Novel methods in diagnostic and therapy
Cardiac navigation system NOGA

Wstęp
System NOGA jest narzędziem wykorzystywanym do mapowania wewnątrzsercowego w czasie rzeczywistym. Uzyskane informacje umożliwiają ocenę żywotności poszczególnych obszarów mięśnia sercowego oraz są przydatne w procesie terapeutycznym ukierunkowanym na poprawę perfuzji niedokrwionych obszarów. System NOGA jest stosowany w nowych formach leczenia, jakimi są terapia genowa i implantacja komórek macierzystych. Szczególną grupą chorych, którzy mogą odnieść korzyści z tych form terapii, jest rosnąca populacja pacjentów niekwalifikujących się do klasycznych zabiegów rewaskularyzacji przezskórnej lub kardiochirurgicznej ze względu na rozległość choroby wieńcowej (tzw. pacjenci no-option). W niniejszym artykule przedstawiono podstawowe zasady działania systemu NOGA oraz jego nowej wersji – NOGA XP. Omówione zostaną także badania poświęcone zagadnieniu angio- i miogenezy wykorzystujące system NOGA oraz perspektywy zastosowania urządzenia w przyszłości.
Zasada działania systemu NOGA
System do elektromechanicznego, trójwymiarowego mapowania serca NOGA został stworzony równolegle z elektrofizjologicznym systemem CARTO (Biosense Webster, Diamond Bar, CA), z założeniem wykorzystania go w kardiologii inwazyjnej w celach diagnostycznych i terapeutycznych w obrębie lewej komory (ang. left ventricle – LV) [1]. Zasada działania urządzenia opiera się na wprowadzeniu do LV, drogą nakłucia tętnicy obwodowej, cewnika diagnostycznego lub terapeutycznego. Precyzyjna lokalizacja przestrzenna końcówki cewnika (elektrody) w komorze jest możliwa dzięki wykorzystaniu ultraniskiego pola magnetycznego (10–5–10–6 T) i trzech punktów odniesienia, w stosunku do których odbywają się ruchy elektrody. System umożliwia tworzenie map elektromechanicznych LV, dostarczających informacji o miejscowej wewnątrzsercowej aktywności elektrycznej rejestrowanej w układzie jedno- lub dwubiegunowym (ang. unipolar voltage – UV, bipolar voltage – BV), miejscowej kurczliwości liniowej mięśnia sercowego (ang. local linear shortening – LLS) oraz miejscowym czasie aktywacji elektrycznej (ang. local activation time – LAT). Powyższe parametry pozwalają na określenie żywotności danego obszaru mięśnia sercowego oraz jego kurczliwości, a także sekwencji aktywacji poszczególnych segmentów. W trakcie tworzenia mapy poszczególne wartości (UV, LLS, LAT) kodowane są za pomocą skali kolorów i nakładane na trójwymiarową rekonstrukcję LV (ryc. 1.). Dzięki dużej dokładności systemu możliwe jest zbieranie danych z punktów oddalonych od siebie o 1 mm w czasie rzeczywistym i bez wykorzystania skopii rentgenowskiej. Podstawą uzyskania wiarygodnej mapy elektroanatomicznej jest zebranie odpowiedniej liczby punktów przy prawidłowym ustawieniu cewnika diagnostycznego. Pierwsze punkty należy zarejestrować pod kontrolą skopii rentgenowskiej (z koniuszka, drogi napływu oraz z drogi odpływu LV). Kolejne punkty uzyskuje się już tylko przy użyciu systemu NOGA. Prawidłowa mapa powinna zawierać minimum 3 punkty zebrane z każdego segmentu mięśniówki LV. Weryfikację prawidłowego położenia elektrody zapewnia jednoczesna analiza następujących parametrów: stabilności lokalizacji elektrody (ang. location stability – Loc), stabilności lokalnego czasu aktywacji (LAT), który powinien być jednakowy w kolejnych cyklach pracy serca, oraz stabilności długości cyklu pracy serca (ang. cycle length stability – CL), który umożliwia określenie, czy poprzez złe przyłożenie elektrody nie powodujemy zmian w rytmie prowadzącym (ryc. 2.) [2]. Dodatkowym parametrem jest stabilność pętli (ang. loop stability – LS), którą elektroda zatacza w czasie trwania jednego cyklu pracy serca. Stabilność ta pozwala na ocenę stabilizacji elektrody względem wsierdzia i jest ważnym elementem przy wstrzyknięciach endomiokardialnych. W warunkach optymalnych końcówka cewnika, poruszając się w przestrzeni wraz z kurczącym się mięśniem, powinna tworzyć w czasie trwania jednego cyklu pracy serca pełną, zamkniętą pętlę. Jeśli droga elektrody nie jest zamknięta i przybiera kształt krzywej, oznacza to, że końcówka cewnika zmienia swoje położenie w czasie cyklu pracy serca. Po zakończeniu akwizycji punktów należy uruchomić proces automatycznej filtracji mapy. W procesie tym, przy wykorzystaniu analizy parametrów stabilności, zostają automatycznie usunięte niewłaściwie zebrane punkty, takie jak punkty wewnętrzne (mogące odpowiadać mięśniom brodawkowatym, a nie mięśniówce ściany komory), oraz takie, które znacznie zmieniają kształt mapy (np. zebrane na dodatkowym pobudzeniu komorowym zamiast na rytmie zatokowym).
Zastosowanie systemu NOGA
Zastosowanie diagnostyczne
Zastosowanie systemu NOGA opiera się na możliwości precyzyjnego określenia żywotności mięśniówki LV oraz identyfikacji tak zwanych obszarów hibernowanego mięśnia sercowego. Mięsień hibernowany jest formą przedłużonej w czasie dysfunkcji LV serca wywołanej przewlekłym niedokrwieniem. Funkcja takiego obszaru może powrócić do normy w wyniku przywrócenia ukrwienia [3]. Mięsień hibernowany charakteryzuje się w mapowaniu elektromechanicznym zachowaną miejscową aktywnością elektryczną przy obniżonej miejscowej kurczliwości liniowej. Dane na temat lokalizacji obszarów mięśnia hibernowanego można także uzyskać, wykonując nieinwazyjne badania obrazowe, takie jak komputerowa emisyjna tomografia pojedynczego fotonu (ang. single proton emission computerized tomography – SPECT) czy pozytronowa tomografia emisyjna (ang. positron emission tomography – PET). Zaletą systemu NOGA jest jednak możliwość jednoczesnego wykonania koronarografii oraz oceny występowania obszarów hibernowanego mięśnia sercowego i przeprowadzenie leczenia inwazyjnego. Istotnymi przeciwwskazaniami do stosowania systemu NOGA są: obecność skrzepliny w sercu, masywne zwapnienia zastawki aortalnej oraz tętniak LV. Wiele publikacji poświęcono porównaniu informacji uzyskiwanych ze wspomnianych badań obrazowych z danymi uzyskanymi za pomocą systemu NOGA. Zostały one podsumowane w tab. 1. W badaniach tych funkcję mięśnia sercowego klasyfikowano jako prawidłową lub upośledzoną, którą dalej dzielono na segmenty mięśniówki żywotnej oraz martwej. Należy podkreślić, że termin „żywotny” nie powinien być stosowany wymiennie z określeniem „hibernowany”. Mięsień hibernowany to obszar żywotny, którego funkcja ulega poprawie po przywróceniu prawidłowego ukrwienia danego obszaru. Pierwsze z przeprowadzonych