Nieastmatyczne eozynofilowe zapalenie oskrzeli

WSTĘP

Niealergiczne eozynofilowe zapalenie oskrzeli (EZO, non-allergic eosinophilic bronchitis – NAEB) jako oddzielna jednostka chorobowa po raz pierwszy zostało opisane w 1989 r. przez Gibsona i wsp., którzy przebadali 20 niepalących pacjentów – 13 z astmą oskrzelową oraz 7 z kaszlem przewlekłym. W plwocinie indukowanej wszystkich badanych stwierdzono eozynofilię, chociaż u pacjentów z kaszlem przewlekłym nie występowała nadreaktywność oskrzeli czy obturacyjne zaburzenia wentylacji [1]. Kolejne lata badań Gibsona i wsp. potwierdziły skuteczność steroidoterapii wziewnej w EZO [2, 3]. Pomimo upływu 30 lat choroba ta nie została w pełni poznana i nie wiadomo, czy jest to niezależna jednostka chorobowa czy też początkowy etap rozwoju astmy. Najbardziej aktualna definicja niealergicznego EZO według ACCP (American College of Chest Physicians) obejmuje [4]:
- przewlekły (> 8 tygodni), suchy kaszel bez klinicznej lub radiologicznej przyczyny,
- eozynofilię w plwocinie indukowanej bądź w popłuczynach oskrzelowo-pęcherzykowych (BAL) > 3% komórek,
- brak nadreaktywności oskrzeli (PC20 histaminy lub metacholiny > 16 mg/ml),
- brak poprawy parametrów wentylacyjnych w próbie rozkurczowej, brak zmienności szczytowego przepływu wydechowego (peak expiratory flow – PEF).
Diagnostyka EZO opiera się na wykluczeniu klinicznych, radiologicznych oraz spirometrycznych przyczyn kaszlu przewlekłego.

EPIDEMIOLOGIA

Według danych z piśmiennictwa częstość występowania EZO u pacjentów z przewlekłym kaszlem mieści się w granicach 10–30% [5]. W Polsce EZO jest przyczyną przewlekłego kaszlu u ponad 15% chorych [6]. Brak jednoznacznych danych co do częstości występowania EZO może być spowodowany błędnym rozpoznawaniem wariantu kaszlowego astmy u pacjentów rzeczywiście chorujących na EZO. Wynika to m.in. z podobieństwa zgłaszanych objawów, podobnie dobrej reakcji na steroidoterapię wziewną, a także ograniczeń w diagnostyce (np. trudny dostęp do badania plwociny indukowanej lub BAL).

ETIOLOGIA

Związek pomiędzy EZO a paleniem papierosów nie jest w pełni poznany. W badaniach Lai i wsp. [7] oraz Cho i wsp. [8] większość pacjentów z EZO była niepaląca. Częstość występowania atopii u pacjentów z EZO jest porównywalna z populacją ogólną [4].
Dane literaturowe dotyczące rozwoju EZO na podłożu alergicznym pochodzą głównie z opisów przypadków. Etiologia EZO może mieć związek zarówno z alergenami wziewnymi, takimi jak roztocze kurzu domowego, pyłki lub zarodniki grzybów, jak i z narażeniem na alergeny środowiska pracy, takimi jak mąka pszenna [9], formaldehyd, gazy spawalnicze [10], akrylany [11], izocyjany [12], chloraminy [13], płyny do obróbki metali [14]. Quirce i wsp. opisali przypadek pielęgniarki, u której wystąpiło EZO związane z ekspozycją na rękawice lateksowe [15].
Kleniewska i wsp. sugerują, aby umieścić EZO w wykazie chorób zawodowych oraz rozważyć badanie plwociny indukowanej u osób z przewlekłym kaszlem, które są narażone na działanie czynników alergizujących bądź drażniących w pracy [16].

