Venous insufficiency in postmenopausal women

Charakter patologii naczyń żylnych występujących u kobiet w różnym wieku jest podobny i obejmuje zarówno elementy przewlekłej niewydolności żylnej, jak i żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Występujące rozbieżności dotyczą częstości występowania i stanu zaawansowania poszczególnych postaci schorzeń, czynników sprzyjających ich występowaniu oraz możliwych do wdrożenia postaci terapii. W niniejszym artykule zwrócono uwagę na różnice w przebiegu oraz terapii tych chorób w grupie kobiet po menopauzie.

Przewlekła niewydolność żylna

Wyniki większości badań epidemiologicznych wskazują na wyższe wskaźniki chorobowości związanej z żylakami wśród kobiet. Równocześnie pojawiają się opinie, że powyższa przewaga jest spowodowana częstszym występowaniem u kobiet teleangiektazji i żył siateczkowatych, natomiast częstość występowania żylaków pni żył odpiszczelowych i odstrzałkowych jest porównywalna u obu płci. Określenie rzeczywistego stosunku częstości występowania poszczególnych postaci przewlekłych zaburzeń żylnych napotyka na trudności, ponieważ kobiety ponad 9 razy częściej zgłaszają się do gabinetów lekarskich z problemami żylnymi niż mężczyźni. Uważa się, że przyczyną powyższych różnic jest przywiązywanie przez kobiety większej uwagi do wyglądu nóg. W odniesieniu do mężczyzn problem ten zaczyna się dopiero pojawiać – częściowo jako wyraz narastającego trendu metroseksualności [1].

Spośród licznych teorii powstawania żylaków dominującą rolę przypisuje się dwóm, tzn. teorii hemodynamicznej, zakładającej dominującą rolę nadciśnienia żylnego jako siły sprawczej oraz teorii pierwotnego osłabienia ściany żylnej w następstwie działania czynników genetycznych i hormonalnych [1, 2]. Jakkolwiek obie teorie w wielu miejscach zazębiają się wzajemnie, to brak jest jednoznacznej odpowiedzi na pytanie o czynnik spustowy procesów doprowadzających do rozwoju nadciśnienia żylnego i powstania zmian w ścianach żył.

Dotychczasowe obserwacje przebiegu klinicznego i epidemiologii występowania żylaków kończyn dolnych wskazują na możliwość wpływu hormonów płciowych na powstawanie objawów przewlekłej niewydolności żylnej (PNŻ) u kobiet. Wskazuje na to dodatnia korelacja pomiędzy zwiększoną zachorowalnością kobiet na choroby żył z okresami występowania zmian hormonalnych, np. w okresie dojrzewania, dojrzałości płciowej oraz wdrożenia terapii hormonalnej [3]. W okresie aktywności hormonalnej jajników zachorowalność na PNŻ jest wśród kobiet 6 razy większa niż u mężczyzn w tym samym przedziale wiekowym [4]. Natomiast w okresie menopauzy, wraz ze zmniejszeniem stężenia estrogenów i progesteronu częstość występowania nowych przypadków PNŻ u kobiet ulega ograniczeniu, z utrzymaniem stosunku liczbowego kobiet do mężczyzn na poziomie 1,5 : 1 [5].

Niezależnie od zmian zachorowalności okresowe zmiany stężenia hormonów płciowych modyfikują nasilenie morfologicznych i subiektywnych objawów PNŻ, np. w postaci zwiększenia zastoju żylnego lub dolegliwości bólowych w obszarze teleangiektazji w czasie fazy lutealnej cyklu miesiączkowego, w I trymestrze ciąży oraz w trakcie stosowania doustnych leków hormonalnych [6, 7].

