Non-compliance by patients of the recommendations related to oral antitumor therapy – causes, problems and challenges

Wstęp

Niektórzy lekarze sądzą, że gdy prawidłowo zdiagnozowanemu pacjentowi zalecą zażywanie leków, pacjent ten faktycznie jest leczony. Tymczasem między otrzymaniem od lekarza recepty a zażyciem medykamentu jest cały łańcuch zdarzeń i zaburzenie każdego z ogniw może ów łańcuch przerwać. Nawet zdając sobie sprawę z tego, że wielu pacjentów nie przestrzega zaleceń terapeutycznych, mało kto jest świadomy skali tego zjawiska i jego wpływu zarówno na zdrowie publiczne, jak i proces leczniczy każdego pacjenta. Tymczasem problem ten ma ogromne znaczenie w lecznictwie i należy zrobić wszystko, aby starać się ograniczyć jego rozmiar.
Do opisu problemu w literaturze używa się wielu terminów, przede wszystkim adherence (stosowanie się), compliance (przestrzeganie) oraz implementation (realizacja), które są bliskoznaczne i przez wielu autorów stosowane zamiennie. Inne określenia, takie jak persistence (wytrwałość), czyli długość okresu sumiennego przestrzegania zaleceń w odniesieniu do długości całego okresu zaleconej terapii, czy concordance (współpraca lekarz–pacjent), pokazują tylko, jak wiele jest aspektów tego zjawiska. Nic więc dziwnego, że tyle trudności sprawia mierzenie go. Te lingwistyczne niuanse nie będą jednak przedmiotem dalszych rozważań i powyższe terminy będą stosowane zamiennie, podobnie jak czynią to inni autorzy [1–3].
Pozornie oczywiste zdanie zawarte w raporcie Światowej Organizacji Zdrowia (World Health Organization – WHO), że „lek nie działa, jeżeli nie jest zażywany”, nie jest frazesem, a raczej wyzwaniem, ponieważ tak naprawdę lekarz nigdy do końca nie wie, czy zaordynowany preparat jest przez pacjenta przyjmowany, czy nie. Tymczasem w tym samym raporcie WHO stwierdza się, że spośród pojedynczych czynników wpływających na brak wyników leczenia najważniejszym jest niestosowanie się [4].
Większość autorów uważa, że optymalne przestrzeganie zaleceń to przyjęcie co najmniej 80% przepisanych dawek, niemniej jednak istnieją schorzenia, np. infekcja HIV czy nowotwory, w których do sukcesu terapeutycznego potrzeba większej sumienności, nawet powyżej 95% [1]. Statystyki dotyczące nieprzestrzegania zaleceń różnią się pomiędzy badaniami. Według Kardasa nawet krótkotrwała antybiotykoterapia obarczona jest nieprzestrzeganiem zaleceń sięgającym 40%, podczas gdy w niektórych schorzeniach przewlekłych czy bardziej skąpoobjawowych może sięgać nawet 80% [5]. Wynika to z tego, że zarówno korzyści ze stosowania się do leczenia, jak i skutki jego zaniedbania są bardziej odległe i mniej wyraźne. Przy długotrwałym doustnym leczeniu przeciwnowotworowym motywacja chorych jest oczywiście większa, co służy lepszemu stosowaniu się do zaleceń. Często jednak efekty leczenia nie są widoczne, a ponadto cele terapii są mgliste i mało zrozumiałe, co może obniżać wytrwałość w leczeniu [3]. Możliwość prowadzenia terapii przeciwnowotworowej w warunkach domowych dzięki pojawieniu się łatwych w obsłudze pomp infuzyjnych i portów dożylnych, a przede wszystkim doustnych postaci leków jest dużym osiągnięciem, dającym pacjentom wygodę, zwiększającym bezpieczeństwo terapii, zmniejszającym ból i stres związany z hospitalizacją, a także koszty leczenia [6, 7]. Leczenie chorób nowotworowych jest jednak często bardzo długotrwałe, np. w przypadku białaczek i chłoniaków dziecięcych leczenie podtrzymujące trwa do 2 lat [8]. Długie leczenie samo w sobie zwiększa ryzyko niestosowania się, a brak objawów choroby dodatkowo może zmniejszać motywację do przestrzegania wymogów leczenia. Mimo że każdy pacjent powinien zdawać sobie sprawę, że nieleczenie lub niewłaściwe leczenie choroby nowotworowej bardziej znacząco niż w innych chorobach zwiększa ryzyko niepomyślnego przebiegu i zgonu, poziom nieprzestrzegania zaleceń jest wysoki i wynosi, zależnie od badania, 33% [8], 27–60% [9] lub 0–80% [10].

