiem w rozpoznaniu choroby trzewnej bez biopsji jelitowej jest pacjent z chorobą Dürhinga, u którego wykonano biopsję skóry i stwierdzono zmiany potwierdzające chorobę.
Na rycinie 2. przedstawiono postępowanie diagnostyczne w kierunku choroby trzewnej u dzieci i młodzieży z ryzykiem genetycznym wystąpienia tej choroby. U tych dzieci należy zbadać haplotypy HLA i oznaczyć przeciwciała TG2. Jeżeli stwierdza się haplotypy HLA DQ2 i/lub DQ8 oraz przeciwciała TG2 przekraczające trzykrotnie normę, wówczas wykonuje się biopsję dwunastnicy. Zmiany w biopsji typu Marsh 2 lub 3 potwierdzają rozpoznanie choroby trzewnej, natomiast brak zmian (Marsh 0–1) wymaga wyjaśnienia przyczyn obecności przeciwciał w surowicy. U dzieci i młodzieży z dodatnimi przeciwciałami przeciwko transglutaminazie tkankowej nieprzekraczającymi trzykrotnie górnej granicy normy wskazane jest badanie EMA i w razie dodatniego wyniku wykonanie biopsji dwunastnicy. Zmiany patologiczne w biopsji dwunastnicy potwierdzają rozpoznanie choroby trzewnej. W razie prawidłowej biopsji oraz przy braku przeciwciał EMA w surowicy należy poszukiwać innych przyczyn obecności przeciwciał TG2.Kogo i jak leczyć?
Jedyną metodą leczenia choroby trzewnej jest dieta bezglutenowa stosowana przez całe życie. Należy zalecać dietę bezglutenową wszystkim dzieciom z objawową postacią choroby trzewnej ze zmianami histopatologicznymi błony śluzowej jelita cienkiego. Takie leczenie prowadzi do ustąpienia objawów klinicznych, poprawy samopoczucia, przyrostu masy ciała i wzrostu. Leczenia wymagają także dzieci z asymptomatyczną postacią choroby i z charakterystycznymi zmianami w obrazie histopatologicznym błony śluzowej. Należy również rozważyć leczenie dietą bezglutenową dzieci z obecnością przeciwciał i prawidłową biopsją dwunastnicy. Kruppa i wsp. badali 17 dzieci w wieku 5–17 lat z chorobą trzewną, z przeciwciałami przeciwko EMA i TG2, bez zaniku kosmków jelitowych [19]. Dzieci z prawidłowym wynikiem badania histopatologicznego bioptatów jelitowych, lecz z przeciwciałami przeciwko transglutaminazie tkankowej i endomyzjum mięśni gładkich w surowicy podzielono na dwie grupy. W pierwszej grupie kontynuowano dietę zwykłą z glutenem, natomiast w drugiej zastosowano dietę bezglutenową. Obserwacja dzieci będących na diecie zwykłej wykazała po roku narastanie objawów klinicznych, u części dzieci również stężenia przeciwciał EMA i TG2. U prawie wszystkich dzieci wystąpił zanik kosmków jelitowych typu 3 według Marsha. W drugiej grupie – dzieci będących na diecie bezglutenowej – objawy kliniczne zmniejszyły się, zniknęły przeciwciała przeciwko endomyzjum w surowicy i zmniejszyło się stężenie przeciwciał przeciwko TG2 [19]. Istnieją dowody, że dieta bezglutenowa poprawia samopoczucie i jakość życia pacjentów. Normalizują się parametry hematologiczne i biochemiczne, poprawia się mineralizacja kości, lecz nie wiadomo, czy zmniejsza się ryzyko złamań. Znane są dane sugerujące, że leczenie dietą bezglutenową zmniejsza liczbę poronień samoistnych (8,9 : 1) i urodzeń dzieci z małą masą urodzeniową (5,8 : 1). Wczesne rozpoznanie choroby trzewnej i leczenie dietą bezglutenową u dzieci nie powoduje zwiększenia ryzyka wystąpienia choroby nowotworowej w wieku późniejszym [1–3]. Monitorowanie leczenia choroby trzewnej
Monitorowanie choroby trzewnej polega na okresowej ocenie objawów klinicznych, rozwoju fizycznego, ocenie przestrzegania diety bezglutenowej, okresowym badaniu lekarskim i badaniu specyficznych przeciwciał w surowicy. W przypadku braku poprawy po zastosowaniu diety wskazane jest poszukiwanie innych przyczyn stwierdzanych objawów i zaburzeń (ryc. 3.). Według dostępnych danych odsetek stosowania przez pacjentów diety bezglutenowej wynosi 45–81% [2, 20, 21], natomiast nieprzestrzegania diety bezglutenowej 6–37%. Autorzy zastrzegają, że podane odsetki mogą być zawyżone lub zaniżone. Zgodnie z zaleceniami Pediatrycznego Towarzystwa Gastroenterologii, Hepatologii i Żywienia Stanów Zjednoczonych w monitorowaniu leczenia choroby trzewnej należy ocenić obecność objawów klinicznych i oznaczyć TG po 6 miesiącach od wprowadzenia diety bezglutenowej. Jeżeli przeciwciała są nadal obecne, powinno się ocenić przestrzeganie diety, a w razie jej stosowania szukać innych przyczyn. Oznaczenie TG jest zalecane także u pacjentów z utrzymującymi się objawami klinicznymi. W chorobie trzewnej bez objawów klinicznych po zastosowaniu diety bezglutenowej oznaczenie przeciwciał w surowicy jest wskazane raz w roku w celu oceny przestrzegania diety. Podsumowanie
Najnowsze zalecenia opracowane przez ekspertów ESPGHAN, NASPGHAN i AGA Institute ujednoliciły postępowanie diagnostyczne i monitorowanie leczenia choroby trzewnej. Postępowanie diagnostyczne zostało zróżnicowane w zależności od stężenia przeciwciał przeciwko TG w surowicy. Do algorytmów diagnostycznych choroby trzewnej wprowadzono badanie alleli HLA DQ2 i DQ8.Piśmiennictwo
1. Husby S, Koletzko S, Korponay-Szabo IR, et al. ESPGHAN guidelines for the diagnosis of coeliac disease in children and adolescents. An evidence – based approach. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2012; 54: 136-60.
