Novel agents in treatment of acute myeloid leukemia

Wstęp
Ostre białaczki szpikowe (AML – acute myelogenous leukaemia) są heterogenną grupą chorób, charakteryzujących się niekontrolowaną klonalną proliferacją nowotworowych prekursorów hematopoezy i zaburzonym wytwarzaniem prawidłowych komórek krwi. Stanowią ok. 30% wszystkich białaczek i 80% ostrych białaczek u osób dorosłych. Według statystyk amerykańskich średnia zachorowalność wynosi 3,4/100 tys. ludności rocznie; 1,2/100 tys. w wieku 30 lat i ponad 20/100 tys. w wieku 80 lat. Średnia wieku chorych na AML wynosi aż 68 lat [1].
Współczesne leczenie AML oparte na zastosowaniu arabinozydu cytozyny i antracykliny umożliwia uzyskanie remisji całkowitej (CR – complete remission) u 60–80% dorosłych chorych w wieku poniżej 55–60 lat. Pięcioletnie przeżycie osiąga 30–40% pacjentów pomimo leczenia poremisyjnego, uwzględniającego stratyfikację rokowniczą opartą na wynikach badań cytogenetycznych i obejmującego wysokie dawki arabinozydu cytozyny oraz transplantację komórek hematopoetycznych [2]. Większość chorych ginie z powodu wznowy lub opornej choroby. U chorych starszych, powyżej 55.–60. roku życia, remisję całkowitą osiąga 40–55%, a długoletnie przeżycie zaledwie 10–15% pacjentów. Gorsze wyniki leczenia w tej grupie chorych związane są z częstszym występowaniem niekorzystnych aberracji chromosomalnych oraz zwiększonej ekspresji białek oporności wielolekowej, a także współistnieniem innych chorób, uniemożliwiających przeprowadzenie intensywnej chemioterapii [3]. Dla tej grupy wiekowej nie opracowano dotychczas skutecznego leczenia poremisyjnego.
Próby poprawy wyników leczenia AML, polegające na zwiększaniu dawek antracyklin, eskalacji dawek arabinozydu cytozyny, stosowaniu dodatkowo innych cytostatyków, takich jak etopozyd, analogi puryn czy topotekan, stosowaniu granulocytarnych czynników wzrostu, w sposób jednoznaczny nie wpłynęły na odsetek uzyskiwanych CR i czasu całkowitego przeżycia (OS – overall survival). Wyniki badań randomizowanych, wieloośrodkowych przedstawiono w tab. 1.–2.
Szczególnym problemem pozostaje leczenie chorych na AML w starszym wieku oraz terapia opornej choroby i wznowy.



Nowe metody terapii
Dzięki poznaniu patomechanizmów AML i jej podstaw molekularnych obecnie dynamicznie rozwijają się nowe metody leczenia. Różnorodność nowych leków odzwierciedla heterogenność ostrej białaczki szpikowej i nieprawidłowości stwierdzanych w tej chorobie. Zidentyfikowano ponad 100 mutacji dotyczących genów zaangażowanych w proces proliferacji i samoodnawiania, oraz różnicowania i apoptozy komórek białaczkowych [4]. Nowe leki, skierowane bezpośrednio w geny lub ich produkty, działają na różnych etapach procesu przekazywania sygnałów. Nowoczesna terapia obejmuje także leki skierowane przeciwko powierzchniowemu antygenowi CD33+, białkom oporności wielolekowej, enzymom oraz nowe cytostatyki.
W pracy przedstawiono nowe leki w terapii AML, których skuteczność, dawkowanie i sposób podawania są oceniane w wieloośrodkowych, randomizowanych badaniach (tab. 3.). Niektóre z nich zakończą się w najbliższym czasie i ich wyniki być może po raz pierwszy od prawie 40 lat zmienią strategię leczenia AML.

