Niedobór witaminy B₁₂ w praktyce klinicznej

Wstęp

Witamina B12 została odkryta w 1948 r. w czasie badań nad niedokrwistością złośliwą. Inna jej nazwa – kobalamina – jest związana z budową chemiczną, ponieważ witamina ta składa się z atomu kobaltu otoczonego pierścieniami pirolowymi. Witamina B12 w przyrodzie występuje między innymi w postaci deoksyadenozylokobalaminy oraz metylokobalaminy, są one jednak nietrwałe i nie stosuje się ich w leczeniu. Preparaty witaminy B12 zawierają cyjanokobalaminę, która jest związkiem trwałym, dzięki czemu można stosować ją w lecznictwie [1]. Oprócz leków witamina B12 obecna jest także w pożywieniu. Do pokarmów zawierających tę witaminę należą produkty odzwierzęce oraz produkty roślinne poddane fermentacji. Osoba dorosła potrzebuje ok. 2 µg witaminy B12 na dobę. Wchłanianie odbywa się w jelicie krętym, a w procesie tym uczestniczy czynnik wewnętrzny (czynnik Castle’a) produkowany w komórkach okładzinowych żołądka. Witamina B12 jest magazynowana przede wszystkim w wątrobie, co pozwala na jej wykorzystywanie w przypadku niedoborów pokarmowych lub zaburzeń wchłaniania. Ilość zmagazynowanej w tkankach kobalaminy wystarcza na ok. 5–6 lat. Po tym czasie pojawiają się objawy niedoboru. Kobalamina uczestniczy w wielu procesach zachodzących w organizmie. Bierze udział w tworzeniu krwinek, procesach metabolicznych oraz wspomaga funkcjonowanie układu nerwowego [1, 2].

Przyczyny niedoboru witaminy B12

Niedobór witaminy B12 może wystąpić w przypadku zaburzeń wchłaniania lub niewystarczającej podaży. Zaburzenia wchłaniania mogą mieć podłoże autoimmunologiczne (np. choroba Addisona-Biermera), genetyczne (zespół Imerslund-Gräsbecka), pooperacyjne (po zabiegach usunięcia lub zmniejszenia żołądka, resekcji jelit) lub polekowe (podczas stosowania metforminy, kolchicyny, neomycyny lub leków zobojętniających kwas żołądkowy). Mogą także wynikać z nadużywania podtlenku azotu lub zapalenia żołądka. Niedobór witaminy B12 może wystąpić podczas stosowania diety wegetariańskiej lub wegańskiej, niewielkiego spożycia mięsa i nabiału, a także u noworodków i niemowląt karmionych piersią przez matkę z niedoborem kobalaminy [2, 3]. Objawy niedoboru witaminy B12 mogą mieć postać zaburzeń neurologicznych, psychiatrycznych lub internistycznych.