Przyczyny nieprzestrzegania zaleceń

W medycznym świecie krąży powiedzenie, że lekarz bez współpracy z pacjentem może co najwyżej zgasić światło w swoim gabinecie. W tym przypadku jest to oczywiste, gdyż wiadomo, że jeżeli pacjent nie zażyje leku, cały skomplikowany proces diagnostyczno-leczniczy nie przyniesie efektu. Landier wyróżnia trzy kluczowe punkty terapii choroby nowotworowej, choć można to również odnieść do chorób w ogóle, o wielkim znaczeniu dla jej skuteczności, momenty newralgiczne, by możliwa była pełna i świadoma współpraca pacjenta. Pierwszym z nich jest rozpoznanie zagrożenia. Pacjent musi zostać uświadomiony, że zapadł na groźną chorobę, która bez odpowiedniego leczenia prawdopodobnie doprowadzi do jego śmierci. Drugim etapem jest przejęcie kontroli. Przestraszony swoim stanem zdrowia człowiek wszystkie nadzieje pokłada w służbie zdrowia, często biernie czekając na pomoc. Tymczasem, zwłaszcza gdy kończy się hospitalizacja i pacjent zostaje wypisany do domu z zaleceniami kontynuowania terapii doustnie, musi mieć świadomość, że teraz wiele zależy od niego. Kolejnym etapem jest organizacja zażywania leków. Uświadomiony i odpowiedzialny chory, nastawiony na aktywną walkę z chorobą, planuje sumiennie zażywać leki, jednak bez odpowiedniego rozplanowania działania narażony jest na wiele trudności organizacyjnych, np. zapominanie, ograniczony dostęp do leków, ich koszt, co mimo woli walki i chęci przestrzegania zaleceń może utrudniać stosowanie się do nich [8].
Ogólnie przyczyny niestosowania się do zleconej terapii można podzielić na kilka grup. Pierwsza z nich obejmuje przyczyny zależne od pacjenta – niższy poziom inteligencji, słabszą pamięć, niższy status socjoekonomiczny, małe poczucie odpowiedzialności, młody lub podeszły wiek, pochodzenie etniczne związane z nieprawdziwymi przekonaniami na temat choroby nowotworowej jako nieodwracalnego fatum (w jednym z badań poziom stosowania się u Latynosów był istotnie statystycznie niższy niż u chorych rasy kaukaskiej [11]) czy choroby psychiczne. Druga grupa to przyczyny zależne od choroby – terapia chorób przewlekłych i skąpoobjawowych z przyczyn przytoczonych wyżej cechuje się niższym poziomem stosowania się do zaleceń. Trzecią grupą są przyczyny zależne od służby zdrowia – niewielka ilość czasu poświęcona pacjentowi czy nieumiejętne wyjaśnienie przez personel konieczności leczenia. Kolejną grupę stanowią przyczyny zależne od cech leczenia – leki droższe, o licznych działaniach niepożądanych, o częstszym koniecznym dawkowaniu są mniej chętnie stosowane [12].
Specyficzną grupę pacjentów, u których sumienne przestrzeganie zaleceń jest jeszcze trudniejsze, stanowią młodzież i młodzi dorośli (adolescents and young adults – AYA). Pierwszą trudność badań rodzi fakt, że nie jest jednoznacznie wyznaczony przedział wiekowy tej grupy. Butow proponuje obejmować tą nazwą młodzież w wieku 15–25 lat, ale nie jest to przedział przyjmowany przez wszystkich badaczy [9]. Kolejnym problemem tej grupy jest ustalenie, kto jest odpowiedzialny za podawanie leków w domu – pacjent czy jego rodzic, co może rodzić zaniedbania [12].
U pacjentów nastoletnich i młodych dorosłych (AYA) właściwe stosowanie się do zaleceń może być utrudnione przez rozwojowo uwarunkowany bunt i chęć niezależności, co przy ograniczonej możliwości decydowania o sobie i nieświadomości zagrożeń związanych z zaniechaniem leczenia może pociągać katastrofalne skutki. Wspomniana jakość relacji rodzinnych również ma niebagatelne znaczenie. Wspierający styl rodzicielstwa bardziej sprzyja stosowaniu się do zaleceń niż despotyczny czy nadopiekuńczy. Również dzieci wychowywane bez jednego rodzica lub w gorszych warunkach socjoekonomicznych są zagrożone większymi zaniedbaniami w tym zakresie. Dzieci bardziej aktywne fizycznie mają lepsze wyniki w odniesieniu do przestrzegania zaleceń niż bierne [13]. Zauważono ciekawą prawidłowość, że nawet przy podawaniu placebo ryzyko zgonu jest niższe w grupie o wyższym stopniu przestrzegania zaleceń. Grupy pacjentów bardziej skłonne do pełnego stosowania się do warunków leczenia mają również tendencje do ogólnie bardziej prozdrowotnego stylu życia [2]. We wszystkich grupach wiekowych pacjenci samotni i pozbawieni wsparcia bliskich osób mają niższy stopień przestrzegania zaleceń [5]. Chorzy również mniej stosują się do zaleceń, gdy terapia wymaga dużej modyfikacji stylu życia, częstego dawkowania lub przyjmowania kilku preparatów [2]. Gorsze przestrzeganie zaleceń występuje również w sytuacji, gdy wyższy jest koszt leczenia i jeśli chorzy doświadczają licznych działań niepożądanych [14].

