Wprowadzenie
Guzkowy przerost regeneracyjny wątroby (nodular regenerative hyperplasia – NRH) jest rzadkim schorzeniem, charakteryzującym się w badaniu histopatologicznym transformacją miąższu wątroby w kierunku regeneracji guzkowej [1, 2]. Zalicza się go do grupy chorób odpowiedzialnych za wewnątrzwątrobowe nadciśnienie wrotne niespowodowane przebudową marską wątroby (non-cirrhotic intrahepatic portal hypertension – NCIPH). W niektórych krajach azjatyckich najczęstszą przyczyną NCIPH jest choroba pasożytnicza – schistosomatoza. W krajach zachodnich z powodu nieznajomości przyczyn NCIPH oraz dużego zróżnicowania obrazów histopatologicznych wątroby istnieje znaczne zamieszanie nomenklaturowe wokół chorób powodujących NCIPH. W piśmiennictwie oprócz członu „nadciśnienie wrotne” dodaje się najczęściej przymiotniki „idiopatyczne” bądź „łagodne”. Pierwsze określenie kładzie nacisk na fakt wykluczenia znanych czynników uszkodzenia wątroby, natomiast drugie wskazuje na łagodniejszy przebieg kliniczny NCIPH niż marskości wątroby [3].
U chorych na NRH nie stwierdza się włóknienia wątroby lub jest ono bardzo dyskretne. Cecha ta odróżnia NRH od innych przyczyn NCIPH, takich jak idiopatyczne włóknienie okołowrotne z obecnością lub bez obecności niekompletnych przegród włóknistych (incomplete septal cirrhosis) [3]. W NRH nie stwierdza się również włóknistego pogrubienia warstwy wewnętrznej małych naczyń wrotnych, które jest cechą wątrobowo-wrotnego stwardnienia (hepatoportal sclerosis), ani najmniejszych gałązek żył wątrobowych, typowych dla zatokowego zespołu obturacyjnego (sinusoidal obstruction syndrome – SOS). Należy jednak stwierdzić, że linie podziału nie są zbyt ostre, ponieważ u tego samego pacjenta obok guzkowej regeneracji typowej dla NRH mogą pojawiać się cechy histopatologiczne powyższych nieprawidłowości. Obserwacje te sugerują, że te same lub podobne czynniki etiologiczne mogą wywoływać różne reakcje adaptacyjne ze strony wątroby.
Guzkowy przerost regeneracyjny wątroby pojawia się zwykle po 60. roku życia, jednak opublikowano również przypadki tej choroby u dzieci, a nawet u płodów [3]. Szacuje się, że w krajach Europy Zachodniej NRH jest przyczyną 27%, a w Japonii 14% wszystkich przypadków NCIPH [4–6].
Epidemiologia
Dokładne określenie występowania NRH nie jest możliwe, ponieważ u większości pacjentów nie pojawiają się objawy kliniczne nadciśnienia wrotnego. Badania autopsyjne szacują częstość występowania NRH na 0,72–2,6% [1, 2, 7]. W badaniach opierających się na histologicznej analizie materiału pozyskanego z biopsji wątroby u chorych diagnozowanych z powodu przewlekłych chorób tego narządu lub etiologicznie niejasnego nadciśnienia wrotnego NRH rozpoznano u mniej niż 1% pacjentów [8, 9]. Z danych tych wynika, że NRH jest znacznie częstszym zjawiskiem, niż powszechnie się sądzi, jednak w większości przypadków nie stanowi problemu klinicznego. Ryzyko wystąpienia NRH i być może powikłań tej choroby zwiększa się wraz z wiekiem. Na podstawie badań autopsyjnych 2500 osób wykazano, że odsetek NRH wśród zmarłych powyżej 80. roku życia wynosił 6% i był 7-krotnie większy niż wśród zmarłych do 60. roku życia [1]. Opis NRH u sześciorga rodzeństwa w trzech niespokrewnionych rodzinach wskazuje na możliwość rodzinnego występowania tych zmian [10].