Krwiotworzenie

Najczęstszym objawem niedoboru witaminy B12 jest niedokrwistość. Mechanizm niedokrwistości z niedoboru witaminy B12 i kwasu foliowego opiera się na upośledzonej syntezie DNA, co prowadzi do wydłużenia fazy S cyklu komórkowego i powoduje zahamowanie dojrzewania komórki. Wydłużenie cyklu komórkowego skutkuje opóźnieniem migracji widełek replikacyjnych DNA i hybrydyzacją fragmentów DNA wytworzonych z nici opóźnionej. W przypadku braku kwasu foliowego przekształcenie dezoksyurydyny do dezoksytymidyny jest zaburzone, co skutkuje opóźnieniem replikacji DNA w megaloblastach. Fosforan dezoksyurydyny jest włączany w miejsce trifosforanu tymidyny, co prowadzi do zaburzeń naprawy nici. Ostatecznie z powodu licznych wadliwych sekwencji nić DNA ulega pęknięciom, a komórka kierowana jest na szlak apoptozy [3]. Komórki, w których zachodzą powyższe zmiany, mają większe rozmiary (megaloblasty), a jądro komórkowe i cytoplazma nie dojrzewają synchronicznie. Powiększenie rozmiarów dotyczy zarówno erytroblastów, jak i prekursorów granulocytów czy płytek krwi, jednak klinicznie największe zmiany obejmują układ czerwonokrwinkowy. Erytrocyty zmieniają zarówno swoją wielkość, jak i kształt, natomiast w granulocytach występuje hipersegmentacja jąder komórkowych. Płytki krwi mogą występować w zmniejszonej ilości lub może dojść do zaburzenia ich funkcji [3]. Niedokrwistość z niedoboru witaminy B12 – oprócz sytuacji narażenia na podtlenek azotu – zwykle rozwija się powoli. Stopień niedokrwistości zazwyczaj odpowiada zmianom morfologicznym erytrocytów. Z uwagi na czas życia krwinek czerwonych i mieszanie się krwinek prawidłowych z krwinkami o nieprawidłowej morfologii niedokrwistość megaloblastyczną (objętość krwinki powyżej 100 fl) nie zawsze można wykryć na samym początku jej pojawienia się. Czasem również współistniejący niedobór żelaza może maskować zmiany morfologiczne anemii megaloblastycznej. Klinicznie na niedokrwistość mogą wskazywać takie objawy, jak zmęczenie, kołatania serca, duszność, zawroty głowy, jednak pojawiają się one zazwyczaj dopiero przy znacznych spadkach ilości krwinek [3]. Diagnostyka opiera się zwykle na badaniu morfologii z rozmazem oraz ocenie poziomu witaminy B12 i kwasu foliowego we krwi. Wskazane jest także oznaczenie poziomów homocysteiny, bilirubiny, dehydrogenazy mleczanowej (lactate dehydrogenase – LDH) oraz aminotransferaz, które mogą być podwyższone w przypadku hemolizy. Jako że tworzenie krwinek czerwonych jest upośledzone, we krwi pozostają zasoby żelaza i ferrytyny, których stężenia mogą być zwiększone, podobnie jak stężenie erytropoetyny [3, 4]. Do diagnostyki niedoboru witaminy B12, oprócz jej poziomu, może służyć oznaczenie transkobalaminy, czyli białka wiążącego witaminę B12 – tworzą one razem tzw. aktywną witaminę B12. Poziom transkobalaminy w osoczu jest wartością, która odzwierciedla stan czynnościowy witaminy B12 oraz pośrednio może wskazywać zdolność jej absorpcji [3, 4]. Testem oceniającym wchłanianie witaminy B12 jest test Schillinga, jednak obecnie nie jest on powszechnie stosowany z uwagi na ograniczenie dostępu do radioaktywnie znakowanej witaminy B12 [2, 3]. W przypadku podejrzenia niedokrwistości złośliwej można też badać miano przeciwciał przeciw komórkom okładzinowym żołądka i czynnikowi wewnętrznemu oraz poziom kwasu metylomalonowego [3, 4]. Prawidłowy poziom witaminy B12 obserwuje się u pacjentów narażonych na podtlenek azotu, z wrodzonym niedoborem transkobalaminy oraz z wrodzonymi wadami metabolizmu kobalaminy. Poziom kobalaminy we krwi może być obniżony u wegetarian, u osób z niewydolnością trzustki, u osób przyjmujących duże dawki kwasu askorbinowego, w przypadku niedoboru haptokoryny i kwasu foliowego oraz w zespole przerostu bakteryjnego jelit [3, 4]. Do objawów internistycznych niedoboru witaminy B12 należą też zapalenie błony śluzowej języka, gorączka, zaburzenia żołądkowo-jelitowe [2].

