Non-specific vascular skin lesions in the course of systemic lupus erythematosus

Wprowadzenie

Toczeń rumieniowaty układowy (ang. systemic lupus erythematosus – SLE) jest przewlekłą chorobą autoimmunologiczną, w przebiegu której dochodzi do zajęcia wielu tkanek i narządów. Skóra należy do najczęściej zajmowanych organów. Wykwity skórne mogą mieć charakter swoisty, o charakterystycznej dla tocznia morfologii w obrazie histopatologicznym, lub nieswoisty – bez charakterystycznych cech tocznia w obrazie mikroskopowym.
Zmiany swoiste, określane mianem tocznia rumieniowatego skórnego (ang. cutaneous lupus erythematosus – CLE), są charakterystycznym objawem tocznia rumieniowatego (lupus erythematosus – LE), często naprowadzającym klinicystę na ustalenie właściwego rozpoznania. Wyniki badań klinicznych wskazują, że 72–82% chorych na SLE ma skórne objawy tocznia, a u 23–28% pacjentów są one pierwszą manifestacją choroby [1]. Jak wykazali Cervera i wsp. [2], w badaniu populacyjnym przeprowadzonym w grupie 1000 chorych na SLE zmiany skórne występowały jako drugie co do częstości po zmianach stawowych. Według innych autorów zajęcie skóry było najczęstszym objawem choroby [3], co powoduje, że duży odsetek chorych na SLE jest diag­nozowanych i leczonych przez dermatologów.
Oprócz dobrze poznanych i szeroko opisanych w piśmiennictwie zmian skórnych swoistych, w przebiegu tocznia rumieniowatego mogą występować również zmiany nieswoiste, pojawiające się także w przebiegu innych chorób lub jako objawy izolowane. Mimo ich częstego występowania u pacjentów z SLE, nie zostały włączone do kryteriów diagnostycznych ze względu na zbyt niską swoistość. Wśród nich największą grupę stanowią zmiany skórne o charakterze naczyniowym. Zalicza się do nich: owrzodzenia – rycina 1., sinica siateczkowata (livedo reticularis) – rycina 2., pokrzywka naczyniowa (ang. urticarial vasculitis) – rycina 3., plamica wyczuwalna palpacyjnie (ang. palpable purpura), zmiany wybroczynowe w obrębie skóry – rycina 4., wybroczyny podpaznokciowe („objaw drzazgi”), zmiany rumieniowe w obrębie powierzchni dłoniowych rąk oraz wałów paznokciowych – rycina 5., i zmiany martwicze na opuszkach palców.
Wśród mechanizmów etiopatogenetycznych prowadzących do ich powstania wymienia się: zapalenie naczyń (vasculitis), waskulopatie niedokrwienne związane z pierwotnym uszkodzeniem ściany naczynia krwionośnego lub waskulopatie zakrzepowe. Na rozwój zmian naczyniowych w przebiegu SLE mogą mieć wpływ również: wiek, masa ciała, palenie papierosów, przyjmowanie preparatów zawierających estrogeny i aktywność procesu chorobowego. Duże znaczenie ma również obecność przeciwciał przeciwfosfolipidowych, co będzie przedmiotem odrębnej publikacji.


Cel pracy
Określenie częstości występowania nieswoistych zmian skórnych o charakterze naczyniowym u chorych na SLE oraz ocena ich związku z czynnikami ryzyka rozwoju zmian zakrzepowych i aktywnością procesu chorobowego.


