New opportunities for overweight* and obesity pharmacotherapy

Otyłość jako choroba o charakterze interdyscyplinarnym – wyzwanie dla lekarzy praktyków

Wyniki badań epidemiologicznych jednoznacznie wskazują na stały wzrost częstości występowania nadwagi i otyłości na wszystkich kontynentach. Ten niekorzystny trend dotyczy obu płci i wszystkich grup wiekowych. U ponad miliarda ludzi na świecie można rozpoznać nadwagę lub otyłość [1]. Niestety, wyniki kolejnych obserwacji wskazują na wyraźne tendencje wzrostowe w tym zakresie. Światowa Organizacja Zdrowia (World Health Organization – WHO) szacuje, że w 2020 r. 2/3 wszystkich problemów zdrowotnych będzie dotyczyć otyłości i jej powikłań [2].
Ze względu na zwiększone ryzyko występowania poważnych powikłań medycznych związanych z nadwagą i otyłością 20 lat temu WHO uznała otyłość za chorobę, a w raporcie Preventing Risks, Promoting Healthy Life wśród 10 najważniejszych zagrożeń dla zdrowia znaczenie nadmiernej masy ciała zostało wyraźnie i jednoznacznie wyeksponowane [3]. Zrozumienie istotnego znaczenia otyłości w patogenezie wielu przewlekłych chorób znalazło odzwierciedlenie w aktualnych wytycznych postępowania, m.in. u chorych na cukrzycę, z nadciśnieniem tętniczym, zaburzeniami lipidowymi, w profilaktyce i leczeniu chorób układu sercowo-naczyniowego czy profilaktyce chorób nowotworowych. Rekomendacje Polskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego wskazują, że „najskuteczniejszą metodą uniknięcia lub opóźnienia rozwoju nadciśnienia tętniczego jest modyfikacja stylu życia, a zwłaszcza zapobieganie otyłości” [4]. Według aktualnych wytycznych Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego „w cukrzycy typu 2 podstawowym celem terapii jest utrzymanie optymalnej kontroli metabolicznej choroby, redukcja nadmiaru masy ciała i utrzymanie pożądanej masy ciała chorego” [5]. Europejskie Towarzystwo Kardiologiczne oraz Europejskie Towarzystwo Miażdżycowe w wytycznych z 2016 r. dotyczących leczenia zaburzeń lipidowych podkreślają, że „nawet niewielka redukcja masy ciała zmniejsza zaburzenia lipidowe i korzystnie wpływa na inne czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego” [6]. Problem otyłości dostrzegają również towarzystwa onkologiczne, wskazując jej silny związek z ryzykiem chorobowości, m.in. na raka: jelita grubego, przełyku, pęcherzyka żółciowego, piersi, trzonu macicy, nerki [7].
Dzisiaj już nikt nie ma wątpliwości, że otyłość to choroba o globalnym zasięgu, zagrażająca zdrowiu i życiu coraz większej liczby osób. Choroba, której trzeba aktywnie przeciwdziałać i którą należy leczyć. Lekceważenie skutków nadmiernej masy ciała (pomimo niepodważalnych dowodów na jej wpływ na chorobowość i śmiertelność), bierne przyglądanie się kolejnym klasycznym powikłaniom otyłości (pomimo jasnych zasad postępowania zawartych w aktualnych wytycznych wielu towarzystw medycznych) może prowadzić do poważnych konsekwencji zdrowotnych.

