Unsaturated fatty acids and cancer

WSTĘP

Liczne badania epidemiologiczne i doświadczalne na zwierzętach wskazują na istotną rolę tłuszczów w rozwoju procesu nowotworowego i w zjawisku przerzutów [1, 2, 3]. Znaczenie ma zarówno ilość tłuszczu, jak i jego skład [4]. Szczególnie ważną rolę odgrywają wielonienasycone kwasy tłuszczowe, zwane niezbędnymi (NNKT), które nie są wytwarzane w organizmie i muszą być dostarczane w pokarmie. Głównymi zadaniami NNKT są: determinowanie struktur błon komórkowych, modulowanie funkcji komórek, tworzenie ligandów dla receptorów znajdujących się na powierzchni błon, zakotwiczenie białek związanych z błonami, działanie jako drugi przekaźnik, udział w przekazywaniu i ochronie genetycznej oraz funkcje immunologiczne. Brak NNKT w diecie u ludzi prowadzi do ciężkich schorzeń systemowych.



NNKT dzielimy na 2 serie: n-6 i n-3, określane także jako omega-6 i omega-3 (ryc.). Głównymi przedstawicielami serii n-6 są kwas linolowy LA (C18:2), jego metabolit kwas arachidonowy AA (C20:4) oraz kwas gamma-linolenowy GLA (C18:3). Kwas linolowy znajdowany jest w olejach roślinnych (sojowym, słonecznikowym, kukurydzianym i wiesiołkowym). Znaczne ilości GLA znajdują się w olejach z nasion wiesiołka i ogórecznika. Do kwasów rodziny n-3 zaliczamy kwasy: eikozapentaenowy EPA (C20:5) i dokozaheksaenowy DHA (C22: 6). Kwasy EPA i DHA są głównymi składnikami olejów rybnych i stosowane są szeroko jako leki wspomagające w chorobie niedokrwiennej serca, arteriosklerozie, przy udarach mózgu, w chorobie reumatycznej, a także w chorobie nowotworowej i towarzyszącej jej kacheksji [5, 6, 7].



WPŁYW NNKT NA ROZWÓJ NOWOTWORÓW

W ostatnich latach wykazano, że nadmierna podaż w diecie kwasu linolowego (n-6) jest związana ze zwiększeniem ryzyka powstawania raka sutka, jelit i prostaty [8, 9], a kwasy serii n-3 wykazują działanie przeciwnowotworowe [10, 11]. Potwierdzają to obserwacje epidemiologiczne, świadczące o niższej zapadalności na nowotwory Eskimosów i Japończyków, u których ryby stanowią podstawę pożywienia oraz badania doświadczalne na zwierzętach [12, 13]. Stwierdzono, że dieta wysokotłuszczowa, o dużej zawartości kwasu linolowego stymulowała wzrost guzów sutka u myszy po wszczepieniu im komórek raka sutka i zwiększała liczbę przerzutów do płuc i regionalnych węzłów chłonnych. W następnych doświadczeniach, gdy podawano myszom kwasy n-3, wzrost guzów i przerzuty były mniejsze [9].

Różnice działania pomiędzy kwasami tłuszczowymi n-6 i n-3 tłumaczy się głównie wpływem tych kwasów na powstawanie prostanoidów, które seria n-3 hamuje, a n-6 pobudza. Prostanoidy są metabolitami kwasu arachidonowego, który powstaje z kwasu linolowego. W wielu nowotworach stwierdza się zwiększony ich poziom [14]. W procesie nowotworowym znaczenie mają metabolity kwasu arachidonowego, powstające zarówno drogą cyklooksygenazy COX (prostaglandyny, tromboksany, prostacykliny), jak i drogą lipoksygenazy LOX (leukotrieny, lipoksyny). Wykazano, że metabolit LA, powstający drogą lipoksygenazy kwas 12 HETE (kwas 12-hydroksyeikozatetraenowy) zwiększa inwazyjność komórek nowotworowych, co związane jest z indukcją kolagenazy typu IV [15]. Kwasy DHA i EPA redukowały poziom kwasu 12 HETE w tkance guza i zmniejszały inwazyjność komórek nowotworowych in vitro [16].