Materiał i metodyka
Badaną grupę stanowiło 63 chorych na SLE (60 kobiet i 3 mężczyzn) leczonych w poradni przyklinicznej lub hospitalizowanych w Klinice Dermatologii i Wenerologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi w latach 2007–2009. Wiek chorych zawierał się w przedziale od 20 do 67 lat, natomiast średnia wynosiła 41 lat. Charakterystykę badanych chorych podano w tabeli I.
Rozpoznanie SLE ustalano na podstawie aktualnie obowiązujących kryteriów ACR (ang. American College of Rheumatology).
Aktywność procesu chorobowego oceniono przy użyciu skali aktywności tocznia układowego SLAM (ang. Systemic Lupus Activity Measure) oraz wyników podstawowych badań laboratoryjnych [5]. Skala SLAM uwzględnia 24 parametry kliniczne i 7 laboratoryjnych. Liczba możliwych do uzyskania punktów mieści się w przedziale od 0 do 86. Za pomocą skali ocenia się aktywność procesu chorobowego w ciągu miesiąca poprzedzającego badanie.
Uzyskane wyniki poddano analizie statystycznej przy użyciu programu Statistica v 6.1. Do syntetycznego opisu badanej grupy posłużono się przedstawieniem miar tendencji centralnej (średnia arytmetyczna, mediana) i zróżnicowania (odchylenie standardowe, górny i dolny kwartyl). W celu określenia zależności między zmiennymi zastosowano: test dokładny Fishera dla porównania zmiennych jakościowych, test U Manna-Whitneya do porównania zmiennych przedziałowych o rozkładzie nieparametrycznym, niespełniających cech rozkładu normalnego. Do oceny normalności rozkładu stosowano test Shapiro-Wilka. Dla określenia jednorodności wariancji w porównywanych grupach użyto testu Levene’a. Dla wszystkich testów przyjęto poziom istotności p < 0,05.


Aktywność procesu chorobowego
Aktywność SLE w badanej grupie mierzona skalą SLAM mieściła się w zakresie od 2 do 34 punktów, średnia 11,17 ±6,04 punktu (tab. I.).


Wyniki
Nieswoiste zmiany skórne o podłożu naczyniowym
Niespecyficzne dla tocznia zmiany skórne o podłożu naczyniowym występowały u 49 pa­cjentów (77,78%) (tab. II). Owrzodzenia obserwowano u 7 osób (11,11%), sinicę siateczkowatą u 19 (30,16%), pokrzywkę naczyniową u 5 (7,94%), zmiany rumieniowe na skórze kłębu i kłębika u 37 (58,73%), rumień na opuszkach palców u 33 (52,38%), rumień okołopaznokciowy u 21 (33,33%), „objaw drzazgi” u 11 (17,46%), zmiany plamicze o charakterze wybroczyn na kończynach u 19 (30,16%), plamicę wyczuwalną palpacyjnie u 4 (6,35%) i zmiany martwicze na opuszkach palców u 6 badanych (9,5%).


Nieswoiste zmiany skórne o podłożu naczyniowym a czynniki ryzyka rozwoju zmian zakrzepowych

Wiek
Nie wykazano związku między obecnością zmian skórnych o charakterze naczyniowym a wiekiem chorych.

Masa ciała
Za kryterium otyłości przyjęto wskaźnik masy ciała (ang. body mass index – BMI) większy lub równy 30 kg/m². Wskaźnik ten w badanej grupie zawierał się w przedziale od 17,01 do 33,46 kg/m² (średnia 23,98 ±3,72 kg/m²). U 5 osób (7,94%) występowała otyłość (tab. I). Nie wykazano istotnej statystycznie zależności między obecnością zmian skórnych o charakterze naczyniowym a występowaniem otyłości.

Palenie papierosów
W trakcie przeprowadzania badania 29 osób (46,03%) było aktywnymi palaczami papierosów (tab. I). Nie stwierdzono istotnej statystycznie zależności między paleniem papierosów a obecnością zmian skórnych o charakterze naczyniowym.