badań dotyczyły porównania danych z mapowania wewnątrzsercowego z analizą perfuzji w badaniu SPECT. W tym wypadku za żywotny mięsień uznawano segmenty charakteryzujące się odwracalnym ubytkiem perfuzji w badaniu SPECT. Z wyjątkiem pojedynczych doniesień okazało się, że obszary mięśnia sercowego o prawidłowej funkcji nie różnią się istotnie od obszarów żywotnych pod względem uzyskanej w badaniu NOGA miejscowej aktywności elektrycznej (UV) [4–6]. Udało się natomiast dosyć jednoznacznie ustalić punkt odcięcia UV dla obszarów martwych, czyli obszarów o trwałym ubytku perfuzji w badaniu SPECT, który zawierał się w przedziale 5–6 mV. Kolejne badania opierały się już na łącznym porównaniu danych z badań SPECT i PET z analizą za pomocą systemu NOGA [7–12]. Takie podejście umożliwiło pełniejszą analizę funkcji segmentów mięśnia sercowego. Wśród obszarów o trwałym ubytku perfuzji w badaniu SPECT udało się bowiem wyodrębnić segmenty o prawidłowym wychwycie znakowanej glukozy. Za obszary martwe zaczęto uznawać segmenty o trwałym ubytku perfuzji i upośledzonym wychwycie znakowanej glukozy. To hybrydowe podejście do sposobu określania żywotnego mięśnia sercowego zostało potwierdzone mapowaniem wewnątrzsercowym i umożliwiło jednoznaczne odróżnienie segmentów o prawidłowej funkcji od segmentów żywotnych i martwych za pomocą pomiarów UV systemem NOGA. Punkt odcięcia dla rozpoznawania żywotnego mięśnia sercowego mieścił się, w zależności od badania, w przedziale 6,9–7,4 mV. Duża grupa badań wykorzystujących system NOGA dotyczyła również monitorowania skuteczności rewaskularyzacji. Zagadnienie poprawy funkcjonalnej LV po rewaskularyzacji było jednym z założeń pracy Kocha i wsp. [9]. Autorzy pracy wykazali, że poprawa miejscowej kurczliwości mięśnia LV po rewaskularyzacji dotyczy jedynie segmentów o wyjściowej aktywności elektrycznej wynoszącej >7,5 mV. W innym badaniu Gyöngyösi i wsp. oceniali funkcję LV za pomocą SPECT i systemu NOGA przed oraz po średnio 7 miesiącach od rewaskularyzacji w grupie 28 pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową. Poprawę miejscowej kurczliwości ściany LV stwierdzono u 9 pacjentów z tej grupy [13]. Na podstawie analizy danych z wyjściowego mapowania elektroanatomicznego określono, że punkt odcięcia dla UV segmentów, których kurczliwość uległa istotnej poprawie, wynosił 9,0 mV. Wartość ta wydaje się potwierdzać spostrzeżenia wynikające z kolejnej pracy Koch i wsp., w której autorzy zauważyli, że istotna poprawa funkcjonalna po rewaskularyzacji dotyczy jedynie obszarów mięśnia, w których zachowanej aktywności elektrycznej towarzyszą zaburzenia kurczliwości (UV >9,0 mV przy LLS <6%) w przeciwieństwie do obszarów, w których obie wartości były obniżone (UV <9,0 mV i LLS <6%) [14]. Potwierdza to teorię mięśnia hibernowanego. Z kolei w badaniu Wiggersa i wsp. okazało się, że największą zdolność w prognozowaniu skuteczności rewaskularyzacji mają dane uzyskane z badań SPECT i PET jednocześnie, a nie system NOGA, co może mieć dodatkowe znaczenie przy nieinwazyjnym charakterze tych badań [11]. Z pewnością kwestia przydatności systemu NOGA jako narzędzia diagnostycznego będzie przedmiotem dalszych badań i analiz, także pod kątem kosztów i efektywności.
