New staging system for cutaneous melanoma

The American Joint Committee on Cancer (AJCC) formalnie zatwierdził ostateczną wersję uaktualnionej klasyfikacji klinicznej i patologicznej czerniaka złośliwego skóry [1]. Oficjalnie będzie ona obowiązywać z chwilą publikacji 6. wydania Podręcznika Klasyfikacji Nowotworów (Cancer Staging Manual) w roku 2002. Podstawą do opracowania klasyfikacji były rekomendacje Komitetu Klasyfikacji Czerniaka (Melanoma Staging Coommittee) AJCC opublikowane w roku 2000 [2], wzbogacone komentarzami i dodatkowymi rekomendacjami onkologów oraz analizą 17 600 chorych, przeprowadzoną w 13 ośrodkach w USA w celu weryfikacji oryginalnej wersji [3]. Klasyfikacja została również zaaprobowana przez Komitet TNM UICC, WHO-Melanoma Program oraz EORTC Melanoma Group [4]. W tab. 1. (a-c) przedstawiono kategorie TNM, a w tab. 2. stopnie kliniczne i patologiczne czerniaka złośliwego skóry [1]. W tab. 3. podsumowano przeżycia chorych w zależności od kategorii TNM i stopnia zaawansowania choroby [1, 2]. W tab. 4. natomiast zestawiono różnice między poprzednią (1997) i nową (2002) klasyfikacją czerniaka [1].



KLASYFIKACJA ZMIANY
PIERWOTNEJ (stopień I i II)



Podstawowym kryterium klasyfikacji T są: grubość zmiany pierwotnej (mm) oraz obecność owrzodzenia (oceniana histopatologicznie). Różnice między klasyfikacją kliniczną i patologiczną polegają na ocenie regionalnych węzłów chłonnych. W pierwszym przypadku jest to ocena kliniczna/radiologiczna, a w drugim mikroskopowa po całkowitej czy częściowej limfadenektomii.



Grubość zmiany pierwotnej


W poprzedniej wersji klasyfikacji granica 0,75 mm służyła do rozgraniczenia czerniaka T1 i T2. Obecnie przyjmuje się granicę 1,0 mm (tzw. zmiana cienka), poniżej której czerniak rokuje pomyślnie. Jako T1 zdefiniowano czerniaka o grubości 1,0 mm i poniżej. Definicje T2-4 przedstawiono w tab. 1a., przeżycia w tab. 3.



Owrzodzenie


Owrzodzenie czerniaka zdefiniowano jako brak nabłonka pokrywającego główną część zmiany pierwotnej w obrazie histopatologicznym. W ten sposób można wykluczyć uszkodzenie mechaniczne guza czy artefakty. Obecność owrzodzenie podnosi stopień klasyfikacji. Zmiany pierwotne z owrzodzeniem rokują znacznie gorzej. W poprzedniej wersji klasyfikacji nie uwzględniano tego czynnika (tab. 1a., 2., 3.).



Poziom naciekania


Poziom naciekania wg Clark'a w nowej klasyfikacji okazał się istotny tylko w przypadku czerniaków cienkich (≤1,0 mm). Stopień T1a określają 3 kryteria: grubość ≤1,0 mm, brak owrzodzenia i głębokość naciekania II lub III. Czerniaki o grubości ≤1,0 mm i poziomie IV lub V zaliczane są do grupy T1b.



Czerniak in-situ, czerniak nieokreślony
i pierwotny czerniak mnogi


Czerniaka in situ określa się jako Tis. Czerniak nieokreślony, np. w przypadku nieznanego ogniska pierwotnego lub gdy nie można ocenić guza pierwotnego, klasyfikuje się Tx. W przypadku wielu ognisk pierwotnych czerniaka skóry kategorię T określa się na podstawie najbardziej zaawansowanej zmiany.



Charakter wzrostu czerniaka


Klasyfikacja TNM oparta jest głównie na bazie danych czerniaków typu szerzącego się powierzchniownie (superficial spreading) i typu guzkowego (nodular). Czerniaki o innych typach wzrostu, np.: czerniak w zmianie soczewicowatej (lentigo maligna melanoma), acral lentiginous melanoma czy czerniak desmoplastyczny, mogą mieć inną etiologię i rokowanie. Jednak obecnie przyjmuje się te same kryteria dla czerniaka o wszystkich typach wzrostu.