Charakterystyka histopatologiczna
Guzkowy przerost regeneracyjny wątroby charakteryzuje się obecnością w całej wątrobie drobnych guzków o średnicy 1–3 mm. W rzadkich przypadkach guzki są duże, o średnicy 10–15 mm [1, 11], a zupełnie wyjątkowo pojawia się pojedynczy, duży guz [12]. Wątroba zazwyczaj jest niepowiększona, a jej powierzchnia bywa nierówna i granulowana, podobnie jak w przypadku marskości drobnoguzkowej [11, 13].
W badaniu mikroskopowym guzki układają się wokół przestrzeni wrotnych i nie są otoczone pierścieniem włóknistym [11, 14]. Zachowanie prawidłowej architektoniki wątrobowej (struktury płacikowej) oraz brak przegród łącznotkankowych jest bardzo ważnym kryterium diagnostycznym NRH. W hepatocytach często stwierdza się cechy utrudnionej produkcji/odpływu żółci (zwyrodnienie pierzaste cytoplazmy). Centralną część guzka regeneracyjnego tworzą hipertroficzne hepatocyty ułożone w 2 lub 3 warstwy. Około 40% tych komórek wykazuje cechy dysplazji [7, 11, 14]. Komórki znajdujące się na obwodzie guzka regeneracyjnego są atroficzne i przybierają także układ warstwowy. W związku z atrofią hepatocytów na obwodzie guzka obserwuje się zjawisko zagęszczenia jąder w polu widzenia mikroskopu. Naczynia zatokowe mogą być poszerzone. Duże aberracje naczyniowe są wynikiem wewnątrzwątrobowej kolateralizacji na poziomie mikrokrążenia [13, 15]. W większości przypadków żyły centralne są uciśnięte przez hipertroficzne hepatocyty. W świetle tych naczyń może znajdować się materiał skrzeplinowy. W wątrobie nie stwierdza się nacieku z komórek zapalnych [13, 14]. Warunkiem rozpoznania „czystej postaci” NRH jest nieobecność pogrubienia błony wewnętrznej żyłek wrotnych oraz poszerzenia przestrzeni wrotnych z nadmiernym rozwojem tkanki włóknistej, ograniczonej do tych przestrzeni lub wnikającej do wnętrza płacików wątrobowych. U chorych na NRH nie stwierdza się także istotnego gromadzenia włókien retikulinowych w przestrzeniach okołozatokowych (barwienie solami srebra).
Należy podkreślić, że w przypadku małego bioptatu wątrobowego zmiany histopatologiczne charakterystyczne dla NRH mogą być nieobecne lub obecne fragmentarycznie i łatwe do przeoczenia [15, 16]. W uzasadnionych przypadkach wykonuje się klinową biopsję wątroby w trakcie laparoskopii. Pozyskuje się wtedy znacznie większy fragment tkanki, jednak podtorebkowy miąższ wątrobowy może być mało reprezentatywny dla całego narządu [13, 17]. Największe trudności w diagnostyce różnicowej stwarza odróżnienie NRH (zwłaszcza w przypadku dominującej zmiany ogniskowej) od gruczolaka lub gruczolakowatości wątroby. W obu typach guzów występują nadmierna proliferacja hepatocytów, z tendencją do ich dyskretnej atypii cytoplazmatyczno-jądrowej. Rozwiązaniem tego problemu diagnostycznego jest pobranie biopsji wątroby także spoza guza, która u chorych na NRH wykaże obecność guzków regeneracyjnych.
Kryteria diagnostyczne i przebieg naturalny
Większość pacjentów z NRH nie prezentuje żadnych objawów klinicznych, a aktywności enzymów wątrobowych znajdują się w zakresach wartości referencyjnych. Prawdopodobnie tylko u 11–25% chorych na NRH stwierdza się nieznaczny wzrost aktywności enzymów wątrobowych, głównie fosfatazy alkalicznej [5, 11, 18]. W odróżnieniu od marskości, funkcja wątroby w NRH jest zwykle zachowana, a obecność płynu w jamie otrzewnej lub objawy encefalopatii wątrobowej należą do rzadkości [11, 18, 19].