Znaczenie i skutki nieprzestrzegania zaleceń

Skutki niestosowania się do zaleceń są dość oczywiste i można podzielić je na trzy grupy. W pierwszej znajdą się wszystkie efekty związane z nieskutecznością leczenia, czyli zwiększone ryzyko wznowy nowotworu, niepomyślnego przebiegu choroby i zgonu [9, 12]. Do drugiej należą konsekwencje związane z dezorganizacją leczenia, jego zwiększonym kosztem i niewygodą dla pacjenta, czyli większa liczba działań niepożądanych i powikłań (np. po zażyciu dodatkowej dawki leku, by zrekompensować uprzednie zaniedbania), większa liczba wizyt i konsultacji lekarskich, dłuższe i częstsze hospitalizacje, niepotrzebne i niemiarodajne badania diagnostyczne, a także refundacja leków, które nie są stosowane, przez co nie działają [5]. Ostatnia, ale wcale nie najmniej ważna grupa niekorzystnych efektów zaniedbań w leczeniu dotyczy badań naukowych. Niewłaściwe wnioski dotyczące skuteczności i toksyczności leczenia nie tylko dezinformują badaczy, ale przede wszystkim na ich podstawie konstruuje się niewłaściwe protokoły terapeutyczne [8]. Partridge przytacza badania nad tamoksyfenem, w których pacjentki zażywające ten lek podzielono w zależności od typu cytochromu P4502D6 na szybko i wolno metabolizujące tamoksyfen do aktywnego metabolitu endoksyfenu, który wywoływał zarówno efekt terapeutyczny, jak i działania niepożądane w postaci uderzeń gorąca. W efekcie kobiety, które miały większą szansę odnieść korzyść ze stosowania tego leku, wykazywały większą skłonność do zaniedbania jego stosowania z powodu objawów wypadowych. W związku z tym tamoksyfen jest być może skuteczniejszym lekiem, niż świadczyłyby wyniki tego badania [14]. Jest to jeden z wielu przykładów na to, że bez uwzględnienia zjawiska nieprzestrzegania zaleceń, trudno wyciągać w pełni trafne wnioski z badań naukowych.