Nowsze badania wykazały, że kwasy tłuszczowe mogą wpływać na wzrost guzów, niezależnie od działania na metabolity kwasu arachidonowego. Dieta zawierająca n-3 NNKT hamowała wzrost guzów jelita grubego u myszy, którym wszczepiono komórki nowotworowe z nadmierną ekspresją cyklooksygenazy [17].

Kwasy serii-3 zwiększały także apoptozę, działały toksycznie i hamowały proliferację komórek nowotworowych [18].

Cytotoksyczne działanie kwasów grupy n-3 na komórki nowotworowe wynika z powstawania pod ich wpływem produktów utleniania lipidów, które uszkadzają DNA w komórkach, szczególnie w trakcie ich cyklu rozwojowego.



Badano także wpływ nienasyconych kwasów tłuszczowych na powstawanie przerzutów nowotworowych. W większości prac kwasy n-6 nasilały, a kwasy n-3 hamowały powstawanie przerzutów u gryzoni z chemicznie indukowanymi lub przeszczepionymi nowotworami [10, 14, 19].
Badano wpływ poszczególnych kwasów n-3 na powstawanie przerzutów u myszy ze wszczepionymi komórkami raka jelita [20]. Liczba przerzutów pod wpływem DHA zmniejszała się, jednak działanie to było niwelowane po podaniu EPA. Kwasy DHA i EPA w pewnych warunkach działają antagonistycznie [21]. Zmniejszenie liczby przerzutów po wpływem DHA tłumaczy się zmniejszeniem adhezji komórek nowotworowych do komórek śródbłonka [22]. Pod wpływem kwasów n-3 zmniejszał się poziom kwasu arachidonowego i poziom metaloproteaz, co może także tłumaczyć zmniejszenie liczby przerzutów, bowiem komórki nowotworowe muszą posiadać enzymy degradujące zewnątrzkomórkową macierz, by mogło dochodzić do rozsiewania i przerzutów [20].



WPŁYW NNKT NA PROCESY ANGIOGENEZY NOWOTWOROWEJ

Jak wynika z powyższych danych, kwasy tłuszczowe mogą modulować proces karcinogenezy, wpływając na różne jej stadia i mechanizmy. Jednym z ważniejszych mechanizmów warunkujących rozwój guzów nowotworowych jest proces angiogenezy, czyli powstawanie nowych naczyń krwionośnych [23].



Guzy nowotworowe nie mają możliwości wzrostu powyżej 1-2 mm średnicy bez powstania nowych naczyń krwionośnych. Angiogeneza jest procesem niezbędnym do wzrostu guzów nowotworowych i zjawiska przerzutów. Szereg badań wykazało ścisły związek pomiędzy wysokim ukrwieniem guza, a krótkim czasem przeżycia pacjenta.



Rozwój unaczynienia guza jest procesem, który ściśle zależy od zachowania równowagi pomiędzy wydzielaniem i aktywacją czynników angiogennych i antyangiogennych w jego środowisku. Do angiogennych czynników należą wielopeptydowe czynniki wzrostowe, takie jak bFGF i VEGF, które pobudzają angiogenezę bezpośrednio zwiększając migrację i proliferację komórek endoteliamych i także prostanoidy, metabolity lipidów gospodarza. Prostaglandyny E₂ (PGE₂) stymulowały angiogenezę bezpośrednio lub pośrednio, co m.in. mogło się wiązać z ich zdolnością do hamowania produkcji Interleukiny 12, inhibitora angiogenezy [24, 25].

Nasze uprzednie badania i badania innych autorów [26, 27] wykazały pobudzające działanie kwasu linolowego na proces angiogenezy.
Na podstawie szeregu obserwacji [28, 29] spodziewano się, że kwasy grupy n–3 mogą hamować powstawanie nowych naczyń krwionośnych i rzeczywiście ostatnio wykazano, że u myszy karmionych olejem rybnym indukowane guzy nowotworowe wykazują mniejsze unaczynienie, któremu towarzyszyła mniejsza zawartość VEGF [30].