Miejscem potencjalnego oddziaływania hormonów płciowych na ścianę żył są receptory progesteronowe i estrogenowe. Obecność receptorów progesteronowych wykazano w obrębie jąder komórek mięśniowych i komórek warstwy podśródbłonkowej, natomiast receptorów estrogenowych w jądrach komórek mięśniowych i śródbłonka. Jakkolwiek w preparatach ściany żylaków stwierdzono istotne zmniejszenie grubości warstwy mięśniowej, to w badaniach immunohistochemicznych nie zaobserwowano zmiany intensywności reakcji barwnej z receptorami hormonów płciowych w skrawkach pochodzących ze ścian żył zdrowych i żylakowo zmienionych [3]. Z tego powodu jedynym wytłumaczeniem zwiększonej reaktywności naczyń, także żylaków, w okresach występowania zmian hormonalnych u kobiet jest okresowe zwiększenie stężenia poszczególnych hormonów. Obserwacja ta dotyczy zarówno zwiększenia stężenia progesteronu (ośmiokrotnego) i estrogenów (dwustupięćdziesięciokrotnego) pod koniec ciąży w porównaniu z poszczególnymi fazami cyklu miesiączkowego, jak również zmiany stężenia estrogenów podczas prowadzenia hormonalnej terapii zastępczej w okresie menopauzy (menopausal hormonal therapy – MHT) [8].

Częstość występowania powikłań miejscowych w postaci przebarwień, wyprysków oraz owrzodzeń zwiększa się proporcjonalnie do wieku, a więc także do długości trwania PNŻ. Jedną z obserwowanych przez nas nieprawidłowości występującą w leczeniu objawów PNŻ jest przewlekłe stosowanie przez pacjentki żelów zawierających m.in. heparynę, wyciągi z kasztanowca lub rutynę. Mimo że substancje czynne zawarte w nich wywierają łagodzący wpływ na nasilenie prezentowanych objawów klinicznych, substancje zawarte w żelach, m.in. alkohol, przy dłuższym stosowaniu powodują wysuszenie skóry, jej podrażnienie i w efekcie nasilenie dolegliwości miejscowych. Narastający świąd jest jednym z częstszych czynników prowadzących do powstania mechanicznych urazów skóry sprzyjających powstawaniu zakażeń, krwotoków lub owrzodzeń. Równie niekorzystny efekt wywiera przewlekłe stosowanie preparatów zawierających steroidy przez pacjentów z wypryskiem. Wieloletnie stosowanie tych leków prowadzić może do nieodwracalnego zniszczenia skóry, wykazującej pełną areaktywność w gojeniu owrzodzeń. W celu uniknięcia powyższych nieprawidłowości wskazane jest naprzemienne stosowanie żelów lub steroidów z intensywnym natłuszczaniem skóry. W odniesieniu do leków steroidowych proponuje się stosowanie terapii przerywanej (przez kilka dni w okresie wystąpienia świądu lub regularnej weekendowej).

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa

Ryzyko rozwoju powikłań zakrzepowo-zatorowych jest szczególnie duże u kobiet w okresie menopauzy, co jest pochodną szeregu zmian zachodzących w organizmie, a dotyczących:

• wieku powyżej 40–60 lat, a więc w okresie kwalifikującym pacjentki do grupy odpowiednio średniego lub dużego ryzyka rozwoju powikłań zakrzepowych;

• częstego występowania objawów PNŻ lub zespołu pozakrzepowego;

• otyłości – zarówno w postaci trzewnej, jak i w postaci lipoedema;

• częstszego występowania nowotworów złośliwych;

• ograniczenia aktywności ruchowej, związanego zarówno z obiektywnymi warunkami zdrowotnymi, jak i niekorzystnymi zwyczajami społecznymi;

• chorób towarzyszących, ze szczególnym uwzględnieniem niewydolności krążenia, chorób wątroby, nerek i układu krwiotwórczego;

• narażenia na wykonywanie zabiegów ortopedycznych i ginekologicznych [9].

Biorąc pod uwagę uznanie żylaków za jeden z ważniejszych czynników ryzyka rozwoju żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, jasnym wydaje się podjęcie działań dotyczących profilaktycznego ich usunięcia zabiegowego, co z jednej strony zmniejszy ryzyko wystąpienia zakrzepicy, z drugiej – zmniejszy ryzyko rozwoju powikłań miejscowych w postaci wyprysku, przebarwień lub owrzodzeń. Jakkolwiek w środowisku medycznym wzrasta świadomość znaczącej roli żylaków w patogenezie żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, to wśród pacjentów zagadnienie to jest znane tylko marginalnie. Badania nad przyczyną rezygnacji przez pacjentów z poddania się leczeniu zabiegowemu wykazują, że trzema najczęstszymi powodami jest obawa przed wystąpieniem ewentualnych powikłań, niewiara w skuteczność zabiegu wyrażana opinią o nieuniknionym wystąpieniu nawrotów oraz niekorzystna opinia przedstawicieli środowiska medycznego (lekarzy i personelu średniego) odnośnie korzyści związanych z tą formą leczenia. Jest to tym bardziej niepokojące, że odwlekanie operacji może prowadzić do dyskwalifikacji pacjentek z przeprowadzenia planowego zabiegu w okresie późniejszym, w następstwie pogorszenia stanu zdrowia, czego można przecież oczekiwać w populacji osób starzejących się.