Zastosowanie terapeutyczne
Precyzyjne określenie obszarów mięśnia żywotnego nie tylko ułatwia podjęcie decyzji o klasycznej rewaskularyzacji tętnic zaopatrujących ten obszar, ale pomaga także zlokalizować rejon, który może być celem terapii genowej ukierunkowanej na angiogenezę lub miogenezę. Służy do tego cewnik do iniekcji transendokardialnych – MYOSTAR®. Igła do iniekcji, w którą cewnik jest wyposażony, ma długość do 6 mm i pozwala na podanie 0,1–1,0 ml materiału. W badaniach eksperymentalnych potwierdzono, że ta droga podawania komórek w porównaniu z podaniem dowieńcowym wiąże się z bardziej wydajnym dostarczeniem materiału do mięśnia sercowego [15]. Poza opisanymi wcześniej parametrami oceniającymi stabilność elektrody istnieje wiele innych czynników, które pozwalają na bezpieczne stosowanie tej metody terapeutycznej. Należy do nich wykorzystanie informacji płynących z mapy aktywacyjnej w celu uniknięcia podania materiału do obszaru o najwcześniejszej aktywacji elektrycznej, czyli do lewej odnogi pęczka Hisa. Innym ważnym elementem jest dobra widoczność końcówki cewnika, która w momencie podania powinna być ustawiona prostopadle do ściany komory. Pozwala to na precyzyjne iniekcje, co jest szczególnie ważne przy stosowaniu wektorów wirusowych. Kolejnymi czynnikami są także możliwość eliminacji nieadekwatnych punktów mapy oraz unikanie zbyt mocnego nacisku końcówki cewnika na mięsień. Jest to weryfikowane stopniem uniesienia odcinka ST w zapisie jednobiegunowym z końcówki elektrody umieszczonej na końcu cewnika. Penetracji igły do mięśnia serca powinno towarzyszyć powstanie dodatkowego pobudzenia komorowego. Niezwykle ważne wydaje się także unikanie iniekcji w segmencie koniuszkowym, gdzie grubość ściany jest najmniejsza. Na podstawie opublikowanych dotychczas badań wydaje się, że najkorzystniejsze jest wykonywanie większej liczby iniekcji o niewielkiej objętości. Nie określono jednak odległości, w jakiej powinny być wykonywane poszczególne wstrzyknięcia. Technika iniekcji transendokardialnych została wykorzystana w wielu badaniach klinicznych dotyczących angiogenezy oraz miogenezy (tab. 2. i 3.). W pracach nad stymulacją angiogenezy stosowano domięśniowe iniekcje plazmidu kodującego naczyniowo-śródbłonkowy czynnik wzrostu (VEGF) do segmentów mięśnia hibernowanego [16–18]. Badania dotyczyły pacjentów z ciężką przewlekłą chorobą niedokrwienną serca oporną na leczenie zachowawcze i niekwalifikujących się do zabiegów rewaskularyzacyjnych metodami tradycyjnymi (tzw. no-option), z umiarkowanego stopnia niewydolnością serca. Pierwsze badania kliniczne wykonywane były na niewielkich grupach pacjentów i miały na celu głównie ocenę bezpieczeństwa terapii (faza 1/2). W pracach tych udowodniono, że podanie plazmidu do mięśnia LV metodą przezskórną nie wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zaburzeń hemodynamicznych, złośliwych arytmii komorowych, widocznego w zapisie EKG zawału serca lub z perforacją ściany komory w okresie okołozabiegowym i w obserwacji odległej. Mimo że badania te nie były ukierunkowane