Należy myśleć o NRH u chorych z klinicznymi cechami nadciśnienia wrotnego (splenomegalia, żylaki przełyku, wodobrzusze), z zachowaną funkcją wątroby i bez cech jej marskości. Rozpoznanie wymaga badania histopatologicznego bioptatu wątrobowego (patrz wyżej). Ważnymi kryteriami diagnostycznymi są również:
• potwierdzenie drożnej żyły wrotnej i żył wątrobowych w badaniu dopplerowskim,
• wykluczenie przewlekłych chorób wątroby o znanej etiologii (wirusy, alkohol, zespół metaboliczny, choroby autoimmunologiczne, hemochromatoza, choroba Wilsona) oraz
• wykluczenie przewlekłego zażywania witaminy A, zawodowego kontaktu z siarczanem miedzi, chlorkiem winylu i solami arsenu; czasem konieczne jest oznaczanie stężenia tych związków we krwi lub w wątrobie.
Naturalny przebieg NRH jest słabo poznany. W większości przypadków choroba jest bezobjawowa, bez dynamiki zmian morfologicznych lub z bardzo powolnym ich postępem. Znane są jednak przypadki, w których rozmiary i liczba guzków regeneracyjnych zwiększają się z niewiadomych przyczyn bardzo szybko [20]. Rokowanie jest niepewne w przypadku współistnienia poważnych chorób odpowiedzialnych za rozwój NRH, np. chorób mieloproliferacyjnych, genetycznie uwarunkowanej trombofilii lub kolagenozy. Nie ma też pewności, czy NRH nie należy do stanów przednowotworowych. Opisano przynajmniej 8 przypadków chorych na NRH, u których stwierdzono współistnienie raka wątrobowokomórkowego bez obecności marskości, co sugeruje rozwój raka na podłożu dysplastycznych hepatocytów w obrębie guzków regeneracyjnych [20]. Nie można jednak w sposób pewny wykluczyć odwrotnej zależności polegającej na tym, że guz nowotworowy, upośledzając ukrwienie wrotne wątroby (zakrzep), może prowadzić do rozwoju NRH [7, 21–25].
Badania obrazujące
W ultrasonografii guzki regeneracyjne są najczęściej niewidoczne z powodu ich małych rozmiarów i izoechogeniczności. Rzadziej są one hipoechogeniczne z regularną echoujemną obwódką, czym naśladują małe ogniska metastatyczne [13, 26]. Badanie dopplerowskie bywa przydatne do wykluczenia zakrzepicy w obrębie dużych naczyń żylnych [27–29].
W obrazie tomografii komputerowej guzki regeneracyjne są izodensyjne lub hipodensyjne i nie wzmacniają się wyraźnie po dożylnym podaniu kontrastu. Ta cecha odróżnia NRH od ogniskowego przerostu guzkowego (focal nodular hyperplasia – FNH) i gruczolaka wątrobowokomórkowego [4]. W kilku badaniach oceniających przydatność rezonansu magnetycznego stwierdzono, że guzki są hipointensywne lub izointensywne w projekcjach T2-zależnych, lecz wykazują podwyższoną intensywność sygnału w projekcjach T1-zależnych [4, 30, 31].