W tym miejscu należy obiektywnie wspomnieć, że brak jest obecnie standardów postępowania z osobami z żylakami w okresie przedoperacyjnym. O ile ich obecność jest jednoznacznie uważana za jeden z czynników ryzyka rozwoju żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej i stanowi element decydujący o włączeniu odpowiedniej postaci profilaktyki przeciwzakrzepowej, to w zasadzie brak jest jednoznacznych wskazań odnośnie ich wcześniejszego zaopatrzenia. Korzystnym wyjątkiem wydają się zalecenia Polskiego Towarzystwa Ortopedycznego w kwestii przeprowadzenia przedoperacyjnej diagnostyki zmian naczyniowych na kończynach i poddaniu zabiegowi ewentualnych żylaków w pierwszej kolejności [10]. Oczywiście należy sobie zdawać sprawę, że realizacja tych zaleceń jest czynnikiem opóźniającym wdrożenie ostatecznego leczenia. Z tego powodu może zostać uwzględniona tylko w przypadku planowych zabiegów ortopedycznych. Ponieważ jednak czas oczekiwania na ich wykonanie jest stosunkowo długi, pozostaje zazwyczaj odpowiednio dużo czasu na wykonanie diagnostyki i ewentualnego zabiegu.

Czynnikiem znamiennie zwiększającym ryzyko rozwoju żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u kobiet po menopauzie jest otyłość – zarówno trzewna, jak i w postaci lipoedema. W odniesieniu do żył układu powierzchownego narastający zastój krwi jest uważany za ryzyko powstania w pierwszym rzędzie zakrzepowego zapalenia żył powierzchownych, a dopiero w drugiej kolejności zakrzepicy żył głębokich [11, 12]. W 15–47% przypadków zakrzepowego zapalenia żył powierzchownych obserwowano przechodzenie skrzeplin przez ciągłość do naczyń układu głębokiego, co jest odpowiedzialne za współwystępowanie zakrzepicy żył głębokich i zakrzepowego zapalenia żył powierzchownych u 17% pacjentek z chorobą zakrzepowo-zatorową. Najczęstszymi drogami szerzenia się skrzeplin są perforatory powierzchni przyśrodkowej (perforatory Boyda i Cocetta) i tylnej podudzia (perforator brzuśca przyśrodkowego mięśnia brzuchatego łydki) – ok. 45% przypadków. Nieco rzadziej drogą szerzenia są połączenia odpiszczelowo-udowe (ok. 30%) i odstrzałkowo-podkolanowe (ok. 25%) [13, 14]. Z tego powodu każda osoba z rozpoznaniem zakrzepowego zapalenia żył powierzchownych, niezależnie od wdrożenia odpowiedniego leczenia, powinna być poddana badaniu dupleksowemu układu żylnego, w celu wykluczenia współistniejącej zakrzepicy żył głębokich [11].

Dominująca lokalizacja zmian zakrzepowych jest zmienna. U kobiet niebędących w ciąży oraz u kobiet w połogu częstość powstawania skrzepów w żyłach obu kończyn jest porównywalna i wyraża się stosunkiem 1,3 : 1, odpowiednio dla nogi lewej i prawej. W czasie ciąży dominuje lewostronna lokalizacja zmian, nawet do w stosunku 3 : 1, szczególnie w III trymestrze. Tendencja ta jest najprawdopodobniej pochodną silniej wyrażonych zaburzeń przepływu w żyłach głębokich lewej kończyny dolnej.

Stwierdzono jednocześnie, że zakrzepice powstające w lewej kończynie dolnej są związane z częstszym powstawaniem proksymalnej zakrzepicy żył głębokich. Natomiast zmiany prawostronne są związane z porównywalną częstością powstawania zmian w obrębie podudzia i na udzie [15].