Funkcjonowanie układu nerwowego

Oprócz krwiotworzenia kobalamina wpływa także na funkcjonowanie układu nerwowego. Jej rola w układzie nerwowym polega na wspomaganiu budowy otoczek mielinowych i neuroprzekaźników [1]. Niedobór witaminy B12 może skutkować objawami ze strony ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego. W ośrodkowym układzie nerwowym objawy najczęściej dotyczą rdzenia kręgowego – mielopatia, która obejmuje sznury tylne, a czasem także drogi piramidowe. Klinicznie manifestuje się ona zaburzeniami czucia głębokiego (czucie położenia i wibracji), zaburzeniami równowagi przy braku kontroli wzroku (np. przy zamkniętych oczach lub w ciemnym pomieszczeniu), ataksją kończyn i tułowia, a w przypadku uszkodzenia bocznych części rdzenia kręgowego zaburzeniami piramidowymi (np. niedowładem, wzmożonymi odruchami ścięgnistymi, wzmożonym napięciem mięśniowym) [2, 4, 5]. W przypadku uszkodzenia obwodowego układu nerwowego mamy do czynienia z objawami polineuropatii. Może wówczas dochodzić do zaburzeń czucia bólu i temperatury, parestezji kończyn w ich częściach dystalnych, zaniku mięśni kończyn, osłabienia odruchów ścięgnistych, zaburzeń zwieraczowych oraz – rzadko – zaniku nerwów wzrokowych [2, 4, 5]. Niektóre doniesienia wskazują także na wpływ niedoboru witaminy B12 na wystąpienie udaru mózgu [6]. Witamina B12 z uwagi na działanie w układzie nerwowym może też mieć wpływ na terapię bólu. Uważa się, że korzystnie wpływa ona na proces regeneracji nerwów za pomocą pobudzenia wzrostu aksonów i komórek Schwanna, a także na wspomaganie przewodzenia w komórkach nerwowych poprzez pobudzenie wytwarzania neurotroficznego czynnika mózgowego. Niektóre badania pośrednio wskazują także na to, że kobalamina reguluje aktywność cyklooksygenaz, receptora kapsaicyny oraz neuroprzekaźników, takich jak noradrenalina i 5-hydroksytryptamina, co ogranicza reakcję zapalną i wrażenie bólu. Dane z piśmiennictwa na temat stosowania witaminy B12 w leczeniu bólu związanego z polineuropatią cukrzycową są zróżnicowane, jednak większość badań wskazuje na to, że u części pacjentów z dolegliwościami bólowymi kobalamina przynosiła poprawę samopoczucia [7]. W przypadku niedoboru witaminy B12 może dochodzić także do zaburzeń psychiatrycznych. Potencjalne objawy obejmują zaburzenia funkcji poznawczych (aż do otępienia), apatię, zaburzenia depresyjne oraz objawy wytwórcze [2]. Wymienione objawy mogą nie wyczerpywać całego spektrum zaburzeń psychiatrycznych spowodowanych niedoborem witaminy B12, ponieważ uważa się, że zagadnienie to nie jest jeszcze wystarczająco dobrze poznane [4, 6].

Leczenie niedoboru witaminy B12

W przypadku rozpoznania niedoboru witaminy B12 należy wdrożyć odpowiednie leczenie. Obejmuje ono suplementację witaminą B12, którą podaje się domięśniowo w dawce 100 µg na dobę lub 1000 µg dwa razy w tygodniu. Takie dawkowanie stosuje się przez 2 tygodnie, a następnie podaje się lek w dawce 1000 µg na tydzień przez kolejne 2–3 miesiące. Terapia podtrzymująca obejmuje podawanie 1000 µg na miesiąc. Jeżeli poziom witaminy B12 jest w dolnej granicy normy, należy dążyć do wyjaś­nienia, czy na pewno nie mamy do czynienia z jej niedoborem [2, 8]. Ważnym zagadnieniem jest uzupełnianie niedoboru witaminy B12 u kobiet w ciąży ze względu na możliwe powikłania u noworodków. Niedobór kobalaminy można podejrzewać u kobiet w ciąży stosujących dietę wegetariańską lub wegańską [9]. Jeśli niedobór witaminy B12 wynika z zaburzeń wchłaniania powinno się rozważyć modyfikację diety i kontrolę parametrów laboratoryjnych [2]. Wskazane jest także postępowanie profilaktyczne w zakresie suplementacji witaminy B12. Dotyczy ono wegetarian, wegan, osób po operacji zmniejszenia lub usunięcia żołądka oraz po narażeniu na podtlenek azotu. Rozważa się także zasadność suplementacji witaminą B12 u osób starszych, jednak dotąd nie ma przekonujących dowodów w tym zakresie [9].

Podsumowanie

Witamina B12 jest istotnym składnikiem odżywczym, biorącym udział w procesie krwiotworzenia, usprawniającym funkcje układu nerwowego oraz wpływającym na funkcje poznawcze. Jej niedobór może mieć liczne manifestacje, dlatego należy brać go pod uwagę podczas diagnostyki różnicowej. Suplementacja jest efektywną metodą leczenia i powinna być wdrożona u pacjentów z potwierdzonym niedoborem. W pewnych sytuacjach wskazane jest także profilaktyczne podawanie kobalaminy, co można realizować za pomocą iniekcji lub leczenia doustnego.

Piśmiennictwo