2. Hill ID, Dirks MH, Liptatk GS, et al. Guideline for the diagnosis and treatment of celiac disease in children: recommendations of the North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition. J Pediatr Gatroenterol Nutr 2005; 40: 1-19.
3. AGA Institute Medical Position Statment on the Diagnosis and Managament of Celiac Disease. Gastroenterology 2006; 131: 1977-80.
4. Rewers M. Epidemiology of coeliac disease: what are the prevalence incidence and progression of celiac disease? Gastroenterology 2005; 128 (4 suppl 1): 47-51.
5. Marsh MN. Grains of truth: evolutionary changes in small intestinal mucosa in response to environmental antigen challenge. Gut 1990; 31: 111-4.
6. Oberhuber G, Granditsch G, Vogelsang H. The histopathology of coeliac disease: time for a standardized report scheme for pathologistis. Eur J Gastroenterol Hepatol 1999; 11: 1185-94.
7. Prasad KK, Thapa BR, Nain CK. The frequency of histologic lesion variability of the duodenal mucosa in children with celiac disease. World J Pediatr 2010; 6: 60-4.
8. Mangiavillano B, Masci E, Parma B. Bulb biopsies for the diagnosis of celiac disease in pediatric patients. Gastrointest Endosc 2010; 72: 564-8.
9. Ravelli A, Villanacci V, Manfredini C. How patchy is villous atrophy? Distribution pattern of histological lesions in the duodenum of children with celiac disease. Am J Gastroenterol 2010; 105: 2103-10.
10. Weir DC, Glickman JN, Roiff T, et al. Variability of histopathological changes in childhood celiac disease. Am J Gastroenterol 2010; 105: 207-12.
11. Vankatesh K, Abou-Taleb A, Cohen M, et al. Role of confocal endomicroscopy in the diagnosis of celiac disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2010; 51: 274-9.
12. Iwańczak B, Mowszet K, Waszczuk E, et al. Clinical differences of celiac disease in school children and adults. Adv Clin Ex Med 2009; 18: 153-8.
13. Szaflarska-Popławska A, Karczewska K, Żabka A i wsp. Występowanie celiakii w Polsce – badania wieloośrodkowe. Pediatr Współcz Gastroenter Hepat Żyw Dz 2009; 11: 111-6.
14. Szaflarska-Popławska A. Patologia wątroby w celiakii – badania własne i przegląd piśmiennictwa. Prz Gastroenterol 2011; 6: 259-66.
15. Kaniewska M, Rydzewska G. Choroba trzewna u dorosłych – patogeneza, manifestacje kliniczne, współistnienie z nieswoistymi chorobami zapalnymi jelit i innymi chorobami o podłożu immunologicznym. Prz Gastroenterol 2009; 4: 173-7.
16. Valletta E, Fornaro M, Cipolli M, et al. Celiac disease and obesity: need for nutritonal follow-up after diagnosis. Eur J Clin Nutr 2010; 64: 1371-2.
17. Venkatasubramani N, Telega G, Werlin SL. Obesity in pediatric celiac disease. J Pediatr Gastreonterol Nutr 2010; 51: 295-7.
18. Sullivan M. Biopsy for celiac disease before restricting diet. Gastrointest Hepatol News 2011; 5: 25.
19. Kruppa K, Ashorn M, Iltanen S, et al. Celiac disease without atrophy in children a prospective study. J Pediatr 2010; 257: 5181-94.
20. Mayer M, Greco L, Tronconne, et al. Compliance of adolescents with celiac disease with a gluten free diet. Gut 1991; 32: 881-5.
21. Fabiani E, Taccori LM, Ratsch IM. Compliance with gluten-free diet in adolescents with screening-detected celiac disease: a 5-year follow-up study. J Pediatr 2000; 136: 841-3.