PRZEBIEG CHOROBY

Eozynofilowe zapalenie oskrzeli ma charakter nawrotowy, a czynniki ryzyka zaostrzeń choroby dotychczas nie zostały jednoznacznie określone. Lai i wsp. pierwsi podkreślili, że alergiczny nieżyt nosa w wywiadzie i przedłużająca się eozynofilia w plwocinie indukowanej mogą zwiększać ryzyko nawrotu EZO [7].
Pierwsze długoterminowe obserwacje pacjentów z EZO opisano w czasopiśmie „Lancet” w 2001 r. W 5–10-letniej obserwacji 8 pacjentów u 4 z nich kaszel całkowicie ustąpił, podczas gdy u pozostałych 4 z uporczywym kaszlem zdiagnozowano chorobę refluksową przełyku (gastroesophageal reflux disease – GERD) i/lub spływanie wydzieliny po tylnej ścianie gardła. U jednego pacjenta stwierdzono przewlekłą obturację dróg oddechowych, prawdopodobnie związaną z wieloletnim nikotynizmem (60 paczkolat). Park i wsp. w 4-letniej obserwacji 36 pacjentów z EZO, po wprowadzeniu odpowiedniego leczenia (wziewne glikokortykosteroidy – wGKS), u 3/4 pacjentów nie obserwowali kaszlu, natomiast objawy typowe dla astmy wykazali tylko u 1 pacjenta [17]. Podobnie w badaniu Cho i wsp. u pacjentów z EZO rzadko stwierdzano przewlekłą obturację dróg oddechowych, jednak okres obserwacji wynosił jedynie 12 miesięcy [8]. Z kolei Berry i wsp. zaobserwowali wycofanie się kaszlu i eozynofilii w plwocinie indukowanej tylko u 18% badanych. U 3 (9%) pacjentów wystąpiły objawy astmy, a u 5 (16%) zmiany obturacyjne w drogach oddechowych [18]. Lai i wsp. poddali dotychczas obserwacji długoterminowej największą grupę chorych. Spośród 234 pacjentów u 60% wystąpił co najmniej jeden nawrót kaszlu. Astma łagodna rozwinęła się u 8 (5,7%) pacjentów, czyli porównywalnie z populacją ogólną (6,9%). Podczas obserwacji nie stwierdzono postępującego lub nieodwracalnego pogorszenia czynności płuc (FVC, FEV1, FEV1/FVC) [7]. Większość przeprowadzonych badań zaprzecza teorii, według której EZO jest początkowym etapem rozwoju astmy.

DIAGNOSTYKA

Prawidłowa diagnostyka EZO bazuje na szczegółowym wywiadzie lekarskim (długość występowania kaszlu, jego charakter, czynniki powodujące nasilenie). Poszczególne etapy diagnostyki przedstawiono na rycinie 1. Rozstrzygającym etapem jest badanie plwociny indukowanej, którego zaletą jest powtarzalna i wiarygodna ocena liczby komórek zapalnych oraz stężenia mediatorów zapalnych [19]. Stężenia mediatorów stanu zapalnego w plwocinie porównano ze stężeniami występującymi w astmie oskrzelowej (tab. 1). W plwocinie pacjentów z EZO stwierdza się podwyższone stężenie interferonu α (IFN-α), interleukiny 8 (IL-8) oraz PGD2. Porównywalne jest natomiast w obu jednostkach stężenie histaminy, IL-5, TXB2 i czynnika martwicy nowotworów α (TNF-α) [5]. Eozynofilowe zapalenie oskrzeli należy różnicować z innymi przyczynami kaszlu przewlekłego, takimi jak astma oskrzelowa (w tym wariant kaszlowy), GERD, spływanie wydzieliny po tylnej ścianie gardła spowodowane przewlekłym zapaleniem zatok, a także wpływ leków, np. inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACEI). Przeprowadzenie dokładnej diagnostyki różnicowej jest technicznie bardzo wymagające i dlatego wykonuje się ją w ośrodkach o wysokiej referencyjności. Najistotniejsza jest prawidłowa diagnostyka różnicowa z astmą oskrzelową oraz wariantem kaszlowym astmy (tab. 2). W astmie oskrzelowej, oprócz przewlekłego kaszlu, bardzo ważne jest występowanie uczucia duszności oraz wywoływanie kaszlu przez ekspozycję na alergeny. W badaniach diagnostycznych u pacjentów z astmą oskrzelową stwierdza się odwracalność obturacji w próbie rozkurczowej oraz nadreaktywność oskrzeli, które nie występują w EZO [4, 20].
Przydatnym badaniem jest ocena stężenia tlenku azotu w wydychanym powietrzu (FeNO).