Estrogeny
Osiem pacjentek stosowało preparaty zawierające estrogeny (tab. I). Nie wykazano istotnej statystycznie zależności między przyjmowaniem tych środków a obecnością zmian skórnych o charakterze naczyniowym.
Nieswoiste zmiany skórne o podłożu naczyniowym a aktywność procesu chorobowego
Osoby z owrzodzeniami wykazywały wyższą aktywność procesu chorobowego w skali SLAM (mediana = 15,0, dolny kwartyl = 10,0, górny kwartyl = 22,0) niż osoby bez owrzodzeń (mediana = 10,0, dolny kwartyl = 6,0, górny kwartyl = 14,5), poziom istotności p = 0,03 (ryc. 6.). Osoby z sinicą siateczkowatą cechowała wyższa aktywność procesu chorobowego w skali SLAM (mediana = 13,0, dolny kwartyl = 10,0, górny kwartyl = 16,0) niż osoby bez sinicy siateczkowatej (mediana = 9,0, dolny kwartyl = 5,0, górny kwartyl = 14,0), poziom istotności p = 0,023 (ryc. 7.). Osoby z pokrzywką naczyniową odznaczały się wyższą aktywnością procesu chorobowego w skali SLAM (mediana = 18,0, dolny kwartyl = 16,0, górny kwartyl = 22,0) niż osoby bez pokrzywki naczyniowej (mediana = 10,0, dolny kwartyl = 6,5, górny kwartyl = 14,0), poziom istotności p = 0,045 (ryc. 8.). Osoby z wybroczynami pod­paznokciowymi wykazywały wyższą aktywność procesu chorobowego w skali SLAM (mediana = 15,0, dolny kwartyl = 13,0, górny kwartyl = 22,0) niż osoby bez wybroczyn podpaznokciowych (mediana = 9,5, dolny kwartyl = 6,0, górny kwartyl = 13,0), poziom istotności p = 0,002 (ryc. 9.). Osoby z wybroczynami na skórze kończyn cechowała wyższa aktywność procesu chorobowego w skali SLAM (mediana = 14,0, dolny kwartyl = 10,0, górny kwartyl = 18,0) niż osoby bez wybroczyn na skórze kończyn (mediana = 8,5, dolny kwartyl = 5,0, górny kwartyl = 13,0), poziom istotności p = 0,007 (ryc. 10.). Osoby z plamicą wyczuwalną palpacyjnie odznaczały się wyższą aktywnością procesu chorobowego w skali SLAM (mediana = 16,5, dolny kwartyl = 14,0, górny kwartyl = 20,0) niż osoby bez plamicy wyczuwalnej palpacyjnie (mediana = 10,0, dolny kwartyl = 6,0, górny kwartyl = 14,0), poziom istotności p = 0,026 (ryc. 11.). W badanej grupie statystycznie istotną dodatnią zależność między aktywnością procesu chorobo­wego a obecnością określonych zmian skórnych stwierdzono w przypadku owrzodzeń, sinicy siateczko­watej, pokrzywki naczyniowej, wybroczyn podpaznokciowych, wybroczyn na skórze kończyn i plamicy wyczuwalnej palpacyjnie.