Grupy ryzyka (Stage Grouping)


Chorzy z guzem pierwotnym, bez oznak (klinicznych i patologicznych) przerzutów do regionalnych węzłów chłonnych podzielono na dwa stopnie:
I - wczesne stadium choroby z niskim stopniem ryzyka wystąpienia przerzutów i śmiertelności związanej z czerniakiem,
II - z pośrednim ryzykiem przerzutów i śmiertelności (tab. 2.). W obrębie stopnia I wyodrębniono 2, a w obrębie stopnia II 3 podgrupy (tab. 2. i 3.).
Problem z zakwalifikowaniem stanowili chorzy z czerniakiem T4bN0M0, obarczeni wysokim ryzykiem wystąpienia regionalnych i odległych przerzutów. Te grube czerniaki są biologicznie bardzo agresywne i wykazują podobną lub wyższą śmiertelność niż czerniaki z przerzutami do węzłów. W poprzedniej klasyfikacji chorych tych zaliczano do stopnia III ze względu na wysoką śmiertelność. Obecnie wyodrębniono dla nich kategorię IIC.



Kryteria oceny stopnia I i II czerniaka skóry (na potrzeby elektronicznych baz danych)


Trzy kryteria stanowią podstawę klasyfikacji stopnia I i II: grubość guza (w milimetrach), obecność owrzodzenia (w obrazie mikroskopowym) oraz poziom naciekania (Clark). W przypadku biopsji czy całkowitego wycięcia guza pierwotnego bierze się pod uwagę maksymalną grubość. W nowej klasyfikacji TNM inne kryteria nie są brane pod uwagę. W przypadku np. stratyfikacji chorych na potrzeby badań klinicznych inne czynniki, takie jak: wiek, płeć, umiejscowienie zmiany pierwotnej, charakter wzrostu, regresja (jeśli występuje) powinny być uwzględniane w rejestrze nowotworów.



KLASYFIKACJA CZERNIAKA Z PRZERZUTAMI
REGIONALNYMI (stopień III)


Stopień III czerniaka obejmuje chorych z przerzutami do regionalnych węzłów chłonnych, z przerzutami satelitarnymi czy przerzutami in-transit (tab. 2.). Wraz z rozwojem techniki biopsji węzła wartownika zastosowano oddzielną klasyfikację dla chorych, u których diagnostykę prowadzono poprzez ocenę kliniczną/radiologiczną regionalnych węzłów chłonnych (klasyfikacja kliniczna) oraz dla chorych (klasyfikacja patologiczna), u których wykonano mapowanie limfatyczne z pobraniem węzła wartownika.



Klasyfikacja kliniczna przerzutów
regionalnych



Klasyfikacja ta oparta jest na klinicznej/radiologicznej ocenie regionalnych węzłów chłonnych. Ocena ta jest trudna szczególnie ze względu na ocenę liczby zajętych węzłów. W związku z powyższym nie wyodrębniono podgrup w obrębie klinicznego stopnia III. Grupa ta obejmuje wszystkich chorych z klinicznie zajętymi węzłami oraz przerzutami satelitarnymi i in-transit.



Klasyfikacja patologiczna
przerzutów regionalnych



Obejmuje następujące kryteria:
1) liczbę przerzutowych węzłów,
2) masę przerzutów w węzłach (mikroskopowe v. makroskopowe),
3) obecność owrzodzenia guza pierwotnego,
4) obecność satelitów czy przerzutów in-transit:
a) liczbę przerzutowych węzłów (tab. 1b.). Kategoria N1 - 1 zajęty węzeł chłonny, N2 - 2-3 zajęte węzły, N3 - 4 lub więcej zajętych węzłów;
b) mikroprzerzuty v. makroprzerzuty. Mikroprzerzutami określa się obecność komórek nowotworowych (stwierdzoną histopatologicznie) w węzłach chłonnych, które nie wykazywały klinicznych cech ich zajęcia. W przypadku klinicznych cech przerzutów do węzłów chłonnych, potwierdzonych histopatologicznie w materiale operacyjnym, mówimy o makroprzerzutach;
c) owrzodzenie guza pierwotnego. Obecność tej cechy podnosi podgrupę klasyfikacji w obrębie stopnia III;
d) obecność satelitów czy przerzutów in-transit. Kliniczne czy mikroskopowe przerzuty satelitarne oraz przerzuty in-transit rokują niepomyślnie. W związku z tym, że nie stwierdzono różnic przeżycia pomiędzy obiema grupami, chorych (bez zajętych węzłów) zaliczono do podgrupy N2c. Chorzy z przerzutami satelitarnymi, in-transit oraz zajętymi regionalnymi węzłami chłonnymi rokują jeszcze gorzej, zostali więc zaliczeni do podgrupy N3.