Przeciwciała monoklinalne
Gemtuzumab ozogamycin (GO) stanowi połączenie humanizowanego przeciwciała monoklonalnego anty-CD33 oraz calicheamycyny, syntetycznego antybiotyku indukującego apoptozę w komórkach docelowych. Antygen CD33 jest wykrywany na powierzchni blastów białaczkowych w ponad 90% przypadków AML. Obecnie gemtuzumab ozogamycin jest zarejestrowany w USA do leczenia chorych powyżej 60. roku życia, z pierwszą wznową AML, niekwalifikujących się do intensywnej chemioterapii. Leczeniem w tej grupie chorych uzyskuje się CR i CRp (complete remission without platelet recovery, remisja całkowita bez odnowy płytkotworzenia) w ok. 30% przypadków [5]. Opublikowane w 2003 r. przez DeAngelo i wsp. oraz Kell i wsp. wyniki badań II fazy, dotyczące zastosowania GO w indukcji w skojarzeniu z intensywną chemioterapią wykazują wysoki, ponad 80% odsetek remisji całkowitych u tak leczonych chorych [6, 7]. Dało to początek randomizowanym, wieloośrodkowym badaniom III fazy, analizującym wpływ GO w połączeniu ze standardową chemioterapią na odsetek uzyskiwanych CR oraz całkowite przeżycie u nieleczonych chorych na AML. Przedstawione podczas konferencji Amerykańskiego Towarzystwa Hematologicznego (ASH – American Society of Hematology) w 2006 r. wstępne wyniki jednego z takich badań, prowadzonego przez MRC (Medical Research Council) w grupie 1115 chorych wskazują, że GO w połączeniu z chemioterapią indukującą zmniejsza ryzyko wznowy bez nasilania toksyczności, a przez to wydłuża przeżycie wolne od choroby [8]. Trwają inne badania oceniające skuteczność GO w różnych dawkach i na różnych etapach leczenia. W badaniu SWOG (Southwest Oncology Group) u chorych poniżej 55. roku życia GO jest stosowany w indukcji remisji w połączeniu z konwencjonalną chemioterapią oraz w leczeniu podtrzymującym. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) analizuje skuteczność GO u chorych w CR, po dwóch konsolidacjach i przed transplantacją autologicznych komórek hematopoetycznych w grupie niskiego i pośredniego ryzyka. EORTC testuje skuteczność GO u chorych w wieku 60–75 lat w indukcji w połączeniu z terapią MINE – miniICE (idarubicyna, arabinozyd cytozyny, etopozyd) oraz konsolidacji o małej intensywności. HOVON (Duch-Belgian Cooperative Oncology Group) ocenia skuteczność gemtuzumabu ozogamycinu w leczeniu podtrzymującym w monoterapii.
Inne przeciwciała monoklonalne, badane w terapii AML, to lintuzumab, nieskoniugowane, humanizowane przeciwciało anty-CD33 oraz przeciwciała anty-CD45 i anty-CD66. Lintuzumab w badaniach III fazy u chorych z oporną i nawrotową AML, w połączeniu ze standardową chemioterapią nie miał wpływu na CR i całkowite przeżycie [9]. Duże nadzieje wiąże się z zastosowaniem w terapii ostrych białaczek przeciwciał monoklonalnych w połączeniu z izotopami.



Inhibitory oporności wielolekowej
Głównym białkiem odpowiedzialnym za oporność komórek na cytostatyki jest glikoproteina P (P-gp). Inne białka o podobnej budowie z punktu widzenia klinicznego mają mniejsze znaczenie. P-gp stwierdza się u ponad 70% chorych na AML w wieku powyżej 60 lat. W analizach wielowariantowych ekspresja P-gp lub jego genu MDR-1 (multi-drug resistance-1 – gen oporności wielolekowej 1) jest w AML niezależnym czynnikiem prognostycznym [10]. Badania nad modulatorami P-gp w ostrych białaczkach prowadzone są od lat. Najszerzej badane leki to cyklosporyna A i jej analog PSC-833. Pomimo zachęcających wyników analiz w warunkach in vitro, nie wykazano ich korzystnego wpływu na skuteczność leczenia przeciwbiałaczkowego z wyjątkiem badania SWOG, w którym wykazano poprawę OS i przeżycia wolnego od choroby, stosując cyklosporynę wraz z arabinozydem cytozyny i daunorubicyną [11]. Modulatorem trzeciej generacji, obecnie intensywnie badanym, jest zosuquidar (LY335979), selektywny inhibitor P-gp, który nie wpływa na farmakokinetykę innych leków. W warunkach in vitro całkowicie blokuje glikoproteinę P [12]. W badaniach II fazy lek zastosowano w chorych na AML ze złym rokowaniem i osiągnięto 42% CRp [13]. W najbliższym czasie zakończy się prospektywne, randomizowane badanie ECOG, w którym zosuquidar zastosowano w połączeniu z konwencjonalną chemioterapią indukującą u chorych powyżej 55. roku życia. Duże nadzieje wiąże się z łącznym zastosowaniem GO, zosuquidaru i konwencjonalnej chemioterapii w leczeniu AML. Badania in vitro i obserwacje kliniczne dowodzą, że zahamowanie P-gp zwiększa skuteczność gemtuzumabu [14].