Uzasadnienie dla nowoczesnej farmakoterapii nadwagi i otyłości

Podstawą leczenia nadwagi i otyłości jest uzyskanie ujemnego bilansu energetycznego. Terapia w każdym przypadku powinna być kompleksowa i oparta na zaleceniach dietetycznych, zwiększeniu aktywności fizycznej i modyfikacji stylu życia. Niestety, u znacznej części pacjentów leczenie niefarmakologiczne nie przynosi oczekiwanych rezultatów. Podobnie jak w innych przewlekłych chorobach cywilizacyjnych, tj. nadciśnieniu tętniczym, zaburzeniach gospodarki lipidowej czy węglowodanowej, w przypadku nieskuteczności postępowania niefarmakologicznego przez określony czas należy rozważyć dołączenie farmakoterapii. U podstaw takiego postępowania leży bowiem konieczność zmniejszenia rozwoju poważnych powikłań. Przed podjęciem decyzji dotyczącej wprowadzenia określonego preparatu do leczenia oraz w trakcie terapii obowiązują następujące zasady: sprecyzowanie racjonalnego celu, równoczesne konsekwentne kontynuowanie stosowania metod niefarmakologicznych oraz monitorowanie postępów i bezpieczeństwa terapii zgodnie z zaakceptowanymi regułami.
Do najistotniejszych właściwości optymalnego leku stosowanego w terapii otyłości w opinii ekspertów należą: w pełni poznany mechanizm działania, co najmniej 5-procentowy spadek wyjściowej masy ciała w porównaniu z placebo, utrzymanie zredukowanej masy ciała w długotrwałych obserwacjach, korzystny wpływ na współwystępujące z otyłością choroby i zaburzenia metaboliczne, dobra tolerancja, brak objawów niepożądanych lub rzadko występujące i ustępujące w trakcie leczenia, brak odległych powikłań związanych z zastosowaniem leku [8, 9].
Od listopada 2016 r., po akceptacji Europejskiej Agencji Leków w 2015 r., na polskim rynku dostępny jest nowy produkt leczniczy zarejestrowany w leczeniu farmakologicznym nadwagi i otyłości – Mysimba (jako uzupełnienie diety o obniżonej kaloryczności i zwiększonej aktywności fizycznej).

Mysimba – skład farmakologiczny i mechanizm działania

Mysimba jest złożonym produktem leczniczym zawierającym dwie substancje czynne – chlorowodorek bupropionu i chlorowodorek naltreksonu. Warto podkreślić, że obie substancje są stosowane w monoterapii od wielu lat w innych wskazaniach, m.in. leczeniu depresji, terapii uzależnienia od nikotyny oraz leczeniu uzależnień od opioidów i alkoholu. Wpływ Mysimby na zmniejszenie masy ciała w terapii nadwagi i otyłości wynika z nowatorskiej koncepcji wykorzystania potencjalizacji efektu (tzw. synergii hiperaddycyjnej) mechanizmów działania bupropionu i naltreksonu w skojarzeniu, w przypadku którego końcowy efekt jest silniejszy, niż wynikałoby to z sumy działania obu związków.
Mechanizm działania Mysimby nie został w pełni poznany, szczególnie jeśli chodzi o układ nagrody. Obie substancje działają na jądro łukowate podwzgórza i mezolimbiczny dopaminergiczny układ nagrody [10]. W jądrze łukowatym podwzgórza bupropion zwiększa uczucie sytości poprzez aktywację neuronów wydzielających proopiomelanokortynę (POMC) oraz CART (cocaine amphetamine related transcript). Naltrekson nasila i przedłuża ten efekt poprzez blokowanie hamującej pętli sprzężenia zwrotnego na neuronach POMC polegającej na przyłączeniu -endorfin do receptorów opioidowych . Ponadto, zarówno naltrekson, jak i bupropion, działając na mezolimbiczny układ nagrody, zmniejszają apetyt (odczucie przyjemności związane ze spożywaniem pokarmów). Bupropion działa w ośrodkowym układzie nerwowym poprzez hamowanie wychwytu zwrotnego dopaminy i nor­adrenaliny, natomiast naltrekson blokuje receptory opioidowe . Poza nasileniem uczucia sytości oraz zmniejszeniem apetytu całkowity korzystny efekt Mysimby sprzyjający redukcji masy ciała może być dodatkowo spotęgowany zwiększonym wydatkiem energetycznym (stymulacja neuronów POMC; efekt wykazany w badaniach eksperymentalnych) [11, 12].