na ocenę skuteczności leczenia, wykazano, że terapia genowa prowadzi w obserwacji kilkumiesięcznej do istotnej redukcji objawów dławicowych mierzonych za pomocą klasy czynnościowej według Kanadyjskiego Towarzystwa Sercowo-Naczyniowego (CCS), częstości występowania epizodów dławicowych lub konieczności podjęzykowego przyjmowania azotanów. W jednym z tych badań obserwowano także istotne zmniejszenie się powierzchni obszarów niedokrwionych na mapie elektroanatomicznej wykonanej systemem NOGA oraz poprawę perfuzji mięśniowej w badaniu SPECT [16]. Największe z badań poświęconych temu zagadnieniu – Euroinject One – objęło 80 pacjentów z wielu krajów Europy, między innymi z Polski, których randomizowano do grupy otrzymującej plazmid lub placebo [18]. Powikłania związane z zabiegiem wystąpiły u 5 pacjentów, nie odnotowano natomiast zgonów (tab. 2.). W dalszym okresie obserwacji również nie stwierdzono powikłań, które można by wiązać z podaniem genu. Po 3 miesiącach obserwacji nie odnotowano w grupie badanej, w stosunku do grupy kontrolnej, poprawy funkcjonalnej, zwiększenia perfuzji ani kurczliwości obszarów objętych iniekcjami w badaniach nieinwazyjnych. Wzrosła natomiast miejscowa kurczliwość liniowa (LLS) oceniana za pomocą sytemu NOGA, a zmniejszyły się regionalne zaburzenia funkcji LV oceniane w wentrykulografii. Kolejne badania dotyczące domięśniowego podawania plazmidu z wbudowanym genem VEGF są w toku [19]. Podsumowując, wydaje się, że system NOGA jest bezpiecznym sposobem dostarczania materiału genetycznego do mięśnia LV oraz monitorowania efektów terapii. Potrzeba jednak większych badań klinicznych w celu oceny skuteczności terapii genowej. Druga grupa zagadnień dotyczących terapeutycznego wykorzystania systemu NOGA to iniekcje domięśniowe komórek macierzystych w celu stymulacji miogenezy. Różnicowanie komórek macierzystych oraz ich przeżywalność zależą od środowiska, do którego zostaną podane, dlatego niezwykle ważna jest wiedza na temat żywotności tkanki (tkanka żywotna lub blizna). System NOGA dostarcza takich informacji. Opublikowane dotychczas prace dotyczyły, podobnie jak w wypadku angiogenezy, leczenia pacjentów z przewlekłą chorobą wieńcową typu no-option [20–24]. U większości z nich do iniekcji stosowano autologiczne komórki jednojądrzaste pochodzenia szpikowego (ABMMNCs), czyli mieszankę niewielkich ilości różnego rodzaju komórek – od limfocytów B i T, po komórki progenitorowe hematopoezy [20, 22, 24]. Umożliwiło to interakcje między komórkami oraz ich mikrośrodowiskiem, co mogło poprawić skuteczność iniekcji. Do wstrzyknięć wykorzystywano także autologiczne mioblasty szkieletowe (ASM) [23]. W badaniach eksperymentalnych wykazano, że w wypadku ABMMNCs największą wydajność uzyskiwano przy iniekcjach do mięśnia żywotnego, a w wypadku ASM przy podaniu do blizny [23]. Opublikowane prace dotyczące komórek macierzystych implantowanych z użyciem systemu NOGA dotyczyły głównie oceny bezpieczeństwa terapii i były prowadzone na małych grupach pacjentów. O ile prace z wykorzystaniem ABMMNCs okazały się bezpieczne