Terapia hormonalna a problemy

układu żylnego

Zastosowanie hormonalnej terapii zastępczej (HTZ) ma w swym zamyśle ograniczyć nasilenie objawów występujących w okresie pomenopauzalnym, związanych ze zmniejszeniem stężenia estrogenów. Jakkolwiek doceniany jest korzystny wpływ HTZ na poprawę jakości życia i ograniczenie nasilenia osteoporozy, pojawiają się doniesienia o niekorzystnym wpływie na ryzyko rozwoju raka sutka, powstania powikłań zakrzepowo-zatorowych, a także na ryzyko wystąpienia epizodów niedokrwiennych serca i mózgu.

Zgodnie z obecnie obowiązującymi zaleceniami, w trakcie stosowania HTZ należy przyjmować możliwie najmniejszą dawkę, umożliwiającą uzyskanie oczekiwanego skutku, przez możliwie krótki czas. Jednakże zalecając możliwie szybkie zaprzestanie stosowania HTZ, należy pamiętać, że wraz w wydłużaniem czasu trwania terapii zmniejsza się ryzyko powstania żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej.

Stosowanie HTZ przez kobiety po menopauzie jest uznawane za istotny czynnik ryzyka wystąpienia choroby zakrzepowo-zatorowej. Aktualne przyjmowanie leków z zawartością estrogenu jest związane ze zwiększeniem ryzyka o 1,9–3,4 razy w stosunku do kobiet nigdy niestosujących terapii hormonalnej. Przy tym zakres niekorzystnych następstw zmienia się z czasem. W pierwszym roku stosowania HTZ ryzyko wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej jest największe i jest 2,9–5,7 razy większe niż u kobiet niestosujących HTZ, natomiast w kolejnych latach niebezpieczeństwo zmniejsza się i jest 1,3–2,8 razy większe. Stosowanie doustnej HTZ z udziałem estrogenów jest szczególnie niekorzystne w odniesieniu do kobiet z innymi czynnikami ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, np. z nadwagą lub genetycznymi zaburzeniami krzepliwości. Jednoczesne stosowanie HTZ i występowanie innych czynników ryzyka zwiększa prawdopodobieństwo powstania żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej nawet ośmiokrotnie. Szczególnie podatne na wystąpienie zapalenia żył głębokich wydają się pacjentki z mutacjami czynnika V Leiden i mutacją G20210G protrombiny. O ile sama otyłość zwiększa ryzyko powstania żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej 2,6 razy, to dodatkowe przyjmowanie doustnej HTZ zwiększa ryzyko 5,2 razy. Niekorzystne działanie estrogenów ustępuje szybko po odstawieniu leczenia. Nie stwierdzono różnic w ryzyku powstania żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u kobiet stosujących estrogeny w przeszłości i niestosujących ich nigdy.

W odniesieniu do żylnej choroby zakrzepowo-zato­rowej korzystniejsze wydaje się stosowanie leków w postaci przezskórnej, których zastosowanie zwiększa ryzyko tylko 1,2 (0,9–1,7) razy. Także w grupie ryzyka, np. w otyłości, nie obserwowano niekorzystnego działania postaci przezskórnej estrogenów na zwiększenie ryzyka powstania żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej.

Nie zaobserwowano istotnych różnic w niekorzystnym wpływie HTZ na powstanie żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej w zależności od składu leków hormonalnych. W przypadku podawania samych estrogenów ryzyko zwiększało się 2,2 razy, natomiast przy zastosowaniu estrogenów i dodatkowej terapii progesteronowej – 2,6 razy.

Zastosowanie doustnych estrogenów jest odpowiedzialne za niewybiórcze zwiększenie ryzyka wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Ryzyko powstania zakrzepicy żył głębokich kończyn dolnych wzrasta 2,8 razy, z zachowaniem typowego rozkładu lokalizacyjnego, natomiast częstość występowania epizodów zatorowych wzrasta 2,7 razy [11].

Stosowanie doustnych leków hormonalnych zawierających estrogeny jest powszechnie uznawane za czynnik ryzyka wystąpienia choroby zakrzepowo-zatorowej. Stosowanie tej formy leczenia zwiększa ryzyko wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej z 5/100 000 osobolat na 15–30/100 000 osobolat. Dla porównania – ryzyko wystąpienia powikłań zakrzepowych w okresie ciąży i połogu wynosi ok. 100/100 000 osobolat. Stosowanie HTZ w okresie okołooperacyjnym zwiększa dwukrotnie ryzyko wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (z 0,5% pacjentek niestosujących tej terapii do 1%) [16].