WPŁYW GLA NA PROCESY NOWOTWOROWE

Działanie przeciwnowotworowe wykazuje także kwas gamma-linolenowy (n-6). Nie należy on do ściśle niezbędnych NNKT, gdyż w organizmie może być syntetyzowany z kwasu linolowego pod wpływem enzymu delta 6 desaturazy. GLA przechodzi w kwas dihomo-gamma-linolenowy, który jest prekursorem zarówno kwasu arachidonowego, jak i monoenowych prostaglandyn (PGEi), posiadających właściwości przeciwzapalne i immunomodulujące. Podawanie GLA w pożywieniu powodowało wzrost syntezy kwasu 15-HETE z kwasu dihomo-gamma-linolenowego. Kwas 15-HETE jest silnym inhibitorem powstawania leukotrienu LB4 o właściwościach prozapalnych.



W badaniach in vitro wykazano selektywną cytotoksyczność GLA w stosunku do komórek nowotworowych [31]. W badaniach tych także stwierdzono, że kwas ten zwiększał wrażliwość komórek nowotworowych na napromienianie. Cytotoksyczne działanie GLA na komórki nowotworowe tłumaczy się wzmożoną pod jego wpływem peroksydacją i produkcją wolnych rodników [32]. Stwierdzono także, że GLA podwyższał ekspresję genu supresorowego nm-23 w komórkach nowotworowych, co obniżało ich inwazyjność [33].

W badaniach klinicznych u ludzi i zwierząt otrzymano bardzo obiecujące wyniki w leczeniu raka sutka po podaniu GLA. U pacjentów z zaawansowanym rakiem trzustki obserwowano wzrost czasu przeżycia po doustnym podaniu GLA [34] i po zastosowaniu miejscowym w przypadkach raka mózgu [35].



PRZECIWNOWOTWOROWE DZIAŁANIE CLA

Ostatnio często spotyka się doniesienia o przeciwnowotworowym działaniu sprzężonych dienów kwasu linolowego (ang. conjugated linoleic acid - CLA) [36]. Kwas ten w warunkach naturalnych znajdowany jest w wielu produktach zwierzęcych, szczególnie pochodzących od zwierząt przeżuwających, u których jest syntetyzowany w żwaczu. W Finlandii w badaniach epidemiologicznych stwierdzono, że mniejsza zapadalność na raka sutka była stwierdzana u kobiet, które piły pełne mleko zawierające duże ilości CLA. W badaniach na zwierzętach podawanie CLA w ilości już 0,5 proc. karmy hamowało powstawanie raka sutka oraz proliferację komórek nowotworowych in vitro [37]. Wykazano także hamujące działanie CLA na powstawanie przerzutów raka sutka u myszy [38].



Mechanizm antynowotworowego działania CLA nie jest wyjaśniony. Wydaje się, że CLA hamuje wzrost komórek nowotworowych działając na metabolity kwasu arachidonowego powstające zarówno drogą cyklooksygenazy, jak i lipoksygenazy. Pod wpływem CLA następował spadek zawartości kwasu arachidonowego w tkankach [39].

Wykazano także lecznicze działanie CLA w chorobach serca, w zaburzeniach immunologicznych i otyłości [40].