w obserwacji okołozabiegowej i odległej i nie prowadziły do zwiększonej częstości występowania złośliwych arytmii, infekcji, zapalenia mięśnia sercowego czy cech zwiększonego bliznowacenia, to znacznie więcej zastrzeżeń wiązało się z podawaniem ASM. Zarówno w badaniu z wykorzystaniem systemu NOGA, jak i w innych publikacjach dotyczących bezpośredniej iniekcji ASM do mięśnia sercowego obserwowano zwiększone ryzyko wystąpienia nagłych zgonów sercowych lub częstoskurczów komorowych wymagających implantacji kardiowertera-defibrylatora (ang. implanted cardioverter defibrillator – ICD) [23]. Obecnie do badań z użyciem ASM włączani są jedynie chorzy z ICD, a protokół badań zapewnia bardzo dokładne monitorowanie pod kątem arytmii [25]. Oprócz oceny bezpieczeństwa terapii we wszystkich omawianych badaniach oceniano także skuteczność iniekcji komórek. W każdym przypadku opisywano poprawę czynnościową ocenianą za pomocą klasy dławicy piersiowej według CCS, badań obrazowych (rezonansu magnetycznego, echokardiografii), izotopowych (SPECT) lub wysiłkowych. Co ważne, skuteczne okazało się także monitorowanie terapii za pomocą systemu NOGA mierzone stopniem poprawy LLS [22]. W największej pracy z tej grupy wykazano, że do redukcji objawów, poprawy funkcjonalnej i perfuzji mięśnia sercowego dochodzi w trakcie 2. miesiąca od iniekcji [22]. Ciekawych spostrzeżeń dostarczyła autopsja jednego z pacjentów badania, który zmarł z powodu incydentu neurologicznego [26]. Analizy histologiczne i immunohistochemiczne preparatów miokardium nie wykazały nieprawidłowego przyrostu tkanki lub naczyń oraz wzmożonej reakcji zapalnej. Obszary poddane iniekcji cechowała natomiast większa gęstość kapilar oraz selektywna proliferacja alfa-aktynododatnich pericytów mięśni gładkich oraz komórek ściennych wykazujących ekspresję białek specyficznych dla kardiomiocytów. Komórki te mogły odpowiadać za wzmożoną angiogenezę w obszarach poddanych terapii.
Nowa wersja systemu – NOGA XP
Nowa wersja systemu do mapowania elektromechanicznego – NOGA XP – powstała na bazie wprowadzonego wcześniej systemu CARTO XP. W przeciwieństwie do poprzedniej wersji, działającej pod kontrolą komputerowego systemu operacyjnego Unix, obecna współpracuje z systemem Windows. Do podstawowych zalet nowego systemu należy szybsza akwizycja danych, łatwiejsza i bardziej poręczna obsługa (ang. user friendly), bardziej precyzyjne określenie obszaru zainteresowania oraz pełniejsze wykorzystanie zbieranych danych. Jednocześnie można oglądać mapę w dwóch projekcjach ustawionych w stosunku do siebie pod kątem 90°. Przykładowa mapa stworzona przy wykorzystaniu nowego systemu NOGA XP została przedstawiona na ryc. 3. Kolejną zaletą nowego sytemu jest możliwość przedstawiania map w postaci kolorowych obrazów typu bullseye, co powinno ułatwić ich porównywanie z wynikami innych badań (np. SPECT). Z nowym systemem współpracuje także wielopunktowy cewnik diagnostyczny – QWIKSTAR®, który umożliwia akwizycję danych z kilku punktów w tym samym czasie, co pozwala wielokrotnie skrócić czas mapowania.