Wyzwania wynikające z nieprzestrzegania zaleceń

Należy pamiętać, by w badaniach naukowych uwzględniać nie do końca mierzalne zjawisko niestosowania się do zaleceń. Powinno się także prowadzić rzetelne i zakrojone na szeroką skalę badania nad samym zjawiskiem, poszukiwać nowych i miarodajnych metod badań i ulepszać je. Wreszcie sama świadomość powszechnego zaniedbywania wskazań leczenia przez pacjentów powinna motywować do rozmaitych działań mających na celu poprawę w zakresie przestrzegania zaleceń, o czym więcej w dalszej części artykułu [10].

Metody pomiaru stopnia przestrzegania zaleceń

Metody oceny stopnia stosowania się do zleconej terapii można podzielić na bezpośrednie, polegające na poszukiwaniu pewnych dowodów zażywania leku, oraz pośrednie, opierające się na mniej dokładnych przesłankach [2]. Nie ulega wątpliwości, że jedyną metodą pozwalającą na stwierdzenie z całą pewnością, że pacjent przyjął lek, byłoby towarzyszenie personelu medycznego za każdym razem i przy każdej dawce. W przeciwieństwie do szpitala w warunkach domowych jest to niemożliwe, ponieważ koszt takiego przedsięwzięcia byłby zbyt duży. Za najdokładniejsze i najbardziej wiarygodne uważa się takie metody bezpośrednie, jak monitorowanie stężenia leku lub jego metabolitów w surowicy krwi pacjenta czy pomiar stężenia lub aktywności enzymów, na które lek ma wpływ. Znajdują one zastosowanie niemal wyłącznie w badaniach naukowych ze względu na koszt i trudności w realizacji. Jednakże i te metody wiążą się z ryzykiem niedoszacowania lub przeszacowania stosowania się pacjentów do zaleceń terapeutycznych ze względu na różnice osobnicze w metabolizmie leków lub możliwości fałszowania przez pacjenta [3].
Istnieje wiele metod pośrednich, jednak żadna z nich nie jest doskonała. Szacuje się np. wskaźnik MPR (medication possession ratio), czyli stosunek liczby dni, w których pacjent miał lek, do długości trwania terapii. Do tego celu mogą być wykorzystywane rejestry apteczne wypisanych i zrealizowanych recept, co wymaga ścisłej współpracy lekarza z farmaceutą. Ponadto lekarz może zlecić pacjentowi przynoszenie opakowania z lekami na każdą wizytę i samemu liczyć pozostałe dawki leku, co wiąże się jednak z możliwością manipulacji przez pacjenta [2]. Istnieją też liczne systemy MEMS (microelectronic monitoring system) pozwalające rejestrować liczbę otwarć butelki z lekiem, a nawet dokładną datę i czas każdorazowego otwarcia. Jest to jednak kosztowne i nie uwzględnia możliwości przekłamania poprzez świadome lub nieświadome działanie pacjenta, np. otwarcie opakowania bez zażycia leku [3]. Metodą prostą, ale również obarczoną dużym ryzykiem błędów, jest opieranie się na deklaracjach pacjenta, jego dzienniczkach i zapiskach, kwestionariuszach samoopisowych. Pacjenci jednak mają tendencję do przeceniania swojego poziomu przestrzegania zaleceń lekarskich [10]. We wszystkich metodach pomiaru trzeba również uwzględnić efekt Hawthorne’a, czyli fakt zwiększonego przestrzegania zaleceń przez pacjentów świadomych, że są poddawani badaniu, przez co wynik stosowania się do terapii w badanych grupach będzie lepszy niż w populacji ogólnej [14]. W rozmowie bezpośredniej z pacjentem również można zdobyć wiele informacji, należy ją jednak umiejętnie prowadzić. Kardas i Lewek zwracają uwagę, że mało który pacjent odpowie przecząco na napastliwie brzmiące pytanie: „Czy na pewno brał(a) pan(i) wszystkie dawki leku?”, ale jeśli lekarz zapyta: „Czy było coś, co przeszkodziło panu/pani systematycznie zażywać leki?” albo „Co było dla pana/pani najtrudniejsze, by sumiennie przestrzegać zaleceń?”, można uzyskać użyteczne informacje i zyskać podłoże do wspólnego zastanowienia się, co zrobić, by poprawić stosowanie się do zaleceń [5]. Radecka sugeruje, że pomocne mogą być pytania podchwytliwe, np. czy chory stosuje lek zawsze po posiłku, podczas gdy zalecenie mówi o stosowaniu przed jedzeniem.
Brak jakichkolwiek działań niepożądanych zwią­zanych ze stosowaniem danego leku również skłania do podejrzeń, że pacjent go nie przyjmuje [3]. Niestety wielka złożoność problemu bardzo utrudnia dokładną ocenę zjawiska nieprzestrzegania zaleceń i jego wielkość podawana przez badaczy jest bardzo niedokładna, np. w jednym z badań waha się między 0 a 80% [10]. Wszystkie prace podkreślają konieczność dalszych badań i opracowywania bardziej wiarygodnych i jednoznacznych metod pomiaru.