PIŚMIENNICTWO

1. Bartsch H, Nair J, Owen R. Dietary polyunsaturated fatty acids and cancers of the breast and colorectum: emerging evidence for their role as risk modifiers. Carcinogenesis 1999; 20: 2209-18.
2. Doli R, Peto R. The causes of cancer quantitative estimates of avoidable risks of cancer in the United State today. J Natl Cancer Inst 1981; 66: 1191-208.
3. Fay M, Freedman L, Clifford C, Midthune P. Effect of different types and amounts of fat on the development of mammary tumours in rodents: a review. Cancer Res 1997; 57: 3979-88.
4. Cohen L. Effect of varying proportions of dietary menhaden and corn oil on experimental rat mammary tumor promotion. Lipids 1993; 28: 440-56.
5. Connor W. Importance of n-3 fatty acids in health and disease. Am J Clin Nutr 2000, 71: (Suppl), 171S-175S.
6. Calder P. Immunoregulatory and antiinflammatory effects of n-3 polyunsaturated fatty acids. Braz J Med. Biol Res 1998; 31: 467-90.
7. Sauer L, Dauchy R, Blask D. Mechanism for the antitumor and anticachectic effects of n-3 fatty acids. Cancer Res 2000; 60: 5289-95.
8. Welsch C. Enhancement of mammary tumorigenesis by dietary fat: review of potential mechanisms. Am J Clin Nutr 1987; 45: 92-102.
9. Rose D, Hatala M, Connolly J. Rayburn J. Effect of diets containing different levels of linoleic acid on human breast cancer growth and lung metastasis in nude mice. Cancer Res 1993, 53: 4686-90.
10. Hubbard N, Lim D, Erickson K. Alterations of murine mammary tumorigenesis by dietary enrichment with n-3 fatty acids in fish oil. Cancer Lett 1998; 124: 1-7.
11. Rose D, Connolly J, Rayburn J, et al. Influence of diets containing Eicosapentaenoic or Docosahexeanoic Acid on growth and metastasis of breast cancer cells in nude mice. J Natl Cancer Inst 1995; 87: 587-92.
12. Blot W, Lancer A, Fraumeni J, Bender T. Cancer mortality among Alaskan natives. 1960-69. J Natl Cancer Inst 1975; 55: 546-54.
13. Nomura A, Le Marchand L, Kolonel L, Hankin J. The effect of dietary fat on breast cancer survival among Caucasian and Japanese women in Hawaii. Breast Cancer Res Treat 1991; 18: S135-S141.
14. Karmali R. Eicosanoids in neoplasia. Prev Med 1987; 16: 493-502.
15. Liu X, Connolly J, Rose D. Eicosanoid as mediators of linoleic-acid stimulated invasion and type-lV-collagenase production by a metastatic human breast-cancer cell line. Clin Exp Metastasis 1996; 14: 145-52.
16. Chen YQ, Duniec Z, Liu, et al. B.: Endogenous 12 (S) -HETE production by tumor cells and its role in metastasis. Cancer Res 1994; 54: 1574-9.
17. Boudreau M, Sohn K, Rhee S, Lee S, Hunt J, Hwan D. Suppression of tumor cell growth both in nude mice and in culture by n-3 polyunsaturated fatty acids: mediation through cyclooxygenase-independent pathways. Cancer Res 2001; 61: 1386-91.
18. Reddy, Avula C, Zaman A, Lawrence R, Fernandes G. Induction of apoptosis and apoptotic mediators in Balb/c splenic lymhocytes by dietary n-3 and n-6 fatty acids. Lipids 1999; 34: 921-7.
19. Griffini P, Fehres O, Klieverik L, et al. Dietary omega-3 polyunsaturated fatty acids promote colon carcinoma metastasis in rat liver. Cancer Res 1998; 58: 3312-9.
20. Suzuki I, Jigo M, Ishikava Ch. Inhibitory effect of oleic and docosahexaenoic acids on lung metastasis by colon-carcinoma-26 cells are associated with reduced matrix metalloproteinase-2 and 9 activities. Int J Cancer 1997; 73: 607-12.
21. Brown ER, Subbajah P. Differential effect of eicosapentaenoic acid and docosahexaenoic acid on human skin fibroblasts. Lipids 1994; 29: 825-9.