Omówienie
Nieswoiste zmiany skórne o charakterze naczyniowym, występujące w przebiegu SLE, dzieli się ze względu na prawdopodobny mechanizm etiopatogenetyczny na wykwity, w których pierwotnym czynnikiem uszkadzającym jest zapalenie naczyń, oraz te powstałe na podłożu zakrzepi­cy naczyniowej. Costner i Sontheimer do zmian typu vasculitis zaliczają: plamicę wyczuwalną palpacyjnie, pokrzywkę naczyniową oraz część zmian martwiczych i owrzodzeń skóry [6]. Do waskulopatii zakrzepowych należą: sinica siateczkowata, wybroczyny i podbieg­nięcia krwawe, większość owrzo­dzeń skóry i wybroczyny podpaznokciowe („objaw drzazgi”). Rumień okołopaznokciowy i rumień na powierzchni dłoniowej rąk autorzy zaliczają do reakcji naczyniowych innego typu [6]. Podział zmian naczyniowych występujących w przebiegu SLE na zmiany o charakterze zapalenia naczyń i zmiany o podłożu zakrzepowym jest umowny, ponieważ nie są znane wszystkie czynniki prowadzące do powstania zaburzeń naczyniowych w skórze, a wymienione procesy mogą wzajemnie nakładać się, współuczestnicząc w rozwoju określonego typu zmian skórnych.
Zapalenie naczyń charakteryzuje się pierwotnie procesem zapalnym, wywoływanym prawdopodobnie przez kompleksy immunologiczne lub przeciwciała skierowane przeciwko komórkom śródbłonka naczyniowego (ang. antiendothelial cell antibodies – AECA), prowadzącym do następczego zwężenia i zamknięcia światła naczyń krwionośnych. Hochberg i wsp. oceniają częstość występowania zmian skórnych o typie vasculitis w przebiegu tocznia na 27% [7]. Umiejscowienie oraz intensywność procesu zapalnego wpływa na charakter zmian klinicznych. Zapalenie w obrębie naczyń włosowatych warstwy brodawkowatej skóry prowadzi do powstania zmian wybroczynowych w skórze, podczas gdy zajęcie warstwy siateczkowatej objawia się plamicą wyczuwalną palpacyjnie. Słabo nasilony stan zapalny może powodować rozwój zmian o charakterze pokrzywki naczyniowej, podczas gdy duże nasilenie procesu zapalnego prowadzi do powstania owrzodzeń. Udział mechanizmów zapalnych potwierdzają wyniki badania mikroskopowego wycinka pobranego ze skóry zmienionej chorobowo, w którym stwierdza się obecność leukocytoklastycznego zapalenia naczyń. Obecnie uważa się, że część przypadków pokrzywki naczyniowej wiąże się z obecnością przeciwciał skierowanych przeciwko składowym dopełniacza. Ta postać nazywana jest HUVS (ang. hypocomplementemic urticarial vasculitis) [8]. Zmiany typu pokrzywki naczyniowej mają charakter obrzękowych rumieni lub bąbli, które są dobrze odgraniczone od otaczającej skóry zdrowej. W przeciwieństwie do klasycznych bąbli pokrzywkowych, pojedyncze zmiany utrzymują się powyżej 24 godzin, ustępują z pozostawieniem przebarwień i nie dają dolegliwości podmiotowych w postaci świądu. W badanej grupie chorych na SLE zmiany zapalne naczyń były obecne u 13,84% osób, w tym u 6,35% stwierdzono plamicę wyczuwalną palpacyjnie, a u 7,94% pokrzywkę naczyniową. Częstość występowania wykwitów typu vasculitis, stwierdzanych przez innych autorów, wykazywała dużą rozpiętość i wynosiła od 11 do 70% [9–12].
Zakrzepica naczyń skóry z upośledzeniem przepływu naczyniowego charakteryzuje się obecnością owrzodzeń, wybroczyn, rumieni, martwicy w obrębie dystalnych części palców, wybroczyn podpaznokciowych (ang. subungual splinter haemorrhage) i sinicy siateczkowatej. Zmiany łatwiej powstają w obrębie kończyn dolnych i w miejscach ucisku, ze względu na gorsze parametry hemodynamiczne związane z dodatkowym uszkadzającym działaniem ciśnienia hydrostatycznego na ścianę naczyń. Łatwiej również dochodzi do rozwoju zmian niedokrwiennych w lokalizacjach dystalnych, gdyż zamknięcie światła drobnych naczyń, bez możliwości utworzenia krążenia obocznego, częściej prowadzi do martwicy.