Podsumowanie i perspektywy wykorzystania systemu NOGA
System NOGA jest obecnie wykorzystywany głównie w badaniach klinicznych do wykonywania iniekcji trans-endomiokardialnych oraz w celu monitorowania czynności LV po zabiegach rewaskularyzacji. Przedstawione w artykule prace udowodniły i potwierdziły skuteczność diagnostyczną metody oraz bezpieczeństwo i wydajność iniekcji domięśniowych. Być może wyniki kolejnych badań prowadzone na większych grupach chorych umożliwią ustalenie wskazań do szerszego zastosowania systemu NOGA. Niestety, niebagatelnym czynnikiem limitującym szerokie zastosowanie cewników do mapowania i terapii wewnątrzsercowej pozostaje ich wysoka cena. Z drugiej strony wydaje się, że przyszłość angiogenezy będzie zależała w dużej mierze od postępu badań podstawowych poświęconych znalezieniu odpowiedniego czynnika stymulującego ten proces (FGF, VEGF, HGF), wektora przenoszącego ten czynnik oraz miejsca podania konstruktu genowego. Podobna jest sytuacja badań dotyczących miogenezy, gdzie głównym problemem jest dobranie odpowiedniego rodzaju komórek. Do tej pory badano dosyć homogenną grupę pacjentów typu no-option. Można sobie jednak wyobrazić zastosowanie systemu NOGA w celu terapii genowej oraz iniekcji komórkowych w innych sytuacjach klinicznych, np. u pacjentów po niedawno przebytym zawale serca czy chorych po nieskutecznej rewaskularyzacji. W przyszłości możliwości diagnostyczne systemu mogłoby poprawić zestawianie map uzyskanych za jego pomocą z danymi z innych badań obrazowych. Przykładem takiego połączenia jest technologia MERGE wykorzystywana w elektrofizjologii i umożliwiająca integrację obrazu lewego przedsionka stworzonego za pomocą kontrastowej tomografii komputerowej z jego mapą elektroanatomiczną. Pozwoliłoby to na lepsze określenie wzajemnych relacji przestrzennych między obszarami mięśnia hibernowanego i przebiegiem tętnic wieńcowych.
Piśmiennictwo
1. Ben-Haim SA, Osadchy D, Schuster I i wsp. Nonfluoroscopic, in vivo navigation and mapping technology. Nat Med 1996; 2: 1393-1395. 2. Lessick J, Kornowski R, Fuchs S i wsp. Assessment of NOGA catheter stability during the entire cardiac cycle by means of a special needle-tipped catheter. Catheter Cardiovasc Interv 2001; 52: 400-406. 3. Wijns W, Vatner SF, Camici PG. Hibernating myocardium. N Engl J Med 1998; 339: 173-181. 4. Kornowski R, Hong MK, Leon MB. Comparison between left ventricular electromechanical mapping and radionuclide perfusion imaging for detection of myocardial viability. Circulation 1998; 98: 1837-1841. 5. Gyöngyösi M, Sochor H, Khorsand A i wsp. Online myocardial viability assessment in the catheterization laboratory via NOGA electroanatomic mapping: Quantitative comparison with thallium-201 uptake. Circulation 2001; 104: 1005-1011. 6. Fuchs S, Hendel RC, Baim DS i wsp. Comparison of endocardial electromechanical mapping with radionuclide perfusion imaging to assess myocardial viability and severity of myocardial ischemia in angina pectoris. Am J Cardiol 2001; 87: 874-880. 7. Bøtker HE, Lassen JF, Hermansen F i wsp. Electromechanical mapping for detection of myocardial viability in patients with ischemic cardiomyopathy. Circulation 2001; 103: 1631-1637. 8. Keck A, Hertting K, Schwartz Y i wsp. Electromechanical mapping for determination of myocardial contractility and viability. A comparison with echocardiography, myocardial single-photon emission computed tomography, and positron emission tomography. J Am Coll Cardiol 2002; 40: 1075-1078. 9. Koch KC, vom Dahl J, Wenderdel M i wsp. Myocardial viability assessment by endocardial electroanatomic mapping: comparison with metabolic imaging and functional recovery after coronary revascularization. J Am Coll Cardiol 2001; 38: 91-98. 10. Graf S, Gyöngyösi M, Khorsand A i wsp. Electromechanical properties of perfusion/metabolism mismatch: comparison of nonfluoroscopic electroanatomic mapping with 18F-FDG PET. J Nucl Med 2004; 45: 1611-1618. 