New international guideline for clozapine titration based on ethnic origin, CRP value and clozapine serum concentration

Skuteczność i bezpieczeństwo klozapiny w schizofrenii lekoopornej

Badania z randomizacją oraz obserwacje naturalistyczne wskazują na wyjątkową skuteczność klozapiny w terapii schizofrenii lekoopornej (SL) [1–3]. Stwierdzono również, że pacjenci z SL, którzy systematycznie i długotrwale stosują klozapinę, mają prawdopodobnie mniejszą śmiertelność i większą oczekiwaną długość życia (life-expectancy) w porównaniu z pacjentami niestosującymi leku systematycznie [4]. Autorzy wytycznych [5] zwracają uwagę, że wielu psychiatrów nie decyduje się na włączenie leczenia klozapiną w związku z jej potencjalną toksycznością, tymczasem jest to jedyny lek przeciwpsychotyczny z udowodnionym działaniem antysuicydalnym oraz skutecznością w przypadku zachowań agresywnych u pacjentów z LS [6, 7]. Bezpieczeństwo stosowania klozapiny jest przedmiotem badań oraz monitorowania przez agencje leków. Food and Drug Administration (FDA) najwięcej uwagi poświęcała dotychczas dwóm poważnym działaniom niepożądanym – agranulocytozie i zapaleniu mięśnia sercowego, jednak analiza danych z VigiBase wykazała, że osiem najczęstszych przyczyn zgonów u pacjentów z LS leczonych klozapiną to (malejąco): zapalenie płuc, nagłe zatrzymanie krążenia, agranulocytoza, zapalenie mięś­nia sercowego, zaparcia, arytmie, napady padaczkowe i omdlenia [8]. Autorzy wytycznych podkreślają, że zgony te mogą być po części spowodowane czynnikami związanymi z chorobą podstawową.

Postępy w badaniach nad farmakokinetyką klozapiny

Rozwój badań nad metabolizmem klozapiny pozwolił na uzyskanie informacji, które nie są zawarte w danych rejestracyjnych leku. Klozapina jest metabolizowana głównie przez izoenzym CYP1A2 cytochromu P450 [9]. Palenie tytoniu lub marihuany istotnie zwiększa jego aktywność, natomiast estrogeny ją zmniejszają, dlatego zarówno płeć, jak i status palacza powinny być brane pod uwagę przy planowaniu zwiększania dawek oraz ustalaniu ostatecznej dawki klozapiny. Wytyczne opisują także istotne interakcje lekowe oraz wpływ takich czynników, jak otyłość, obecność reakcji zapalnej, podeszły wiek oraz ciąża. Takie substancje, jak fluwo­ksamina, ciprofloksacyna, doustne leki antykoncepcyjne oraz kofeina, hamują metabolizm klozapiny, z kolei karbamazepina i fenytoina przyspieszają jej metabolizm. Kwas walproinowy może być zarówno inhibitorem, jak i stymulatorem metabolizmu klozapiny.
Klozapina jest substancją lipofilną i prawdopodobnie z tego powodu pacjenci z otyłością cechują się zmniejszonym metabolizmem tego leku [10]. Badania potwierdzają, że cytokiny prozapalne hamują izoenzym CYP1A2, przyczyniając się do nawet kilkukrotnego wzrostu stężenia tego leku [11]. Ponadto zbyt szybkie zwiększanie dawki może spowodować wystąpienie reakcji zapalnej, co z kolei hamuje metabolizm klozapiny i powoduje pozytywne sprzężenie zwrotne.
Autorzy wytycznych podsumowują wyniki badań nad różnicami w metabolizmie klozapiny wynikającymi z przynależności etnicznej [5]. Wynika z nich, że Azjaci oraz rdzenni mieszkańcy obu Ameryk mają niższą aktywność izoenzymu CYP1A2.
Zgodnie z opisywanymi wytycznymi obecność reakcji zapalnej, konieczność stosowania leków hamujących CYP1A2 i otyłość wymagają zmniejszenia dawki kalkulowanej na podstawie płci, pochodzenia etnicznego i statusu palacza o połowę. Badania nad genetycznym podłożem funkcjonowania układów neuroprzekaźników mogą dostarczyć klinicznie przydatnych informacji związanych ze stosowaniem klozapiny w SL [12]. Najlepszym sposobem personalizowania dawki jest odniesienie jej do stężenia w surowicy [5].
Ogólne zasady dotyczące wszystkich protokołów wprowadzania klozapiny zawarte w opisywanych wytycznych brzmią następująco:

• pacjenci z otyłością stosujący doustną antykoncepcję hormonalną lub przyjmujący kwas walproinowy wymagają wolniejszego zwiększania dawek,
• należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów metabolizmu klozapiny, takich jak: ryfampicyna, fenobarbital, fenytoina,
• nie należy stosować połączenia klozapiny z fluwoksaminą,
• jeśli to możliwe, należy odstawić benzodiazepiny,
• przed włączeniem klozapiny należy wykluczyć obecność aktywnego procesu zapalnego,
• u pacjentów ambulatoryjnych należy unikać odstawiania tytoniu w trakcie wprowadzania klozapiny,
• u pacjentów hospitalizowanych, którzy przestają palić papierosy w szpitalu, należy stosować protokół dla osoby niepalącej (induktorami CYP1A2 są policykliczne węglowodory aromatyczne zawarte w dymie tytoniowym, a nie nikotyna), należy jednak pamiętać, że jeśli pacjent powróci do palenia po wyjściu ze szpitala, będzie wymagał zwiększenia dawki klozapiny. Siła indukującego wpływu palenia papierosów zależy od ich ilości.

Informacje z wytycznych na temat istotnych czynników modyfikujących metabolizm klozapiny zawarto w tabeli 1.