22. Kbalfoun B, Thibault G, Bardos P, Lebranchu Y. Docosaheaenoic and eicosapentaenoic acids inhibit in vitro hurnan lymphocyte-endothelial-cell adhesion. Transplantation 1996; 62: 1649-57.
23. Folkman J. What is evidence that tumors are angiogenesis dependent? J Natl Cancer Inst 1990; 82: 4-6.
24. Form D, Auerbach R. PGE2 and angiogenesis. Proc Soc Exp Biol Med 1983; 172: 214-8.
25. Tineke C, Kraan P, Boeje L. Prostaglandin-E2 is a potent inhibitor of human Interleukin 12 production. J Exp Med 1995; 181: 775-9.
26. Sommer E, Skopińska-Różewska, Filewska M. Wpływ nienasyconych kwasów tłuszczowych n-6 zawartych w oleju z wiesiołka na reakcję skórnej angiogenezy indukowanej u myszy komórkami nowotworowymi i limfatycznymi. Zbiór prac 3 Sympozjum nt. Olej z nasion wiesiołka i inne oleje zawierające kwasy n-6 lub n-3 w profilaktyce i terapii. 1998; 225-9.
27. Connolly J, Rose D. Enhanced angiogenesis and growth of 12-lipoxygenase gene-transfected MCF-7 human breast cancer cells in athymic nude mice. Cancer Lett 1998; 132: 107-12.
28. Calder P. Immunoregulatory and antiinflammatory effects of n-3 polyunsaturated fatty acids. Braz J Med Biol Res 1998; 31: 467-90.
29. McCarty M. Fish oil may impede tumor angiogenesis and invasiveness by down-regulating protein kinase C and modulating eicosonoid production. Hypotheses 1996; 46: 107-15.
30. Mukutmoni-Norris M, Hubbard N, Erickson KL. Modulation of murine mammary tumor vasculature by dietary n-3 fatty acids in fish oil. Cancer Lett 2000; 150: 101-9.
31. Vartak S, McCaw R, Davis C. Linolenic acid (GLA) is cytotoxic to 36B10 malignant rat astrocytoma cells but not to "normal" rat astrocytes. Br J Cancer 1998, 77: 1612-20.
32. Horrobin DV. Essential fatty acids, lipid peroxidation, and cancer. In: Omega-6 Essential Fatty Acids. Horrobin DF (ed.). pp 351-378, Wiley-Liss, New York 1990.
33. Jiang WG, Hiscox S, Bryce RP, Horrobin D, Mansel R. The effect of n-6 polyunsaturated fatty acids, on the expression of nm-23 in human cancer cells. Br J Cancer 1998, 77: 731-8.
34. Fearon K, Falconer J, Ross J, Carter D, Hunter J, Reynolds P, Tuffnell Q. An open-label phase i/ii dose escalation study of the treatment of pancreating cancer using lithium gammalinolenate. Anticancer Res 1996; 16: 867-4.
35. Das UN, Prasad VSK, Reddy DJ. Local application of gamma-linolenic acid in the treatment of human gliomas. Cancer Lett 1995; 94: 147-55.
36. Ip C, Singh M, Thompson HJ, Scimeca J. Conjugated linoleic acid suppresses mammary gland in the rat. Cancer Res 1994; 54: 1212-5.
37. Whigham LD, Cook ME, Atkinson RL. Conjugated linoleic acid: implication for human health. Pharmacol Res 2000; 42: 503-10.
38. Banni S, Angioni E, Casu V, Melis M, Carta G, Corongiu F, Thompson H, Ip C. Decrease in linoleic acid metabolites as a potential mechanism in cancer risk reduction by Conjugated linoleic acid. Carcinogenesis 1999; 20: 1019-24.
39. Hubbard NE, Lim D, Summers L, Erickson K. Reduction of murine mammary tumor metastasis by conjugated linoleic acid. Cancer Lett 2000; 150: 93-100.
40. Whigham L, Cook M, Atkison R. Conjugated linoleic acid: implication for human health. Pharmacol Res 2000; 42: 503-10.



ADRES DO KORESPONDENCJI

prof. dr hab. med. Ewa Skopińska-Różewska

Instytut Gruźlicy i Chorób Płuc

Zakład Diagnostyki Laboratoryjnej i Immunologii

ul. Płocka 26

01-138 Warszawa

e-mail: ewaskop@hotmail.com

tel. (022) 431 21 58

fax (022) 431 23 58