W odniesieniu do ryzyka wystąpienia powikłań zakrzepowo-zatorowych w przypadku przyjmowania leków hormonalnych obowiązuje obecnie kilka zaleceń:

• w przypadku udokumentowanego przebycia zakrzepicy żył głębokich stosowanie leków estrogenowych jest przeciwwskazane;

• w przypadku rozpatrywania możliwości włączenia HTZ należy uwzględnić współwystępowanie klasycznych czynników zwiększających ryzyko wystąpienia powikłań zakrzepowych, tj. otyłości, palenia tytoniu, wiek > 35 lat i inne;

• dodatni wywiad rodzinny w kierunku żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej lub wystąpienie powikłań zakrzepowych u kobiet stosujących HTZ jest wskazaniem do wykonania badań hematologicznych w kierunku zaburzeń homeostazy;

• stosowanie HTZ przez kobiety z żylakami nie jest formalnie przeciwwskazane, o ile objawy z nimi związane nie nasilą się po włączeniu leczenia i w trakcie prowadzenia terapii. Należy jednakże zachęcić pacjentki do jednoczesnego prowadzenia terapii żylaków w zakresie uzależnionym od ich zaawansowania. Wystąpienie zakrzepowego zapalenia żył powierzchownych w okresie stosowania HTZ nie jest przeciwwskazaniem do jej stosowania, szczególnie jeżeli wdrożenie adekwatnej terapii prowadzi do ustępowania objawów odczynu zapalnego [1].

Pomimo niewielkiego wpływu HTZ na ryzyko wystąpienia zakrzepicy żył głębokich zaleca się zaprzestanie przyjmowania tych leków na 4–6 tygodni przed planowanym terminem operacji. Natomiast w przypadku niemożliwości zawieszenia terapii, np. w przypadku zabiegów wykonywanych w trybie pilnym, zalecane jest stosowanie profilaktyki jak w grupie umiarkowanego ryzyka.

Nie jest natomiast konieczne przerywanie stosowania HTZ w przypadku wykonywania małych zabiegów, bez konieczności unieruchomienia pacjentki [1, 16].

Terapia procesów zakrzepowych

Zgodnie z zaleceniami towarzystw naukowych i grup roboczych, leczenie ostrych przypadków żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej należy rozpocząć terapeutycznymi dawkami heparyny niefrakcjonowanej lub heparyn drobnocząsteczkowych, stosowanymi przez 7–10 dni [16]. W tym okresie należy wdrożyć przewlekłą fazę leczenia. Zgodnie z zaleceniami oraz z charakterystyką heparyn drobnocząsteczkowych, podstawową formą prowadzenia przedłużonej terapii przeciwzakrzepowej są doustne leki przeciwzakrzepowe (pochodne kumaryny). Ich stosowanie należy rozpocząć bezpośrednio po potwierdzeniu występowania zakrzepicy żył głebokich, początkowo wspólnie z heparynami, a po osiągnięciu terapeutycznych wartości znormalizowanego wskaźnika aktywności protrombiny (international normalized ratio – INR) samodzielnie. Leczenie powinno być prowadzone przez okres co najmniej 3 miesięcy (w zakrzepicy dystalnej). W przypadku zakrzepic idiopatycznych oraz nawrotowych należy rozpatrzyć dożywotnie prowadzenie terapii, oczywiście przy braku współistniejących przeciwwskazań.

Niezależnie od wspomnianych powyżej zaleceń, coraz częściej zaobserwować można tendencję do zastępowania doustnych leków przeciwzakrzepowych w przedłużonej terapii przez heparyny drobnocząsteczkowe, stosowane miesiącami lub – w skrajnych przypadkach – latami. Takie postępowanie jest najczęściej tłumaczone wygodą pacjenta i łatwością dawkowania leku, bez konieczności zwracania uwagi na stosowaną dietę lub przyjmowane leki. Należy jednakże zdawać sobie sprawę z niebezpieczeństw związanych ze stosowaniem tej formy leczenia u kobiet w wieku pomenopauzalnym. Jednym z niepożądanych efektów przewlekłego stosowania heparyny jest możliwość rozwoju lub pogłębienia występującej wcześniej osteoporozy. A przecież jednym z poważniejszych problemów występujących w tej grupie wiekowej jest postępująca osteoporoza. Z drugiej strony przewlekłe stosowanie heparyn związane jest z ryzykiem rozwoju małopłytkowości poheparynowej. Co prawda istnieje zalecenie okresowej kontroli płytek krwi, ale w praktyce kontrole takie są przeprowadzane niezwykle rzadko.