Najczęściej opisywaną waskulopatią zakrzepową jest sinica siateczkowata. Tego typu zmiany obserwuje się zarówno u chorych na SLE, jak i w zespole antyfosfolipidowym. Wykwity mają charakter plam o czerwono-niebieskiej barwie i siateczkowatym układzie. Morfologia zmian wynika z upośledzenia odpływu żylnego, co w następstwie prowadzi do poszerzenia kapilar oraz drobnych żyłek w obrębie obszarów skóry położonych brzeżnie do miejsc bogato unaczynionych. Częstość występowania zmian o typie sinicy siateczkowatej u chorych na SLE, według różnych badań, ocenia się na 17 do 49% [13, 14]. Wyniki własne wykazały jej obecność u 30,16% chorych. Równie częstym jak sinica siateczkowata objawem waskulopatii zakrzepowej były zmiany o charakterze wybroczyn niewyczuwalnych palpacyjnie (30,16%). Dane z piśmiennictwa wskazują na mniejszą częstość występowania wykwitów o tym charakterze, która wynosi od 5,5% [15] do 24% [16]. W badanej grupie zmiany martwicze na opuszkach palców były obecne u 9,5% osób, co stanowi wartość bardzo zbliżoną do częstości opisanej przez Lee i wsp. – 9,1% [15]. Owrzodzenia na podudziach w grupie chorych na SLE w badaniu własnym były obecne u 11,11% z nich. Kapadia [17] oraz Wysen­beek i wsp. [18] stwierdzili je odpowiednio u 7,5 i 8% pacjentów. Częściej niż podawano w piśmiennictwie, obserwowano wybroczyny podpaznokciowe (17,46%). Lee i wsp. [15] opisali je u 5,5%, a Kapadia [17] u 7,5% badanych.
W piśmiennictwie rumień i teleangiektazje wokółpaznokciowe stwierdzano u pacjentów z SLE z częstością od 6,4% [15] do 76,4% [19]. W materiale własnym obserwowano te objawy u 33,33% osób. Wartość ta jest najbliższa wynikom uzyskanym przez Cardinali i wsp. – 20,6% [20].
Częstość występowania rumienia w obrębie kłębu i kłębika według Yella i wsp. [11] wynosiła 4%. Wyniki uzyskane w badaniu własnym wskazują na duże rozpowszechnienie zmian o tym charakterze wśród omawianych pacjentów, ponieważ występowały one u 58,73% chorych. W badanej grupie obserwowano rumień na opuszkach palców u 52,38% osób. Zmiany te wykazywały podobieństwo morfologiczne do opisywanego w piśmiennictwie rumienia na skórze kłębu i kłębika, często też z nim współistniały. Nie ma natomiast w piśmiennictwie danych epidemiologicznych dotyczących zmian tego typu.
Zaobserwowane przez różnych autorów znaczne różnice w ocenie częstości występowania poszczególnych zmian o charakterze naczyniowym w przebiegu SLE mogą wynikać z różnic badanych grup związanych z działaniem czynników środowiskowych lub geoklimatycznych. Autorami większości cytowanych prac są dermatolodzy lub reumatolodzy. Cardinali i wsp. [20] stawiają tezę, że obserwowane rozbieżności mogą wynikać z różnej oceny zmian skórnych przez lekarzy tych specjalności.
Analiza aktywności procesu chorobowego u badanych pacjentów wykazała jej dodatni związek z obecnością owrzodzeń, sinicy siateczkowatej, pokrzywki naczyniowej, wybroczyn podpaznokciowych, wybroczyn na skórze kończyn i plamicy wyczuwalnej palpacyjnie. Uważa się, że niespecyficzne zmiany skórne o tym charakterze wiążą się z aktywnością choroby [20]. Nie ma jednak w piśmiennictwie szczegółowych danych dotyczących tej zależności dla poszczególnych zmian naczyniowych. Wykazanie związku między określonymi nieswoistymi dla tocznia wykwitami o charakterze naczyniowym a aktywnością choroby wydaje się wskazywać na ich wartość rokowniczą.