LECZENIE

Podstawą leczenia EZO jest steroidoterapia wziewna. Wiele badań potwierdza, że stosowanie budezonidu w dawce 400 µg dwa razy na dobę lub równoważnej dawki flutykazonu przez 4 tygodnie redukuje objawy i znacznie zmniejsza liczbę eozynofilów w plwocinie [2, 17, 18, 21, 22]. W przypadku niewystarczającej odpowiedzi na steroidoterapię wziewną w dużych dawkach można zastosować 10–30 mg prednizolonu doustnie przez 3–5 dni. Dotychczas nie ma jednoznacznych zaleceń, jak długo powinno trwać leczenie EZO. Cho i wsp. w retrospektywnej analizie wyodrębnili grupę 398 pacjentów z eozynofilią w plwocinie, z których 152 stanowili pacjenci z EZO. Nie stwierdzili wpływu steroidoterapii wziewnej na zmniejszenie liczby zaostrzeń oraz na redukcję liczby eozynofilów w plwocinie w 12-miesięcznej obserwacji. Niewielka poprawa występująca u pacjentów z EZO mogła wynikać z faktu, że tylko 1/4 pacjentów z EZO stosowała wGKS przez ≥ 50% dni obserwacji, a mniej niż 1/6 stosowała wGKS przez ≥ 75% dni obserwacji. Dodatkowo na zaostrzenia choroby mogły nakładać się zakażenia dróg oddechowych o etiologii zakaźnej, które nie zostały uwzględnione jako odrębny punkt w wynikach. Niezależnie od wpływu na zaostrzenia oraz eozynofilię w plwocinie wykazano pozytywne oddziaływanie wGKS na redukcję kaszlu u pacjentów z EZO. Średni wskaźnik kaszlu zmniejszył się istotnie w rocznej obserwacji u pacjentów stosujących wGKS > 50% czasu obserwacji [8]. Ze względu na dobry profil bezpieczeństwa oraz korzystny efekt leków antyleuko­trienowych w leczeniu astmy oskrzelowej, w ostatnich latach podjęto próbę modyfikacji leczenia EZO, uz­pełniając steroidoterapię wziewną lekami antyleukotrienowymi. W badaniu z randomizacją Cai i wsp. przebadali 26 niepalących osób z EZO, które nie stosowały wGKS w przeszłości. Pierwsza grupa otrzymywała wziewnie budezonid w dawce 800 µg/dobę przez 4 tygodnie, natomiast druga – zredukowaną dawkę budezonidu – do 400 µg/dobę w połączeniu z 10 mg montelukastu. Działanie przeciwkaszlowe i przeciwzapalne było porównywalne w obydwu grupach. W badaniu podkreślono również możliwą rolę cys-LT w patogenezie EZO [23]. Podobne efekty uzyskali Bao i wsp. w wielośrodkowym badaniu z randomizacją, w którym wzięło udział 65 osób otrzymujących 400 µg budezo­nidu na dobę lub 200 µg budezonidu w połączeniu z 10 mg montelukastu. W obu grupach zaobserwowano znaczącą poprawę kaszlu, zmniejszenie liczby eozynofilów w plwocinie oraz poziomu kationowego białka eozynofilowego [24].
Leki antyleukotrienowe wydają się obiecującą metodą uzupełniającą leczenie chorych wymagających wGKS w dużych dawkach lub steroidoterapii systemowej.

KONFLIKT INTERESÓW

Autorzy nie zgłaszają konfliktu interesów.