Inhibitory transferazy farnezylowej
W ok. 10–30% przypadków AML stwierdza się mutacje RAS odpowiedzialne za proliferację klonu białaczkowego. Wykazano, że hamowanie transferazy farnezylowej blokuje translokację i aktywację białek ras. W badaniach I fazy udowodniono skuteczność doustnego inhibitora transferazy farnezylowej, tipifarnib (zarnestra) w leczeniu chorych na AML za złym rokowaniem lub z opornością [15]. Wykazano dobrą tolerancję leku. W jednym z badań II fazy prowadzonym u nieleczonych chorych w średnim wieku 73 lat, z AML złego rokowania, odpowiedź uzyskano u 34% pacjentów, a odsetek remisji wynosił 20% [16]. Szczególnie korzystne wyniki z CR 73% uzyskano w terapii skojarzonej z idarubicyną i arabinozydem cytozyny u chorych poniżej 60. roku życia z AML de novo [17]. Obecnie w toku są 2 duże badania z randomizacją – II fazy SWOG oceniające różne dawki leku w leczeniu chorych powyżej 70. roku życia oraz III fazy ECOG, które analizuje wpływ leku na minimalną chorobę resztkową u chorych w CR2 lub chorobie bardziej zaawansowanej.

Inhibitory angiogenezy
Wśród chorych na AML wykazano zwiększoną angiogenezę w szpiku, za którą odpowiedzialny jest naczyniowo-śródbłonkowy czynnik wzrostu (VEGF – vascular endothelial growth factor), również stymulujący proliferację komórek białaczkowych. Poziom endogennego VEGF koreluje ze złym rokowaniem w AML [18]. Wśród leków hamujących angiogenezę badane jest przeciwciało anty-VEGF, bevacizumab. W badaniach II fazy bevacizumab zastosowano w połączeniu z wysokimi dawkami arabinozydu cytozyny i mitoksantronem u chorych ze wznową AML lub chorobą oporną i uzyskano korzystną odpowiedź u 48% chorych, a CR u 33% [19]. W hamowaniu angiogenezy wykazano także skuteczność inhibitorów receptora dla VEGF. Wstępne badania wskazują na efektywność inhibitora o działaniu wielokierunkowym SU5416 w AML [20, 21].



Inhibitory FLT3
Mutacja FLT3 stwierdzana jest w ok. 30% AML i wiąże się ze złym rokowaniem [22]. W badaniach in vitro wykazano cytotoksyczną aktywność inhibitorów FLT3 wobec blastów białaczkowych w monoterapii i terapii skojarzonej [23, 24]. Aktualnie wiele inhibitorów jest ocenianych na różnych etapach badań przedklinicznych i klinicznych [25]. Spośród nich najbardziej zaawansowane badania dotyczą PKC412 (Novartis), CEP-701 (Cephalon), MLN518 (Millennium) i SU11248 (SuGen) [26–29]. Leki te podawane doustnie są względnie dobrze tolerowane. Zastosowane jednak w monoterapii u chorych ze wznową AML pozwalają na uzyskanie krótkotrwałej odpowiedzi, polegającej na przejściowej redukcji blastozy krwi i szpiku. Obecnie w trakcie badań jest terapia skojarzona inhibitorów FLT3 z chemioterapią standardową, a wstępne wyniki są zachęcające [30, 31].