Skuteczność terapeutyczna i ryzyko działań niepożądanych

Skuteczność Mysimby w zakresie redukcji masy ciała wykazano w czterech wieloośrodkowych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych z randomizacją, w których łącznie uczestniczyło 4536 pacjentów. Zgodnie z obowiązującymi rekomendacjami oczekiwanym efektem terapii jest co najmniej 5-procentowa redukcja wyjściowej masy ciała. W populacji chorych otrzymujących lek, którzy ukończyli badanie, efekt taki wahał się w zakresie 53–80% [13–15], a wśród osób z grupy placebo w zakresie 22–60%. Wyniki metaanalizy opublikowanej w 2016 r. wskazują na większą skuteczność Mysimby w porównaniu z drugim dostępnym w Polsce lekiem zarejestrowanym do leczenia otyłości – orlistatem. Średnia redukcja masy ciała w porównaniu z placebo wynosiła dla orlistatu 2,6 kg, dla Mysimby była niemal dwukrotnie wyższa i wynosiła 5 kg [16].
Wykazano, że obniżenie masy ciała uzyskane dzięki zastosowaniu leczenia produktem leczniczym Mysimba miało korzystny wpływ na współwystępujące z otyłością choroby i zaburzenia metaboliczne. W badaniach klinicznych z zastosowaniem nowatorskiego połączenia bupropionu i naltreksonu, których wyniki stały się podstawą do rejestracji leku przez Agencję ds. Żywności i Leków (Food and Drug Administration – FDA), obniżenie masy ciała uzyskane w wyniku stosowania farmakoterapii prowadziło do istotnego zmniejszenia obwodu talii, zwiększenia insulino­wrażliwości, poprawy parametrów gospodarki węglowodanowej i lipidowej.
Kluczowe znaczenie przed uzyskaniem zgody na zastosowanie leku w praktyce klinicznej miała szczegółowa ocena bezpieczeństwa terapii. Większość chorych dobrze tolerowała leczenie. Do najczęściej obserwowanych działań niepożądanych przy stosowaniu docelowej dawki dobowej (32 mg chlorowodorku naltreksonu + 360 mg chlorowodorku bupropionu) należały: nudności (27,8% vs 7,6% w grupie placebo), zaparcia (26,0% vs 9,2%), bóle głowy (16,0% vs 11,4%), wymioty (10,4% vs 3,3%), suchość w ustach (9,5% vs 2,6%), bezsenność (9,3% vs 5,9%), zawroty głowy (8,4% vs 3,5%) i biegunka (7,9% vs 7,3%). Najczęściej obserwowane działanie niepożądane w obrębie układu pokarmowego, tj. nudności, miało charakter samoograniczający i większość z nich ustąpiła w ciągu pierwszych 4 tygodni terapii [13–16].
W szczególny sposób analizowano bezpieczeństwo psychiatryczne oraz sercowo-naczyniowe. W badaniach klinicznych, w których stosowano połączenie opisywanych substancji, nie odnotowano ani jednej próby samobójczej i ani jednego samobójstwa, jak również nie opisano częstszego występowania myśli samobójczych w porównaniu z osobami otrzymującymi placebo [13–15].
Dowody na bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe, zgodnie z aktualnymi wytycznymi FDA, dostarczyły wyniki badania, w którym w grupie blisko 9 tys. pacjentów z nadmierną masą ciała i zwiększonym ryzykiem sercowo-naczyniowym oceniano częstość występowania zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych, udarów i zawałów niezakończonych zgonem. Badanie zakończono przed czasem z powodu przedwczesnego ujawnienia częściowych wyników. Niemniej na podstawie uzyskanych danych i długotrwałej obserwacji (mediana czasu obserwacji 121 tygodni) nie wykazano, aby w grupie leczonej preparatem Mysimba wstępowało istotnie statystycznie większe ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, a także udarów oraz zawałów serca niezakończonych zgonem w porównaniu z grupą placebo [18]. Ponieważ badanie zakończono przed zaplanowanym czasem, zostanie powtórzone, a wyniki zostaną przedstawione za 5 lat.