Potencjalne mechanizmy i przyczyny guzkowego przerostu regeneracyjnego wątroby
Wiele aspektów patogenezy NRH pozostaje niewyjaśnionych. Podejrzewa się, że kluczową przyczyną tworzenia guzków regeneracyjnych jest okluzja drobnych naczyń wrotnych. Hipotezę „naczyniową” rozwoju NRH zdają się potwierdzać zarówno badania eksperymentalne na zwierzętach, jak i badania histologiczne bioptatów wątroby u ludzi. Wanless stwierdził obliterację żyłek wrotnych we wszystkich 64 przypadkach NRH, rozpoznanych w badaniu autopsyjnym [2]. Hipotezę tę potwierdzają również Nakanuma i wsp. [6], którzy odnotowali obliterację żyłek wrotnych u wszystkich 107 pacjentów z NCIPH. Ta obserwacja sugeruje, że u podłoża wszystkich przyczyn NCIPH leży wrotna wenopatia obliteracyjna (portal obliterative venopathy), która jest ważniejszą przyczyną nadciśnienia wrotnego niż guzki regeneracyjne (ucisk na gałązki żyły wrotnej). Alternatywną, lecz mniej prawdopodobną hipotezą patogenezy NRH jest pierwotne pojawienie się we krwi czynników aktywujących regenerację wątrobową, np. interleukiny 6 [32].
Do okluzji naczyń wątrobowych może dochodzić w wyniku zakrzepicy będącej konsekwencją nadkrzepliwości lub obrzęku i pobudzenia komórek endotelialnych wskutek mikrouszkodzeń śródbłonka naczyniowego przez leki lub czynniki immunologiczne (odkładanie kompleksów immunologicznych, autoprzeciwciała lub aktywowane limfocyty T) [4, 14, 33]. Kolejność zjawisk patogenetycznych prowadzących do śródwątrobowego nadciśnienia wrotnego oraz miejsce NRH wśród innych reakcji adaptacyjnych wątroby będących wyrazem okluzji żyłek wrotnych przedstawiono na ryc. 1. Spadek przepływu krwi wrotnej (w warunkach fizjologicznych stanowi on 70% ukrwienia wątroby) prowadzi do niedotlenienia i atrofii hepatocytów położonych wokół żyłek centralnych, najbardziej wrażliwych na deficyt tlenu. Jednocześnie dochodzi do kompensacyjnego przerostu i pobudzenia regeneracyjnego hepatocytów stref okołowrotnych, mniej wrażliwych na niedotlenienie [1, 11]. Regeneracja jest szczególnie aktywna w obszarach wątroby hiperperfundowanych krwią tętniczą [11]. Lokalny wzrost przepływu tętniczego może być istotnym czynnikiem w patogenezie NRH u osób z zakrzepicą żyły wrotnej lub żył wątrobowych.
Nabyta lub wrodzona nadkrzepliwość występowała u blisko 50% spośród 28 francuskich pacjentów z NRH [34]. Także osoby ze schorzeniami nowotworowymi są zagrożone rozwojem NRH, przy czym główną rolę może tu odgrywać zjawisko nadkrzepliwości wywołane przez nowotwór. Guzkowy przerost regeneracyjny wątroby obserwowano wielokrotnie u pacjentów onkologicznych poddanych chemioterapii. Podejrzewa się, że uszkodzenie śródbłonka przez leki cytostatyczne odgrywa pierwszoplanową rolę w patogenezie NRH u tych chorych [21, 35, 36]. Badacze francuscy stwierdzili NRH u 8 spośród 97 pacjentów zakażonych HIV i poddanych z tego powodu terapii HAART, której składową jest lek przeciwwirusowy – didanozyna [37]. Lek ten był w przeszłości obwiniany o kryptogenne uszkodzenia wątroby i nadciśnienie płucne. Gane i wsp. [38] obserwowali regresję histologiczną NRH i normalizację aktywności enzymów cholestatycznych u 4 chorych po odstawieniu azatiopryny (po przeszczepie wątroby), którą stosowano średnio przez 64 mies. Istnieją także pojedyncze doniesienia o występowaniu NRH u chorych zażywających leki immunosupresyjne po przeszczepach różnych narządów i szpiku kostnego [15, 33, 39].