Modulatory apoptozy
U chorych na AML stwierdza się nadekspresję antyapoptotycznego białka bcl-2, co wiąże się ze złym rokowaniem [32]. W badaniach in vitro hamowanie genu BCL-2 uwrażliwia komórki białaczkowe na chemioterapię [33]. Oligonukleodyd antysensowy (oblimersen sodu) w badaniach I i II fazy okazał się skuteczny u postaciach źle rokujących i wznowie AML, a odsetek uzyskiwanych remisji wynosił ok. 45% [34]. Obecnie CALGB prowadzi randomizowane badanie III fazy, w którym lek jest stosowany w skojarzeniu ze standardową chemioterapią indukującą i konsolidacją u chorych powyżej 60. roku życia, dotychczas nieleczonych.

Terapia epigenetyczna
Inhibitory deacetylazy histonowej (phynylbutyrate, SAHA, valproic acid – kwas walproinowy, depsipeptide) oraz leki hamujące metylację DNA (5-azacytydyna, decytabina) w badaniach in vitro przełamują blok dojrzewania komórek białaczkowych [35, 36]. Skuteczność leków badano w grupie chorych z zespołami mielodysplastycznymi i AML w wieku powyżej 60 lat. Azacytydyna umożliwia osiągnięcie odpowiedzi u 32–48% chorych, z CR na poziomie 7–12% [37]. Podobną skuteczność wykazano w odniesieniu do decytabiny [38]. Valproic acid oraz SAHA również są skutecznie w leczeniu AML, choć odsetek remisji całkowitych jest niski [39, 40]. Leki wymagają dalszych badań zarówno w odniesieniu do dawkowania, drogi podania, jak i kojarzenia z innymi terapeutykami.

Inhibitory proteasomu
Bortezomib, inhibitor proteasomu stosowany w leczeniu szpiczaka plazmocytowego, w badaniach I fazy wykazuje działanie przeciwbiałaczkowe w monoterapii i terapii skojarzonej z konwencjonalną chemioterapią [41, 42]. W badaniach przedklinicznych wykazuje działanie synergistyczne z inhibitorami deacetylazy histonowej. Skuteczność bortezomibu w AML wymaga potwierdzenia w planowanych już badaniach klinicznych.

Nowe cytostatyki
Clofarabina jest nowym analogiem puryn, wykazującym niewielką toksyczność pozaszpikową. Hamuje syntezę DNA i indukuje apoptozę komórek białaczkowych. W badaniach I i II fazy wykazano jej skuteczność u chorych na AML z opornością lub wznową, odsetek uzyskanych odpowiedzi wynosił 48%, a CR 32% [43]. Lek jest skuteczny zarówno w monoterapii, jak i w terapii skojarzonej. W połączeniu z arabinozydem cytozyny u chorych na AML powyżej 50. roku życia uzyskano remisję całkowitą u 60% pacjentów [44].
Cloretazine to nowy lek alkilujący, o istotnej aktywności przeciwbiałaczkowej. W badaniu II fazy lek zastosowano w monoterapii u chorych powyżej 60. roku życia z wcześniej nieleczoną ostrą białaczką szpikową. Odpowiedź uzyskano u 32% chorych (CR+CRp), a powikłania toksyczne były nieznaczne [45]. Lek jest również badany w skojarzeniu z innymi terapeutykami.

Podsumowanie
Przedstawione w pracy leki są bardzo obiecujące, jednak ich miejsce w terapii AML należy dokładnie określić w oparciu o trwające i planowane badania kliniczne. Obecna wiedza dotycząca patomechanizmu ostrej białaczki szpikowej, a w szczególności wyniki badań molekularnych, wskazują na znaczną heterogenność tego schorzenia i sugerują konieczność leczenia skojarzonego. Dalsze studia nad markerami molekularnymi AML pozwolą na rozwój terapii celowanej, a przez to indywidualizację leczenia.