Wskazania terapeutyczne – przydatne informacje dla lekarzy praktyków

Lek, zgodnie z zaaprobowaną charakterystyką produktu, powinien być stosowany jako uzupełnienie diety o obniżonej kaloryczności i przy zwiększeniu aktywności fizycznej w celu obniżenia masy ciała u dorosłych pacjentów z wyjściową wartością wskaźnika masy ciała (body mass index – BMI) wynoszącą:
• co najmniej 30 kg/m2,
• od 27 kg/m2 do 30 kg/m2, jeśli u chorego współistnieje co najmniej jedna choroba towarzysząca otyłości, np. cukrzyca typu 2, dyslipidemia czy wyrównane nadciśnienie tętnicze.
Doświadczenie kliniczne oraz mechanizm działania leku pozwalają na próbę określenia szczególnych subpopulacji pacjentów z nadwagą lub otyłością, u których wykorzystanie tej nowej opcji terapeutycznej może być szczególnie korzystne [19]. Należą do nich osoby z:
• cukrzycą typu 2,
• zaburzeniami lipidowymi,
• dobrze kontrolowanym nadciśnieniem tętniczym,
• depresją,
• tendencją do „zajadania” stresu,
• mające problemy z odbiorem bodźców płynących z organizmu i interpretujące inne bodźce jako głód,
• tendencją do podjadania między posiłkami, zwłaszcza słodkich pokarmów,
• nadwagą lub otyłością spowodowanymi zespołem kompulsywnego jedzenia lub nałogowym jedzeniem,
• zaburzeniami płodności związanymi z nadwagą/ otyłością (m.in. z zespołem policystycznych jajników),
• niedoczynnością tarczycy lub zespołem Cushin­ga, u których mimo uzyskania wyrównania hormonalnego utrzymuje się otyłość,
• podejmujących decyzję o zaprzestaniu palenia papierosów,
• otyłością drugiego lub trzeciego stopnia przygotowywanych do operacyjnego leczenia otyłości.
Przed decyzją o wdrożeniu do leczenia otyłości preparatu Mysimba należy przeanalizować przeciwwskazania do jego stosowania zawarte w charakterystyce produktu leczniczego. Do najważniejszych należą: nadwrażliwość na którąkolwiek substancję czynną lub pomocniczą, niewyrównane nadciśnienie tętnicze, padaczka obecnie lub w wywiadzie, guz nowotworowy ośrodkowego układu nerwowego, okres bezpośrednio po nagłym odstawieniu alkoholu lub benzodiazepin u osoby uzależnionej, choroba afektywna dwubiegunowa w wywiadzie, przyjmowanie buproprionu lub naltreksonu w innym wskazaniu niż redukcja masy ciała, żarłoczność psychiczna lub jadłowstręt psychiczny obecnie lub w przeszłości, uzależnienie od długotrwałego przyjmowania opioidów lub agonistów opiatów, przyjmowanie inhibitorów monoaminooksydazy (monoamine oxidase – MAO), ciężkie zaburzenia czynności wątroby, schyłkowa niewydolność nerek lub ciężkie zaburzenia czynności nerek [20].

Sposób dawkowania Mysimby

Dawkę leku należy zwiększać stopniowo, zaczynając od 1 tabletki rano w pierwszym tygodniu leczenia. W drugim tygodniu dawkę należy zwiększyć do 1 tabletki rano i 1 wieczorem, w trzecim – do 2 rano i 1 wieczorem. Od czwartego tygodnia zalecana jest dawka docelowa, tj. 2 tabletki rano oraz 2 wieczorem [20].
Weryfikacja efektywności terapii powinna nastąpić po 16 tygodniach, kiedy to spadek masy ciała powinien wynosić minimum 5% początkowej masy ciała. Mniejsza redukcja masy ciała po weryfikacji stosowanego leczenia niefarmakologicznego stanowi podstawę do decyzji o odstawieniu leku [20].