Praca finansowana z funduszu pracy statutowej Uniwersytetu Medycznego w Łodzi nr 503-1152-1.


Piśmiennictwo  
1. Albrecht J., Berlin J.A., Braverman I.M., Callen J.P., Costner M.I., Dutz J. i inni: Dermatology position paper on the revision of the 1982 ACR criteria for systemic lupus erythematosus. Lupus 2004, 13, 839-849.  
2. Cervera R., Khamashta M.A., Font J., Sebastiani G.D., Gil A., Lavilla P. i inni: European Working Party on SLE. Systemic lupus erythematosus: clinical and immunological patterns of disease expression in a cohort of 1,000 patients. Medicine (Baltimore) 1993, 72, 113-124.  
3. Vlachoyiannopoulos P.G., Karassa F.B., Karakostas K.X., Drosos A.A., Moutsopoulos H.M.: Systemic lupus erythematosus in Greece. Clinical features, evolution and outcome: a descriptive analysis of 292 patients. Lupus 1993, 2, 303-312.  
4. Hochberg M.C.: Updating the American College of Rheumatology revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 1997, 40, 1725.  
5. Liang M.H., Socher S.A., Roberts W.N., Esdaile J.M.: Measurement of systemic lupus erythematosus activity in clinical research. Arthritis Rheum 1988, 31, 817-825.  
6. Costner M.I., Sontheimer R.D.: Lupus - nonspecific skin disease. [w:] Dubois’ lupus erythematosus. D.J. Wallace, B.H. Hahn (red.), Lippincot Williams & Wilkins, New York, 2006, 621-636.  
7. Hochberg M.C., Boyd R.E., Ahearn J.M., Arnett F.C., Bias W.B., Provost T.T. i inni: Systemic lupus erythematosus: a review of clinico-laboratory features and immunogenetic markers in 150 patients with emphasis on demographic subsets. Medicine (Baltimore) 1985, 64, 285-295.  
8. Shu U., Mannik M.: Low molecular weight C1q binding immunoglobulin G in patients with systemic lupus erythematosus consists of antibodies to collagen-like region of C1q. Clin Invest 1988, 82, 816-820.  
9. Estes D., Christian C.L.: The natural history of systemic lupus erythematosus by prospective analysis. Medicine 1971, 50, 85-95.
10. Pistiner M., Walaee D.J., Nessim S., Metzger A.L., Klinenberg J.R.: Lupus erythematosus in the 1980’s: a survey of 570 patients. Semin Arthritis Rheum 1991, 21, 55-64.
11. Yell J.A., Mbuagbaw J., Burge S.M.: Cutaneous manifestations of systemic lupus erythematosus. Br J Dermatol 1996, 135, 355-362.
12. AlSaleh J., Jassim V., ElSayed M., Salech N., Harb D.: Clinical and immunological manifestations in 151 SLE patients living in Dubai. Lupus 2008, 17, 62-66.
13. Yasue T.: Livedoid vasculitis and central nervous system involvement in systemic lupus erythematosus. Arch Dermatol 1986, 122, 66-70.
14. Weinstein C., Miller M.H., Axtens R., Buchanan R., Littlejohn G.O.: Livedo reticularis associated with increased titers of anticardiolipin antibodies in systemic lupus erythematosus. Arch Dermatol 1987, 123, 596-600.
15. Lee P., Urowitz M.B., Bookman A.A., Koehler B.E., Smythe H.A., Gordon D.A. i inni: A review of 110 cases with reference to nephritis, the nervous system infections, aseptic necrosis and prognosis. Q J Med 1977, 181, 1-32.
16. Grigor R., Edmonds J., Lewkonia R., Bresnihan B., Hughes G.R.: Systemic lupus erythematosus. A prospective analysis. Ann Rheum Dis 1978, 37, 121-128.
17. Kapadia N.: Cutaneous manifestations of systemic lupus erythematosus: study from Lahore, Pakistan. Int J Dermatol 1996, 35, 408-409.
18. Wysenbeek A.J., Guedj D., Amit M., Weinberger A.: Rash in systemic lupus erythematosus: prevalence and relation to cutaneous and non-cutaneous disease manifestations. Ann Rheum Dis 1992, 51, 717-719.
19. Callen J.P.: Systemic lupus erythematosus in patients with chronic cutaneous (discoid) lupus erythematosus. Clinical and laboratory findings in seventeen patients. J Am Acad Dermatol 1985, 12, 278-288.
20. Cardinali C., Caproni M., Bernacchi E., Amato L., Fab­bri P.: The spectrum of cutaneous manifestations in lupus erythematosus – the Italian experience. Lupus 2000, 9, 417-423.


Otrzymano: 24 II 2010 r.
Zaakceptowano: 8 III 2010 r.