Piśmiennictwo
1. Ries L, Harkins D, Krapcho M, et al. SEER Cancer Statistic Review 1975-2003. National Cancer Institute. Bethesda, MD; Available from: URL: http://seer.cancer.gov/csr/1975_2003/index.html.
2. Byrd JC, Mrozek K, Dodge RK, et al. Pretreatment cytogenetic abnormalities are predictive of induction success, cumulative incidence of relapse, and overall survival in adult patients with de novo acute myeloid leukemia: results from Cancer and Leukemia Group B (CALGB 8461). Blood 2002; 100: 4325-36.
3. Leith CP, Kopecky KJ, Godwin J, et al. Acute myeloid leukemia in the elderly: assessment of multidrug resistance (MDR1) and cytogenetics distinguishes biologic subgroups with remarkably distinct responses to standard chemotherapy. A Southwest Oncology Group study. Blood 1997; 89: 3323-9.
4. Gilliland DG. Molecular genetics of human leukemias: new insights into therapy. Semin Hematol 2002; 39: 6-11.
5. Sievers EL. Efficacy and safety of gemtuzumab ozogamicin in patients with CD33-positive acute myeloid leukaemia in first relapse. Expert Opin Biol Ther 2001; 1: 893-901.
6. Kell WJ, Burnett AK, Chopra R, et al. A feasibility study of simultaneous administration of gemtuzumab ozogamicin with intensive chemotherapy in induction and consolidation in younger patients with acute myeloid leukemia. Blood 2003; 102: 4277-83.
7. DeAngelo DJ, Stone R, Durant S, et al. Gemtuzumab ozogamicin (Mylotarg) in combination with induction chemothrapy for the treatment of patients with de novo acute myeloid leukemia: two age-specific phase 2 trials. Abstract 341. Blood 2003; 102: 100a.
8. Kell WJ, Goldstone AH, Milligan DW, et al. The addition of gemtuzumab ozogamicin to indution chemothrapy for AML improves disease free survival without extra toxicity: preliminary analysis of 1115 patients in the MRC AML15 Trial. Blood 2006; 108:8a.
9. Feldman EJ, Brandwein J, Stone R, et al. Phase III randomized multicenter study of a humanized anti-CD33 monoclonal antibody, lintuzumab, in combination with chemotherapy, versus chemotherapy alone in patients with refractory or first-relapsed acute myeloid leukemia. J Clin Oncol 2005; 23: 4110-6.
10. van den Heuvel-Eibrink MM, van der Holt B, te Boekhorst PA, Pieters R, Schoester M, Lowenberg B, Sonneveld P. MDR 1 expression is an independent prognostic factor for response and survival in de novo acute myeloid leukaemia. Br J Haematol 1997; 99: 76-83.