Potencjalne interakcje lekowe

Część z potencjalnych interakcji lekowych opisanych w charakterystyce produktu leczniczego uwzględniono jako przeciwwskazania do stosowania leku, tj. przyjmowanie inhibitorów MAO oraz długotrwałe przyjmowanie opioidów i agonistów opiatów [20]. Jeżeli chodzi o inne interakcje, to zwraca się uwagę na możliwą konieczność modyfikacji dawki leku stosowanego jednocześnie z Mysimbą, w przypadku gdy jest on metabolizowany przez izoenzym CYP2D6. Ostrzeżenie to dotyczy m.in. leków przeciwarytmicznych klasy IC, trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych czy powszechnie stosowanych β-adrenolityków, tj. metoprololu, propranololu, newibololu i karwedilolu. Jest tak, ponieważ zarówno bupropion, jak i jego główny metabolit – hydroksybupropion, hamują izoenzym CYP2D6, który uczestniczy w procesie metabolizmu wątrobowego wymienionych leków, co może prowadzić do zwiększenia ich stężenia w surowicy. Potencjalna konieczność modyfikacji dawki dla wymienionych β-adrenolityków nie dotyczy całej grupy. Interakcji nie stwierdza się dla m.in. bisoprololu, acebutololu i atenololu.
Ze względu na antagonistyczne działanie naltreksonu na receptory opioidowe pacjenci przyjmujący skojarzenie naltrekson + bupropion mogą nie odnosić pełnych korzyści z przyjmowania produktów leczniczych zawierających opioidy, takich jak leki na kaszel i przeziębienie, leki przeciwbiegunkowe czy opioidowe leki przeciwbólowe. U pacjentów wymagających doraźnego leczenia opiatami skojarzenie naltrekson + bupropion należy na ten czas odstawić, a dawki podawanego opiatu nie należy zwiększać powyżej poziomu dawki standardowej.
W przypadku przewlekłego leczenia opiatami skojarzenie naltrekson + bupropion można zacząć stosować po upływie 7–10 dni od odstawienia długotrwale stosowanych opioidów, aby nie dopuścić do wywołania objawów odstawiennych.

Czas terapii – jak długo leczyć, aby osiągnąć sukces terapeutyczny?

Nie określono ram czasowych stosowania preparatu Mysimba. Obecnie dostępne wyniki badań klinicznych dotyczą 121-tygodniowego okresu stosowania (mediana okresu obserwacji) [18]. Zdaniem ekspertów lek powinno się stosować tak długo, jak długo pacjent odnosi korzyści i ma wskazania do kontynuacji terapii. Charakterystyka Produktu Leczniczego Mysimba zaleca odstawienie leku, jeżeli masa ciała pacjenta nie uległa obniżeniu o co najmniej 5% początkowej masy ciała po 16 tygodniach terapii. Kluczowym warunkiem jest również dobra tolerancja leku i stałe monitorowanie potencjalnych działań niepożądanych oraz interakcji lekowych. Celem kompleksowej terapii otyłości, poza redukcją masy ciała i wynikającą z niej poprawą profilu kardiometabolicznego pacjenta, jest przede wszystkim trwała modyfikacja stylu życia prowadząca do wyeliminowania czynników odpowiedzialnych za rozwój nadwagi i otyłości. To bezwzględny warunek ochrony pacjenta przed ponownym przyrostem masy ciała i efektem jo-jo [21]. Kompleksowa opieka nad pacjentem sprawowana przez zespół terapeutyczny kierowany przez świadomego lekarza, w której poza włączeniem terapii farmakologicznej, zweryfikowano i zmodyfikowano sposób odżywania, poziom aktywności fizycznej oraz zapewniono w określonych sytuacjach wsparcie doświadczonego psychologa, stanowi najlepszą gwarancję satysfakcjonujących, a co jeszcze ważniejsze – trwałych efektów leczenia.
Zastosowanie Mysimby, nowego leku o potwierdzonej skuteczności działania (udokumentowanej w sposób niepodważalny i zgodny z wymogami współczesnej medycyny) oraz akceptowalnym profilu bezpieczeństwa stanowi niezwykle cenne uzupełnienie kompleksowej terapii otyłości.