Reakcja zapalna jako efekt zbyt szybkiej eskalacji dawki klozapiny

Badania nad częstością występowania zapalenia mięśnia sercowego u pacjentów przyjmujących klozapinę sugerują, że prawdopodobnie jest ona zależna od tempa zwiększania dawki tego leku. W Europie, gdzie zalecane jest powolne zwiększanie dawki, powikłanie to występuje bardzo rzadko. W Australii jednak, gdzie stosuje się protokół szybkiego zwiększania dawki, występuje ono siedem razy częściej [8]. Zbyt szybka eskalacja dawki lub niedostrzeganie czynników hamujących metabolizm klozapiny może doprowadzić także do wystąpienia reakcji zapalnej w obrębie innych narządów wewnętrznych, takich jak błony surowicze, płuca, wątroba, trzustka, jelita czy nerki. Może też pogarszać przebieg występującego już zapalenia płuc, szczególnie w sytuacji nadmiernej sedacji oraz wzmożonego wydzielania śliny, co sprzyja potencjalnym powikłaniom. Reakcji zapalnej związanej z wprowadzaniem klozapiny może towarzyszyć gorączka oraz eozynofilia.

Badanie stężenia klozapiny w surowicy

Wiele działań niepożądanych klozapiny zależy od jej stężenia w surowicy, a jego badanie jest zdecydowanie zalecane przez wcześniejsze wytyczne [13]. Optymalne stężenie klozapiny w surowicy powinno się mieścić w zakresie 350–600 ng/ml. Wyższe stężenia znacznie zwiększają ryzyko wystąpienia działań toksycznych. Oznaczenie stężenia klozapiny w surowicy w Polsce jest niestety nadal trudno dostępne i potrzebna jest promocja jego znaczenia wśród osób decydujących o jego wprowadzeniu do portfolio laboratoriów. Omawiane wytyczne zawierają praktyczne wskazówki dotyczące sposobu monitorowania stężenia klozapiny. Należy je oznaczać 10–14 godzin po ostatniej dawce leku, a kolejne pomiary powinny być wykonywane w tym samym czasie, np. 12 godzin po ostatniej dawce – dzięki temu wyniki można porównywać. Klozapinę charakteryzuje kinetyka liniowa, pod warunkiem że nie występują czynniki hamujące lub indukujące metabolizm, a podawane dawki mieszczą się w zakresie dawek terapeutycznych [14].

Wytyczne dotyczące zwiększania dawek klozapiny u Europejczyków i pacjentów z zachodniej Azji ze średnim tempem metabolizmu

W tabeli 2 przedstawiono jeden z sześciu protokołów zwiększania dawek klozapiny zawartych w opisywanych wytycznych.

Znaczenie stężenia białka C-reaktywnego i troponiny

Powszechnie dostępne i tanie badanie stężenia białka C-reaktywnego (C-reactive protein – CRP) jest bardzo przydatne w zmniejszeniu ryzyka wystąpienia prozapalnych działań niepożądanych klozapiny [15, 16]. Omawiane wytyczne zalecają badanie poziomu CRP razem z oceną liczby leukocytów (white blood cells – WBC) raz w tygodniu przez pierwsze 4 tygodnie stosowania klozapiny. Strategia ta pozwala na uniknięcie zbyt szybkiej eskalacji dawki w sytuacji, kiedy wyjściowo u pacjenta występuje reakcja zapalna. Ocena stężenia CRP pozwala też szybko zauważyć i opanować ewentualną reakcję zapalną spowodowaną samą klozapiną. W przypadku wyjściowego podwyższonego stężenia CRP należy ustalić źródło reakcji zapalnej i zastosować odpowiednie leczenie. W związku z ryzykiem wystąpienia zapalenia mięśnia sercowego autorzy wytycznych sugerują dodanie do WBC i stężenia CRP także stężenia troponiny w pierwszych tygodniach leczenia.
W przypadku stwierdzenia podwyższonego stężenia CRP należy wykluczyć współistnienie procesu zapalnego, szczególnie w górnych drogach oddechowych, i wziąć pod uwagę możliwość pojawienia się reakcji zapalnej wywołanej przez klozapinę wskutek zbyt szybkiej eskalacji dawki. W takiej sytuacji należy wstrzymać dalsze zwiększanie dawki i codziennie kontrolować stężenia CRP i troponiny. Jeśli parametry te nie ulegną normalizacji, należy zmniejszyć dawkę lub nawet odstawić lek.
U pacjentów z przewlekłym procesem zapalnym związanym np. z chorobą autoimmunologiczną (m.in. chorobą Leśniowskiego-Crohna) podawanie klozapiny wymaga ostrożnego podejścia i przeanalizowania potencjalnych interakcji z przyjmowanymi lekami. Pacjenci z tej grupy wymagają zastosowania niższych dawek klozapiny i częstych pomiarów jej stężenia w surowicy.

Podsumowanie

Omawiane wytyczne dotyczące dawkowania klozapiny zawierają sześć spersonalizowanych schematów wprowadzania leku w zależności od pochodzenia etnicznego pacjenta, płci, statusu palacza, przyjmowania leków mających wpływ na metabolizm klozapiny, występowania otyłości oraz procesu zapalnego. Wytyczne zawierają również zalecenia dotyczące oznaczania stężenia CRP i troponiny oraz stężenia klozapiny w surowicy. Jest to ważny krok w psychiatrii spersonalizowanej, dający szansę na bezpieczniejsze leczenie pacjentów z SL. Biorąc pod uwagę duże zainteresowanie tą publikacją na świecie, można mieć nadzieję na wprowadzenie zmian w charakterystyce produktu leczniczego uwzględniających wyniki nowych badań.

Piśmiennictwo