PIŚMIENNICTWO

1. Gibson PG, Doloviich J, Denburg J, et al. Chronic cough: eosinophilic bronchitis without asthma. Lancet 1989; 1: 1346-1348.
2. Gibson PG, Hargreave FE, Girgis-Gabardo A, et al. Chronic cough with eosinophilic bronchitis: examination for variable airflow obstruction and response to corticosteroid. Clin Exp Allergy 1995; 25: 127-32.
3. Gibson PG, Fujimura M, Niimi A. Eosinophilic bronchitis: clinical manifestations and implications for treatment. Thorax 2002; 57: 178-82.
4. Brightling CE. Chronic cough due to nonasthmatic eosinophilic bronchitis. ACCP evidence-based clinical practice guidelines. Chest 2006; 129: 116S-21S.
5. Lai K, Chen R, Peng W, Zhan W. Non-asthmatic eosinophilic bronchitis and its relationship with asthma. Pulm Pharmacol Ther 2017; 47: 66-71.
6. Dąbrowska M, Grabczak EM, Arcimowicz M, et al. Causes of chronic cough in non-smoking patients. Adv Exp Med Biol 2015; 873: 25-33.
7. Lai K, Liu B, Xu D, et al. Will nonasthmatic eosinophilic bronchitis develop into chronic airway obstruction? A prospective, observational study. Chest 2015; 148: 887-94.
8. Cho J, Choi SM, Lee J, et al. Clinical outcome of eosinophilic airway inflammation in chronic airway diseases including nonasthmatic eosinophilic bronchitis. Sci Rep 2018; 8: 146.
9. Barranco P, Fernández-Nieto M, del Pozo V, et al. Nonasthmatic eosinophilic bronchitis in a baker caused by fungal alpha-amylase and wheat flour. J Investig Allergol Clin Immunol 2008; 18: 494-5.
10. Yacoub MR, Malo JL, Labrecque M, et al. Occupational eosinophilic bronchitis. Allergy 2005; 60: 1542-4.
11. Lemière C, Efthimiadis A, Hargreave FE. Occupational eosinophilic bronchitis without asthma: an unknown occupational airway disease. J Allergy Clin Immunol 1997; 100: 852-3.
12. Di Stefano F, Di Giampaclo L, Verna N, Di Giacacchino M. Occupational eosinophilic bronchitis in a foundry worker exposed to isocyanate and a baker exposed to flour. Thorax 2007; 62: 368-70.
13. Krakowiak AM, Dudek W, Ruta U, Palczynski C. Occupational eosinophilic bronchitis without asthma due to chloramine exposure. Occup Med (Lond) 2005; 55: 396-8.
14. Wiggans RE, Barber CM. Metalworkingfluids: a new cause of occupational non-asthmatic eosinophilic bronchitis. Thorax 2017; 72: 579-80.
15. Quirce S, Nieto MF, de Miguel J, Sastre J. Chronic cough due to latex induced eosinophilic bronchitis. J Allergy Clin Immunol 2001; 108: 143.
16. Kleniewska A, Wiszniewska M, Walusiak-Skorupa J. Can eosinophilic bronchitis be considered as an occupational disease? Medical certification aspects. Med Pr 2013; 64: 569-78.
17. Park SW, Lee YM, Jang AS, et al. Development of chronic airway obstruction in patients with eosinophilic bronchitis: a prospective follow-up study. Chest 2004; 125: 1998-2004.
18. Berry MA, Hargadon B, McKenna S, et al. Observational study of the natural history of eosinophilic bronchitis. Clin Exp Allergy 2005; 35: 598-601.
19. Chmielowicz B., Obojski A, Barczyk A, et al. Wskazówki metodologiczne Polskiego Towarzystwa Chorób Płuc odnośnie do wykonywania i oceny plwociny indukowanej. Pneumonol Alergol Pol 2008; 76: 378-95.
20. Brightling CE, Pavord ID. Eosinophilic bronchitis – what is it and why is it important? Clin Exp Allergy 2000; 30: 4-6.
21. Eosinophilic bronchitis is an important cause of chronic cough. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160: 406-10.
22. Brightling CE, Ward R, Wardlaw AJ, et al. Airway inflammation, airway responsiveness and cough before and after inhaled budesonide in patients with eosinophilic bronchitis. Eur Respir J 2000; 15: 682-6.
23. Cai C, He M, Zhong SQ, et al. Add-on montelukast vs. double-dose budesonide in nonasthmatic eosinophilic bronchitis: a pilot study. Respir Med 2012; 106: 1369-75.
24. Bao W, Liu P, Qiu Z, et al. Efficacy of add-on montelukast in nonasthmaticeosinophilic bronchitis: the additive effect on airway inflammation, cough and life quality. Chin Med J 2015; 5: 39-45.