11. List AF, Kopecky KJ, Willman CL, et al. Benefit of cyclosporine modulation of drug resistance in patients with poor-risk acute myeloid leukemia: a Southwest Oncology Group study. Blood 2001; 98: 3212-20.
12. Dantzig AH, Shepard RL, Cao J, Law KL, Ehlhardt WJ, Baughman TM, Bumol TF, Starling JJ. Reversal of P-glycoprotein-mediated multidrug resistance by a potent cyclopropyldibenzosuberane modulator, LY335979. Cancer Res 1996; 56: 4171-9.
13. Gerrard G, Payne E, Baker RJ, et al. Clinical effects and P-glycoprotein inhibition in patients with acute myeloid leukemia treated with zosuquidar trihydrochloride, daunorubicin and cytarabine. Haematologica 2004; 89: 782-90.
14. Walter RB, Gooley TA, van der Velden VH, Loken MR, van Dongen JJ, Flowers DA, Bernstein ID, Appelbaum FR. et al. CD33 expression and P-glycoprotein-mediated drug efflux inversely correlate and predict clinical outcome in patients with acute myeloid leukemia treated with gemtuzumab ozogamicin monotherapy. Blood 2007; 109: 4168-70.
15. Karp JE, Lancet JE, Kaufmann SH, et al. Clinical and biologic activity of the farnesyltransferase inhibitor R115777 in adults with refractory and relapsed acute leukemias: a phase 1 clinical-laboratory correlative trial. Blood 2001; 97: 3361-9.
16. Lancet JE, Gojo I, Gotlib J, et al. Tipifarnib (Zarnestra) in previously untreated poor-risk AML and MDS: interim analysis of a phase 2 trial. Blood 2004; 102: 176?.
17. Cortes J, Garcia-Manero G, O’Brien S, et al. Farnesyl transferase inhibitor (Tipifarnib, Zarnestra; Z) in combination with standard chemotherapy with idarubicin (Ida) and cytarabine (ara-C) for patients (pts) with newly diagnosed acute myeloid leukemia (AML) or high-risk myelodysplastic syndrome (MDS). Blood 2005; 106: 784a.
18. Schuch G, Machluf M, Bartsch G, Jr., Nomi M, Richard H, Atala A, Soker S. In vivo administration of vascular endothelial growth factor (VEGF) and its antagonist, soluble neuropilin-1, predicts a role of VEGF in the progression of acute myeloid leukemia in vivo. Blood 2002; 100: 4622-8.
19. Karp JE, Gojo I, Pili R, et al. Targeting vascular endothelial growth factor for relapsed and refractory adult acute myelogenous leukemias: therapy with sequential 1-beta-d-arabinofuranosylcytosine, mitoxantrone, and bevacizumab. Clin Cancer Res 2004; 10: 3577-85.
20. Giles FJ, Stopeck AT, Silverman LR, et al. SU5416, a small molecule tyrosine kinase receptor inhibitor, has biologic activity in patients with refractory acute myeloid leukemia or myelodysplastic syndromes. Blood 2003; 102: 795-801.
21. Fiedler W, Mesters R, Tinnefeld H, et al. A phase 2 clinical study of SU5416 in patients with refractory acute myeloid leukemia. Blood 2003; 102: 2763-7.
22. Kottaridis PD, Gale RE, Frew ME, et al. The presence of a FLT3 internal tandem duplication in patients with acute myeloid leukemia (AML) adds important prognostic information to cytogenetic risk group and response to the first cycle of chemotherapy: analysis of 854 patients from the United Kingdom Medical Research Council AML 10 and 12 trials. Blood 2001; 98: 1752-9.
23. Levis M, Allebach J, Tse KF, et al. A FLT3-targeted tyrosine kinase inhibitor is cytotoxic to leukemia cells in vitro and in vivo. Blood 2002; 99: 3885-91.
24. Levis M, Pham R, Smith BD and Small D. In vitro studies of a FLT3 inhibitor combined with chemotherapy: sequence of administration is important to achieve synergistic cytotoxic effects. Blood 2004; 104:1145-50.
25. Small D. FLT3 Mutations: Biology and Treatment. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2006; 178-84.
26. DeAngelo DJ, Stone RM, Heaney ML, et al. Phase 1 clinical results with tandutinib (MLN518), a novel FLT3 antagonist, in patients with acute myelogenous leukemia or high-risk myelodysplastic syndrome: safety, pharmacokinetics, and pharmacodynamics. Blood 2006; 108: 3674-81.
27. Smith BD, Levis M, Beran M, et al. Single-agent CEP-701, a novel FLT3 inhibitor, shows biologic and clinical activity in patients with relapsed or refractory acute myeloid leukemia. Blood 2004; 103: 3669-76.
28. Stone RM, DeAngelo DJ, Klimek V, et al. Patients with acute myeloid leukemia and an activating mutation in FLT3 respond to a small-molecule FLT3 tyrosine kinase inhibitor, PKC412. Blood 2005; 105: 54-60.