11. Wiggers H, Bøtker HE, Søgaard P i wsp. Electromechanical mapping versus positron emission tomography and single photon emission computed tomography for the detection of myocardial viability in patients with ischemic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 2003; 41: 843-488. 12. Perin EC, Silva GV, Sarmento-Leite R i wsp. Assessing myocardial viability and infarct transmurality with left ventricular electromechanical mapping in patients with stable coronary artery disease: validation by delayed-enhancement magnetic resonance imaging. Circulation 2002; 106: 957-961. 13. Gyöngyösi M, Khorsand A, Sochor H i wsp. Characterization of hibernating myocardium with NOGA electroanatomic endocardial mapping. Am J Cardiol 2005; 95: 722-728. 14. Koch KC, Wenderdel M, Stellbrink C i wsp. Electromechanical assessment of left ventricular function following successful percutaneous coronary revascularization. Catheter Cardiovasc Interv 2001; 54: 466-472. 15. Hou D, Youssef EA, Brinton TJ i wsp. Radiolabeled cell distribution after intramyocardial, intracoronary, and interstitial retrograde coronary venous delivery: implications for current clinical trials. Circulation 2005; 112 (Suppl 9): I150-I156. 16. Vale PR, Losordo DW, Milliken CE i wsp. Randomized, single-blind, placebo-controlled pilot study of catheter-based myocardial gene transfer for therapeutic angiogenesis using left ventricular electromechanical mapping in patients with chronic myocardial ischemia. Circulation 2001; 103: 2138-2143. 17. Losordo DW, Vale PR, Hendel RC i wsp. Phase 1/2 placebo-controlled, double-blind, dose-escalating trial of myocardial vascular endothelial growth factor 2 gene transfer by catheter delivery in patients with chronic myocardial ischemia. Circulation 2002; 105: 2012-2018. 18. Kastrup J, Jørgensen E, Rück A i wsp. Direct intramyocardial plasmid vascular endothelial growth factor-A165 gene therapy in patients with stable severe angina pectoris A randomized double-blind placebo-controlled study: the Euroinject One trial. J Am Coll Cardiol 2005; 45: 982-988. 19. Kukuła K, Dąbrowski M, Chojnowska L i wsp. Podstawy teoretyczne i plan badania VIFCAD – terapii genowej choroby wieńcowej u pacjentów bez możliwości zabiegowej rewaskularyzacji z zastosowaniem podawanego transendokardialnie plazmidu bicistronowego VEGF/FGF. Postępy w Kardiologii Interwencyjnej 2006; 2: 116-123. 20. Tse HF, Kwong YL, Chan JK i wsp. Angiogenesis in ischaemic myocardium by intramyocardial autologous bone marrow mononuclear cell implantation. Lancet 2003; 361: 47-49. 21. Fuchs S, Satler LF, Kornowski R i wsp. Catheter-based autologous bone marrow myocardial injection in no-option patients with advanced coronary artery disease: a feasibility study. J Am Coll Cardiol 2003; 41: 1721-1724. 22. Perin EC, Dohmann HF, Borojevic R i wsp. Improved exercise capacity and ischemia 6 and 12 months after transendocardial injection of autologous bone marrow mononuclear cells for ischemic cardiomyopathy. Circulation 2004; 110 (11 Suppl 1): II213-218. 23. Smits PC, van Geuns RJ, Poldermans D i wsp. Catheter-based intramyocardial injection of autologous skeletal myoblasts as a primary treatment of ischemic heart failure: clinical experience with six-month follow-up. J Am Coll Cardiol 2003; 42: 2063-2069. 24. Silva GV, Perin EC, Dohmann HF i wsp. Catheter-based transendocardial delivery of autologous bone-marrow-derived mononuclear cells in patients listed for heart transplantation. Tex Heart Inst J 2004; 31: 214-219. 25. Perin EC, Silva GV. Stem cell therapy in end-stage ischaemic heart failure: a catheter-based therapeutic strategy targeting myocardial viability. Eur Hart J 2006; 8 (Suppl H): H46-H51. 26. Dohmann HF, Perin EC, Takiya CM i wsp. Transendocardial autologous bone marrow mononuclear cell injection in ischemic heart failure: postmortem anatomicopathologic and immunohistochemical findings. Circulation 2005; 112: 521-526.