Nie znaczy to oczywiście, że niedopuszczalne jest przewlekłe stosowanie heparyn drobnocząsteczkowych. Niezależnie od wskazań medycznych można je stosować u pacjentów „opornych” z różnych powodów na leki doustne. Jednakże każdorazowo należy zadbać o odpowiednie poinformowanie pacjenta o istniejących zaleceniach i o możliwych skutkach ubocznych stosowanych leków, a powody podjęcia decyzji o zmianie zalecanej terapii należy opisać w dokumentacji medycznej pacjenta.

Piśmiennictwo

1. Ramlet AA, Monti M. Flebologia. Przewodnik. Via Medica, Gdańsk 2003.

2. Niewydolność układu żylnego kończyn dolnych. Zapalski S (red.). Via Medica, Gdańsk 1999.

3. Krasiński Z, Kotwicka M, Dzieciuchowicz Ł i wsp. Żylaki kończyn dolnych u kobiet – rola hormonów płciowych. Przegląd Ginekologiczno--Położniczy 2005; 5: 315-21.

4. Abramson JH, Hopp C, Epstein LM. The epidemiology of varicose veins. A survey in western Jerusalem. J Epidemiol Community Health 1981;

35: 213-7.

5. Prior IA, Beaglehole R, Davidson F, Salmond CE. Varicose veins in South Pacific. Int J Epidemiol 1975; 4: 295.

6. Canonico M, Plu-Bureau G, Lowe GD, Scarabin PY. Hormone replacement therapy and risk of venous thromboembolism in postmenopausal women: systematic review and meta-analysis. BMJ 2008; 336: 1227-31.

7. Krasiński Z, Sajdak S, Staniszewski R i wsp. Ciąża jako czynnik rozwoju żylaków kończyn dolnych u kobiet. Ginekol Pol 2006; 77: 441-9.

8. Sajdak S, Rybak Z, Oszkinis G. Wytyczne profilaktyki i leczenia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej w ciąży. Przegląd Flebologiczny 2006;

14: 175-85.

9. Skala punktowa opracowana przez Polską Grupę Roboczą na podstawie skali Josepha Capriniego dotycząca oceny stopnia zagrożenia rozwoju powikłań zakrzepowo-zatorowych w chirurgii. Acta Angiologica 2011;

17: 49-76.

10. Chmielewski D, Marczyński W, Tomkowski W i wsp. Aktualny stan wie­dzy z zakresu profilaktyki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej w orto­pedii i traumatologii narządu ruchu. Acta Angiologica 2011; 17: 1-36.

11. Krasiński Z, Dzieciuchowicz Ł, Kotwicka M, et al. Sex hormone receptors in varicose veins of women with premenstrual syndrome. Phlebologie 2008; 37: 68-72.

12. James AH, Tapson VF, Goldhaber SZ. Thrombosis during pregnancy and the postpartum period. Am J Obst Gynecol 2005; 193: 216-9.

13. de Oliveira A, França GJ, Vidal EA, et al. Duplex scan in patients with clinical suspicion of deep venous thrombosis. Cardiovasc Ultrasound 2008, 6: 53.

14. Brzeziński J, Gabriel M, Pawlaczyk K i wsp. Współistnienie zakrzepicy żył głębokich i powierzchownych u chorych leczonych z powodu za­krze­powego zapalenia żył powierzchownych. Przegląd Flebologiczny 2006; 14: 37.

15. Yamaki T, Nozaki M. Patterns of venous insufficiency after an acute deep vein thrombosis. J Am Coll Surg 2005; 201: 231-8.

16. Profilaktyka i leczenie żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej: „Konsensus Polski” – aktualizacja 2011. Acta Angiologica 2011; 17 (supl. A): A1-22.