Piśmiennictwo

1. Finucane MM, Stevens GA, Cowan MJ i wsp.; Global Burden of Metabolic Risk Factors of Chronic Diseases Collaborating Group (Body Mass Index). National, regional, and global trends in body-mass index since 1980: systematic analysis of health examination surveys and epidemiological studies with 960 country-years and 9.1 million participants. Lancet 2011; 377: 557-567.
2. World Health Statistics. 2012. http://www.who.int/gho/publications/world_health_statistics/WHS2012_IndicatorCompendium.pdf. Dostęp 13.02.2017 r.
3. World Health Organization. Global health risks: Mortality and burden of disease attributable to selected major risks. World Health Organization, Geneva 2009.
4. Tykarski A, Narkiewicz K, Gaciong Z i wsp. Zasady postępowania w nadciśnieniu tętniczym – 2015 rok. Wytyczne Polskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego. Nadciśnienie Tętnicze w Praktyce 2015; 1: 1-70.
5. Polskie Towarzystwo Diabetologiczne. Zalecenia kliniczne dotyczące postępowania u chorych na cukrzycę 2017. Stanowisko Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego. Diabetologia Doświadczalna i Kliniczna 2017; 3 (suppl. A).
6. Catapano AL, Graham I, De Backer G i wsp. 2016 ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidaemias. Kardiol Pol 2016; 74: 1234-1318.
7. Dobbins M, Decorby K, Choi B. The Association between Obesity and Cancer Risk: A Meta-Analysis of Observational Studies from 1985 to 2011. ISRN Prev Med 2013; 2013: 680536.
8. World Health Organization. Report of a WHO Consultation on Obesity. Preventing and Managing the Global Epidemic. Division of noncomunicable Diseases. World Health Organization, Geneva 1997.
9. Long-term pharmacotherapy in the management of obesity. National Task Force on the Prevention and Treatment of Obesity. JAMA 1996; 276: 1907-1915.
10. Greenway FL, Whitehouse MJ, Guttadauria M i wsp. Rational design of a combination medication for the treatment of obesity. Obesity (Silver Spring) 2009; 17: 30-39.
11. Billes SK, Sinnayah P, Cowley MA. Naltrexone/bupropion for obesity: an investigational combination pharmacotherapy for weight loss. Pharmacol Res 2014; 84: 1-11.
12. Picciotto MR, Mineur YS. Nicotine, food intake, and activation of POMC neurons. Neuropsychopharmacology 2013; 38: 245.
13. Greenway FL, Fujioka K, Plodkowski RA i wsp.; COR-I Study Group. Effect of naltrexone plus bupropion on weight loss in overweight and obese adults (COR-I): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2010; 376: 595-605.
14. Apovian CM, Aronne L, Rubino D i wsp.; COR-II Study Group. A randomized, phase 3 trial of naltrexone SR/bupropion SR on weight and obesity-related risk factors (COR-II). Obesity (Silver Spring) 2013; 21: 935-943.
15. Wadden TA, Foreyt JP, Foster GD i wsp. Weight loss with naltrexone SR/bupropion SR combination therapy as an adjunct to behavior modification: the COR-BMOD trial. Obesity (Silver Spring) 2011; 19: 110-120.
16. Fujioka K, Plodkowski R, O’Neil PM i wsp. The relationship between early weight loss and weight loss at 1 year with naltrexone ER/bupropion ER combination therapy. Int J Obes (Lond) 2016; 40: 1369-1375.
17. Khera R, Murad MH, Chandar AK i wsp. Association of Pharmacological Treatments for Obesity With Weight Loss and Adverse Events: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA 2016; 315: 2424-2434.
18. Nissen SE, Wolski KE, Prcela L i wsp. Effect of Naltrexone- Bupropion on Major Adverse Cardiovascular Events in Overweight and Obese Patients With Cardiovascular Risk Factors: A Randomized Clinical Trial. JAMA 2016; 315: 990-1004.
19. Olszanecka-Glinianowicz M, Filipiak KJ, Narkiewicz K i wsp. Stanowisko Zespołu Ekspertów dotyczące zastosowania produktu leczniczego Mysimba (chlorowodorek bupropionu i chlorowodorek naltreksonu) we wspomaganiu leczenia otyłości i nadwagi (BMI ≥ 27 kg/m2) z chorobami towarzyszącymi. Choroby Serca i Naczyń 2016; 13: 333-346.
20. http://www.valeantinfo.pl/pl/a/Mysimba. Dostęp: 12.12. 2016 r.
21. Białkowska M. Efekt jo-jo. Instytut Żywności i Żywienia w Warszawie. http://www.lightbox.pl/efekt-jo-jo. Dostęp: 12.02.2017 r.

Adres do korespondencji:
prof. UM dr hab. med. Paweł Bogdański
Zakład Edukacji i Leczenia Otyłości oraz Zaburzeń Metabolicznych Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego ul. Szamarzewskiego 82/84
60-569 Poznań
e-mail: pawelbogdanski@ump.edu.pl; pawelbogdanski@wp.pl