Uszkodzenie śródbłonka żyłek wrotnych i naczyń zatokowych przez aktywowane, autoreaktywne limfocyty T może odgrywać istotną rolę w rozwoju NRH [12]. W jednym z badań u 33% pacjentów z NRH wykazano w naczyniach zatokowych obfite nacieki zapalne z limfocytów cytotoksycznych CD8+ [33]. Limfocyty te były zlokalizowane głównie w komórkach śródbłonka naczyń zatokowych, które wykazywały cechy apoptozy.
Guzkowy przerost regeneracyjny wątroby opisano w przebiegu wielu chorób, z których najczęściej wymienia się:
• choroby rozrostowe szpiku,
• choroby reumatyczne, w tym zespół Felty’ego,
• zespół nabytych niedoborów immunologicznych (AIDS),
• sarkoidozę,
• choroby autoimmunologiczne (toczeń trzewny, pierwotną marskość żółciową, chorobę trzewną, zapalenie naczyń),
• stany po transplantacji nerek lub szpiku,
• leki (azatiopryna, cytostatyki, didanozyna),
• zespół Budda-Chiariego,
• zakrzep żyły wrotnej.
Zgodnie z aktualną wiedzą u wszystkich chorych na NRH należy poszerzyć diagnostykę w kierunku trombofilii, schorzeń mieloproliferacyjnych, a także schorzeń układowych przebiegających z uszkodzeniem naczyń (zapalenia naczyń, toczeń). W diagnostyce należy także uwzględnić wątrobowe procesy zapalne, np. autoimmunologiczne zapalenie wątroby, pierwotną marskość żółciową wątroby oraz sarkoidozę, jeśli wynik badania histopatologicznego przemawia za tymi schorzeniami.
Leczenie
W terapii NRH najważniejsza jest eliminacja czynnika sprawczego, o ile został on ustalony. Podstawowe znaczenie w stanach ujawnionej lub podejrzewanej trombofilii ma leczenie przeciwkrzepliwe, najczęściej planowane przez całe życie pacjenta. Ważne jest także leczenie chorób współistniejących. Schemat leczenia nadciśnienia wrotnego nie różni się od tego, jaki obowiązuje w marskości wątroby. Zgodnie z nim stosuje się dietę niskosodową, leki moczopędne, a w uzasadnionych przypadkach leki blokujące receptory β-adrenergiczne i opaskowanie żylaków przełyku. W przypadku osób ze splenomegalią nie zaleca się wykonywania splenektomii, ponieważ zabieg ten wiąże się z ryzykiem zakrzepicy wrotnej. Przeszczep wątroby jest zarezerwowany dla pacjentów z dużym nadciśnieniem wrotnym lub zaawansowaną niewydolnością wątroby [40–43].
Piśmiennictwo
1. Reshamwala PA, Kleiner DE, Heller T. Nodular regenerative hyperplasia: not all nodules are created equal. Hepatology 2006; 44: 7-14.
2. Wanless IR. Micronodular transformation (nodular regenerative hyperplasia) of the liver: a report of 64 cases among 2,500 autopsies and a new classification of benign hepatocellular nodules. Hepatology 1990; 11: 787-97.
3. Hillaire S, Bonte E, Denninger MH i wsp. Idiopathic non-cirrhotic intrahepatic portal hypertension in the West: a re-evaluation in 28 patients. Gut 2002; 51: 275-80.
4. Mahamid J, Miselevich I, Attias D i wsp. Nodular regenerative hyperplasia associated with idiopathic thrombocytopenic purpura in a young girl: a case report and review of the literature. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2005; 41: 251-5.
5. Naber AH, Van Haelst U, Yap SH. Nodular regenerative hyperplasia of the liver: an important cause of portal hypertension in non-cirrhotic patients. J Hepatol 1991; 12: 94-9.
6. Nakanuma Y, Hoso M, Sasaki M, et al. Histopathology of the liver in non-cirrhotic portal hypertension of unknown aetiology. Histopathology 1996; 28: 195-204.