29. Fiedler W, Serve H, Dohner H, et al. A phase 1 study of SU11248 in the treatment of patients with refractory or resistant acute myeloid leukemia (AML) or not amenable to conventional therapy for the disease. Blood 2005; 105: 986-93.
30. Stone R, Fisher T, Paquette RL, et al. Phase IB study of PKC412, an oral FLT3 kinase inhibitor, in sequential and simultaneous combinations with daunorubicin and cytarabine induction and high-dose cytarabine consolidation in newly diagnosed patients with AML. Blood 2005; 106: 121a.
31. Levis M, Smith BD, Beran M, et al. A randomized, open-label study of Lestaurtinib (CEP-701), an oral FLT3 inhibitor, administered in sequence with chemotherapy in patients with relapsed AML harboring FLT3 activating mutations: clinical response correlates with successful FLT3 inhibition. Blood 2005; 106: 121.
32. Del Poeta G, Venditti A, Del Principe MI, et al. Amount of spontaneous apoptosis detected by Bax/Bcl-2 ratio predicts outcome in acute myeloid leukemia (AML). Blood 2003; 101: 2125-31.
33. Konopleva M, Tari AM, Estrov Z, et al. Liposomal Bcl-2 antisense oligonucleotides enhance proliferation, sensitize acute myeloid leukemia to cytosine-arabinoside, and induce apoptosis independent of other antiapoptotic proteins. Blood 2000; 95: 3929-38.
34. Marcucci G, Byrd JC, Dai G, et al. Phase 1 and pharmacodynamic studies of G3139, a Bcl-2 antisense oligonucleotide, in combination with chemotherapy in refractory or relapsed acute leukemia. Blood 2003; 101: 425-32.
35. Kosugi H, Towatari M, Hatano S, et al. Histone deacetylase inhibitors are the potent inducer/enhancer of differentiation in acute myeloid leukemia: a new approach to anti-leukemia therapy. Leukemia 1999; 13: 1316-24.
36. Gottlicher M, Minucci S, Zhu P, et al. Valproic acid defines a novel class of HDAC inhibitors inducing differentiation of transformed cells. EMBO J 2001; 20: 6969-78.
37. Silverman LR, McKenzie DR, Peterson BL, et al. Response rates in patients with acute myeloid leukemia (AML) treated with azacitidine, using WHO and International Working Group (IWG) criteria for myelodysplastic syndrome (MDS). Blood 2005; 106: 525a.
38. Blum W, Bruner-Klisovic R, Liu S, et al. Phase I study of low dose decitabine in patients with acute myeloid leukemia (AML): pharmacokinetics (PK) and pharmacodynamics (D), and clinical activity. Blood 2005; 106: 529a.
39. Kuendgen A, Schmid M, Schlenk R, et al. The histone deacetylase (HDAC) inhibitor valproic acid as monotherapy or in combination with all-trans retinoic acid in patients with acute myeloid leukemia. Cancer 2006; 106: 112-9.
40. Garcia-Manero G, Yang H, Sanchez-Gonzalez B, et al. Final results of a phase I study of the histone deacetylase inhibitor vorinostat (suberoyanilide hydroxamic acid, SAHA), in patients with leukemia and myelodysplastic syndrome. Blood 2005; 106: 785a.
41. Cortes J, Thomas D, Koller C, et al. Phase I study of bortezomib in refractory or relapsed acute leukemias. Clin Cancer Res 2004; 10: 3371-6.
42. Attar EC, DeAngelo DJ, Sirulnik A, et al. Addition of bortesomib (Velcade) to AML induction chemotherapy is well tolerated and results in a high complete remission rate. Blood 2005; 106: 780a.
43. Kantarjian H, Gandhi V, Cortes J, et al. Phase 2 clinical and pharmacologic study of clofarabine in patients with refractory or relapsed acute leukemia. Blood 2003; 102: 2379-86.
44. Faderl S, Verstovsek S, Cortes J, et al. Clofarabine and cytarabine combination as induction therapy for acute myeloid leukemia (AML) in patients 50 years of age or older. Blood 2006; 108: 45-51.
45. Giles F, Rizzieri D, Karp J, et al. Cloretazine (VNP40101M), a novel sulfonylhydrazine alkylating agent, in patients age 60 years or older with previously untreated acute myeloid leukemia. J Clin Oncol 2007; 25: 25-31.


Adres do korespondencji dr med. Lidia Gil Katedra i Klinika Hematologii i Chorób Rozrostowych Układu Krwiotwórczego Uniwersytet Medyczny im. K. Marcinkowskiego ul. Szamarzewskiego 84 60-569 Poznań tel. +48 61 854 95 71 faks +48 61 854 93 56 e-mail: lidia.gil@pharmanet.com.pl