Sposoby poprawy przestrzegania zaleceń

Znając powody nieprzestrzegania zaleceń przez pacjentów, można wykorzystać wiele sposobów poprawy stosowania się do terapii poprzez próby eliminacji przyczyn tego zjawiska. Warto przypomnieć trzy kluczowe etapy wprowadzania pacjenta w pełne współuczestnictwo w leczeniu wg Landiera, czyli rozpoznanie zagrożenia, przejęcie kontroli i odpowiednia organizacja zażywania leków. Dobra i empatyczna relacja lekarz–pacjent pozwala przeprowadzić chorego przez każdy z tych etapów [8]. Dyskusja na temat poziomu przestrzegania zaleceń nie może jednak przyjmować formy napastliwej, oceniającej lub oskarżającej. Należy się raczej skupić na poszukiwaniu przyczyn problemu i próbie zaradzenia im. Działania w kierunku poprawy stopnia stosowania się do zaleceń obejmują cztery kategorie: poprawę schematu dawkowania leku poprzez upraszczanie go, edukację chorego, poprawę dostępności do lekarza i pielęgniarki oraz ogólniej – poprawę relacji lekarz–pacjent [1]. Wiele zaniedbań przez pacjentów nie jest winą lekarza, ale lekarz może zrobić bardzo wiele, by spróbować te zaniedbania niwelować. Warto również pamiętać, że łatwiej zapobiegać niestosowaniu się do zaleceń leczenia, niż zmagać się później z negatywnymi skutkami. Dlatego poświęcanie pacjentowi odpowiedniej ilości czasu, cierpliwe odpowiadanie na pytania i rozwiewanie wątpliwości, dostosowywanie języka do jego poziomu intelektualnego, upewnianie się, że właściwie zrozumiał wszystkie zalecenia jest z pewnością niezbędne.
Kardas i Lewek dają kilka użytecznych, prostych porad, jak lekarz może pomóc pacjentowi rzetelniej przestrzegać zaleceń leczniczych. Warto łączyć dawkowanie leku z posiłkiem, np. ze śniadaniem, zamiast sugerować konkretną godzinę przyjmowania leku. Posiłki spożywane są najczęściej o stałych porach, a jest to duże uproszczenie zapobiegające zapominaniu i zaniedbaniom. Powinno się również zapisać pacjentowi na kartce schemat dawkowania w przejrzystej formie, aby zawsze mógł do niego sięgnąć i upewnić się w razie wątpliwości. Kardas i Lewek zwracają również szczególną uwagę na wartość pogłębionej rozmowy, zwiększania świadomości i motywacji chorego do leczenia. Pacjent musi czuć wsparcie lekarza, warto też zachęcać do szukania wsparcia i pomocy osób bliskich. Kardas i Lewek przypominają także, że interwencje lekarskie są o wiele skuteczniejsze, gdy działamy na kilku płaszczyznach, a nie tylko na jednej [5].