7. Nakanuma Y. Nodular regenerative hyperplasia of the liver: retrospective survey in autopsy series. J Clin Gastroenterol 1990; 12: 460-5.
8. Colina F, Alberti N, Solis JA, Martinez-Tello FJ. Diffuse nodular regenerative hyperplasia of the liver (DNRH). A clinicopathologic study of 24 cases. Liver 1989; 9: 253-65.
9. Elariny HA, Mizrahi SS, Hayes DH, et al. Nodular regenerative hyperplasia: a controversial indication for orthotopic liver transplantation. Transpl Int 1994; 7: 309-13.
10. Dumortier J, Boillot O, Chevallier M, et al. Familial occurrence of nodular regenerative hyperplasia of the liver: a report on three families. Gut 1999; 45: 289-94.
11. Al-Mukhaizeem KA, Rosenberg A, Sherker AH. Nodular regenerative hyperplasia of the liver: an under-recognized cause of portal hypertension in hematological disorders. Am J Hematol 2004; 75: 225-30.
12. Wang HM, Lo GH, Hsu PI i wsp. Nodular regenerative hyperplasia of the liver. J Chin Med Assoc 2008; 7: 523-7.
13. Biecker E, Trebicka J, Fischer HP i wsp. Portal hypertension and nodular regenerative hyperplasia in a patient with celiac disease. Z Gastroenterol 2006; 44: 395-8.
14. Ibarrola C, Colina F. Clinicopathological features of nine cases of non-cirrhotic portal hypertension: current definitions and criteria are inadequate. Histopathology 2003; 42: 251-64.
15. O’Brien K, Hussain N, Warady BA i wsp. Nodular regenerative hyperplasia and severe portal hypertension in cystinosis. Clin Gastroenterol Hepatol 2006; 4: 387-94.
16. Seiderer J, Zech CJ, Diebold J i wsp. Nodular regenerative hyperplasia: a reversible entity associated with azathioprine therapy. Eur J Gastroenterol Hepatol 2006; 18: 553-5.
17. Trauner M, Stepan KM, Resch M i wsp. Diagnostic problems in nodular regenerative hyperplasia (nodular transformation) of the liver. Review of the literature and report of two cases. Z Gastroenterol 1992; 30: 187-94.
18. Buchel O, Roskams T, Van Damme B i wsp. Nodular regenerative hyperplasia, portal vein thrombosis, and avascular hip necrosis due to hyperhomocysteinaemia. Gut 2005; 54: 1021-3.
19. Seoane Urgorri A, Galeras Sadurni JA, Coll Estrada S i wsp. Ascites as the sole clinical manifestation in a patient with nodular regenerative hyperplasia. Gastroenterol Hepatol 2003; 26: 297-9.
20. Nzeako UC, Goodman ZD, Ishak KG. Hepatocellular carcinoma and nodular regenerative hyperplasia: possible pathogenetic relationship. Am J Gastroenterol 1996; 91: 879-84.
21. Kataoka TR, Tsukamoto Y, Kanazawa N i wsp. Concomitant hepatocellular carcinoma and non-Hodgkin’s lymphoma in a patient with nodular regenerative hyperplasia. Pathol Int 2006; 56: 279-82.
22. Kobayashi S, Saito K, Nakanuma Y. Nodular regenerative hyperplasia of the liver in hepatocellular carcinoma. An autopsy study. J Clin Gastroenterol 1993; 16: 155-9.
23. Stromeyer FW, Ishak KG. Nodular transformation (nodular regenerative hyperplasia) of the liver. A clinicopathologic study of 30 cases. Hum Pathol 1981; 12: 60-71.
24. Russmann S, Zimmermann A, Krähenbühl S i wsp. Veno- occlusive disease, nodular regenerative hyperplasia and hepatocellular carcinoma after azathioprine treatment in a patient with ulcerative colitis. Eur J Gastroenterol Hepatol 2001; 13: 287-90.