System MEMS oprócz monitorowania leczenia można również stosować do poprawy jego przestrzegania poprzez instalację alarmów i przypominajek w buteleczkach zawierających lek. Z pewnością dobrym sposobem byłoby stworzenie prostych aplikacji na wszechobecne smartfony, dzięki którym lekarz mógłby dokładnie ustawić, o jakich porach i w jakiej formie urządzenie ma przypominać o zażyciu leku. Warto zachęcać pacjenta do prowadzenia dzienniczków. Skuteczną pomocą są pudełeczka z podziałem na dni tygodnia i pory dnia. Odpowiednia, wyczerpująca edukacja chorego w komfortowych warunkach i dostosowana do jego możliwości poznawczych i sytuacji życiowej odgrywa kluczową rolę [3].
Warto jednak pamiętać, że żadna z pojedynczych interwencji nie da satysfakcjonującego efektu, warto więc stosować kilka naraz, gdyż dopiero eliminacja kilku czynników wpływających na nieprzestrzeganie zaleceń może w sposób znamienny poprawić dyscyplinę pacjentów [2]. Partridge dzieli te interwencje na informacyjne (obejmujące spotkania informacyjne, wykłady, rozdawanie materiałów, dyskusje, indywidualne rozmowy) i behawioralne (upraszczanie dawkowania, bezpośrednie monitorowanie, feedback). W całym procesie poprawy przestrzegania zaleceń dużą rolę odgrywa psycholog. Autorzy podkreślają wartość terapii psychologicznej, w którą włącza się całą rodzinę chorego [15].
O wadze problemu można również informować pacjenta, zwłaszcza dziecko, przez zabawę. Istnieje gra wideo o nazwie Re-Mission, w której gracz wciela się w postać nanobota, który jest wstrzykiwany do organizmu chorego i walczy z nowotworem, a przy okazji informuje o biologii guza i założeniach terapii przeciwnowotworowej. Badania wykazały wzrost stopnia przestrzegania zaleceń u dzieci, które grały w tę grę [14].
Partridge zachęca również do zwiększania i podkreślania roli pacjenta w procesie terapeutycznym, choć ma świadomość, że zbytnie obciążenie pacjenta odpowiedzialnością za wynik leczenia może być dla niego nadmiernie stresujące i demotywujące, a przez to może wpływać ujemnie na przestrzeganie zaleceń [15].
Tebbi zwraca uwagę na duże znaczenie indywidualizacji programów i dostosowywania postępowania do konkretnego pacjenta oraz widzi znaczącą rolę rozmaitych systemów przypominania [12]. Wielu autorów obawia się małej użyteczności tej metody z powodu kosztów, jednak na portalu eBay można znaleźć pudełeczka z zamontowanym alarmem w cenie 2,59 funtów brytyjskich, więc zapewne ich malejące ceny przyczynią się do wzrostu użyteczności tej metody. Na szczęście problem staje się zauważalny i trwają prace nad tworzeniem szerzej zakrojonych, międzynarodowych projektów mających na celu identyfikację i eliminację czynników zwiększających niestosowanie się do zaleceń [2].

Podsumowanie

Możliwość prowadzenia terapii przeciwnowotworowej w warunkach domowych jest dużym osiągnięciem medycyny i dobrodziejstwem dla pacjentów, jednak niesie ze sobą wiele problemów i wyzwań. Prowadzenie takiego leczenia przez lekarza wymaga bardzo uważnego pochylania się nad pacjentem i kontrolowania stopnia przestrzegania przez niego zaleceń, zwłaszcza w przypadku onkologii dziecięcej, gdyż awaria każdego trybiku skomplikowanej maszynerii systemu leczniczego może powodować zaniedbania. Znane są przypadki nawet całkowitego, katastrofalnego w skutkach zaniechania leczenia dzieci chorych na nowotwór z powodu nieradzenia sobie ze stresem związanym z chorobą przez ich rodziców [16]. Całościowe podejście do pacjenta, ciągła czujność i współpraca ze sobą całego zespołu medycznego są niezbędnymi elementami przewlekłego leczenia choroby nowotworowej. Każdy lekarz powinien być świadomy problemu nieprzestrzegania przez pacjentów zaleceń i skutków, jakie to zjawisko za sobą pociąga, a potrzeba dalszych badań nad tym zagadnieniem jest paląca [15].

Oświadczenie

Autorzy nie zgłaszają konfliktu interesów.

Piśmiennictwo

1. Prejzner W. Przestrzeganie zaleceń lekarskich w leczeniu przewlekłej białaczki szpikowej. Hematologia 2010; 1: 239-243.
2. Jasińska M, Kurczewska U, Orszulak-Michalak D. Zjawisko non- adherence w procesie opieki farmaceutycznej. Farmacja Polska 2009; 65: 765-771.
3. Radecka B. Przestrzeganie zasad przyjmowania leków doustnych jako warunek powodzenia terapii doustnej. Onkologia w Praktyce Klinicznej 2012; 8: 52-56.
4. Sabate E (red.). Adherence to long-term therapies: evidence for action. World Health Organization, Geneva 2003.
5. Kardas P, Lewek P. Nieprzestrzeganie zaleceń terapeutycznych. Terapia 2012; 20: 19-22.
6. Łazowski J. Nowoczesna doustna chemioterapia przeciwnowotworowa. Farmacja Polska 2004; 60: 145-158.
7. Magoń M, Jędrzejczak WW. Chemioterapia doustna. Współczesna Onkologia 2003; 7: 24-30.
8. Landier W, Hughes C, Calvillo E i wsp. A grounded theory of the process of adherence to oral chemotherapy in Hispanic and caucasian children and adolescents with acute lymphoblastic leukemia. J Pediatr Oncol Nurs 2011; 28: 203-223.
9. Butow P, Palmer S, Pai A i wsp. Review of adherence-related issues in adolescents and young adults with cancer. J Clin Oncol 2010; 10: 4800-4809.
10. Partridge A, Avorn J, Wang P, Winer E. Adherence to therapy with oral antineoplastic agents. J Natl Cancer Inst 2002; 1: 652-661.
11. Bhatia S, Landier W, Shangguan M i wsp. Nonadherence to oral mercaptopurine and risk of relapse in Hispanic and non-Hispanic white children with acute lymphoblastic leukemia: a report from the children’s oncology group. J Clin Oncol 2012; 10: 2094-2101.
12. Tebbi C. Treatment compliance in childhood and adolescence. Manne S, Jacobsen P, Gorfinkle K, Gerstein F, Redd W. Treatment adherence difficulties among children with cancer: The role of parenting style. J Pediatr Psychol 1993; 18: 47-62.
13. Partridge A, Kato P, DeMichele A. Adherence to oral cancer therapies: challenges and opportunities. Am Soc Clin Oncol Educ Book 2009.
14. Pritchard M, Butow P, Stevens M, Duley J. Understanding medication adherence in pediatric acute lymphoblastic leukemia: a review. J Pediatr Hematol Oncol 2006; 28: 816-823.
15. Kurylak A, Wysocki M, Bielińska M i wsp. Brak akceptacji rodziców wobec stresu związanego z chorobą nowotworową dziecka jako przyczyna zaniechania leczenia. Wiadomości Lekarskie 1998; 51: 7-8.
16. Filipek B. Przestrzeganie zaleceń terapeutycznych jako podstawowy warunek skuteczności i bezpieczeństwa terapii. Czasopismo Aptekarskie 2013; 20: 25-37.