25. Thung SN, Gerber MA. Enzyme pattern and marker antigens in nodular regenerative hyperplasia of the liver. Cancer 1981; 47: 1796-9.
26. Clouet M, Boulay I, Boudiaf M i wsp. Imaging features of nodular regenerative hyperplasia of the liver mimicking hepatic metastases. Abdom Imaging 1999; 24: 258-61.
27. Grattagliano A, Rapaccini GL, Caturelli E i wsp. Nodular regenerative hyperplasia of the liver: ultrasonographic appearance and echo-guided bioptic diagnosis. Ital J Gastroenterol 1994; 26: 349-53.
28. Wanless IR. Noncirrhotic portal hypertension: recent concepts. Prog Liver Dis 1996; 14: 265-78.
29. Shim SG, Sohn JH, Lee JW i wsp. A case of nodular regenerative hyperplasia of liver that mimicked primary biliary cirrhosis. Korean J Hepatol 2004; 10: 313-8.
30. Rha SE, Lee MG, Lee YS i wsp. Nodular regenerative hyperplasia of the liver in Budd-Chiari syndrome: CT and MR features. Abdom Imaging 2000; 25: 255-8.
31. Horita T, Tsutsumi A, Takeda T i wsp. Significance of magnetic resonance imaging in the diagnosis of nodular regenerative hyperplasia of the liver complicated with systemic lupus erythematosus: a case report and review of the literature. Lupus 2002; 11: 193-6.
32. Maione D, Di Carlo E, Li W i wsp. Coexpression of IL-6 and soluble IL-6R causes nodular regenerative hyperplasia and adenomas of the liver. EMBO J 1998; 17: 5588-97.
33. Ziol M, Poirel H, Kountchou GN i wsp. Intrasinusoidal cytotoxic CD8+ T cells in nodular regenerative hyperplasia of the liver. Hum Pathol 2004; 35: 1241-51.
34. Hillaire S, Bonte E, Denninger MH i wsp. Idiopathic non-cirrhotic intrahepatic portal hypertension in the West: a re-evaluation in 28 patients. Gut 2002; 51: 275-80.
35. González-Alegre MT, Guerra-Vales JM, Martinez-González i wsp. Nodular regenerative hyperplasia of the liver and Hodgkin’s disease: a case report. Acta Gastroenterol Belg 2004; 67: 358-60.
36. Hubert C, Sempoux C, Horsmans Y i wsp. Nodular regenerative hyperplasia: a deleterious consequence of chemotherapy for colorectal liver metastases? Liver Int 2007; 27: 938-43.
37. Mallet V, Blanchard P, Verkarre V i wsp. Nodular regenerative hyperplasia is a new cause of chronic liver disease in HIV-infected patients. AIDS 2007; 21: 187-92.
38. Gane E, Portmann B, Saxena R i wsp. Nodular regenerative hyperplasia of the liver graft after liver transplantation. Hepatology 1994; 20: 88-94.
39. Krasinskas AM, Eghtesad B, Kamath PS i wsp. Liver transplantation for severe intrahepatic noncirrhotic portal hypertension. Liver Transpl 2005; 11: 627-34.
40. Krishna M, Keaveny AP, Genco PV i wsp. Clinicopathological review of 18 cases of liver allografts lost due to bile duct necrosis. Transplant Proc 2005; 37: 2221-3.
41. Radomski JS, Chojnacki KA, Moritz MJ i wsp. Results of liver transplantation for nodular regenerative hyperplasia. Am Surg 2000; 66: 1067-70.
42. Loinaz C, Colina F, Musella M i wsp. Orthotopic liver transplantation in 4 patients with portal hypertension and non-cirrhotic nodular liver. Hepatogastroenterology 1998; 45: 1787-94.
43. Dumortier J, Bizollon T, Scoazec JY i wsp. Orthotopic liver transplantation for idiopathic portal hypertension: indications and outcome. Scand J Gastroenterol 2001; 36: 417-22.