Grupy ryzyka (Stage Grouping)



W obrębie stopnia III klasyfikacji patologicznej wyróżniono 3 podgrupy: IIIA, IIIB i IIIC (tab. 2. i 3.). Do podgrupy IIIA należą chorzy z mikroprzerzutami do najwyżej 3 węzłów chłonnych bez owrzodzenia zmiany pierwotnej. Do stopnia IIIB zalicza się 3 podgrupy chorych o podobnym rokowaniu:
1) 3 lub mniej mikroprzerzutów do regionalnych węzłów i owrzodzenie zmiany pierwotniej,
2) 3 lub mniej makroprzerzutów do regionalnych węzłów bez owrzodzenia zmiany pierwotnej,
3) przerzuty satelitarne lub in-transit bez zajętych regionalnych lub odległych węzłów.


Chorzy z patologicznym stopniem IIIC należą do jednej z podgrup:
1) 4 lub więcej węzłów przerzutowych lub pakiet węzłów niezależnie od masy przerzutów czy owrzodzenia zmiany pierwotnej,
2) od 1 do 3 makroskopowych przerzutów do węzłów oraz owrzodzenie zmiany pierwotnej,
3) kombinacja przerzutów satelitarnych, in-transit oraz do węzłów chłonnych.



Kryteria III stopnia klasyfikacji
(na potrzeby elektronicznych
baz danych)


Kryteria obejmują: cechy zmiany pierwotnej podane powyżej, liczbę przerzutowych węzłów chłonnych podaną przez patologa (oraz liczbę przebadanych węzłów), obecność satelitów i przerzutów in-transit, intencje interwencji chirurgicznej (terapeutyczna limfadenektomia, elektywna limfadenektomia, biopsja węzła wartownika). Obecnie nie są wymagane wymiary przerzutowych węzłów. Wskazana jest natomiast ocena nacieku przerzutowego (ewentualnie pomiaru) w węźle wartowniku, dla celów dalszego grupowania w przyszłości.



KLASYFIKACJA CZERNIAKA Z PRZERZUTAMI ODLEGŁYMI (stopień IV)


U chorych z przerzutami odległymi na podstawie lokalizacji przerzutu i podwyższonego poziomu dehydrogenazy mleczanowej (LDH) wyróżniono 3 podgrupy w obrębie kategorii M: M1a, M1b i M1c (tab. 1c.). Jednoroczne przeżycia odnotowano dla 41-59 proc. chorych (tab. 3.).



Lokalizacja przerzutu


Chorych z przerzutami do skóry, tkanki podskórnej czy odległych węzłów chłonnych zaliczono do kategorii M1a. Rokują oni lepiej niż inni chorzy z odległymi przerzutami. Chorych z przerzutami do płuc zaliczono do kategorii M1b – rokują oni ogrzej niż chorzy kategorii M1a, ale lepiej niż pozostali. Chorych z przerzutami do innych narządów wewnętrznych przypisano do kategorii M1c, charakteryzującej się gorszym rokowaniem od powyższych podgrup.



Podwyższony poziom LDH


Podwyższony poziom LDH niezależnie od lokalizacji przerzutów odległych klasyfikuje chorych do kategorii M1c. Poziom LDH należy ocenić dwukrotnie w odstępie co najmniej 24 h.



Liczba przerzutów

W poprzednich wersjach klasyfikacji czerniaka skóry liczba przerzutów była istotnym czynnikiem rokowniczym. W obecnej wersji nie uwzględniono tej cechy ze względu na różnorodność metod diagnostycznych stosowanych do wykrywania przerzutów (począwszy od RTG na PET skończywszy). W przyszłości, gdy dojdzie do standaryzacji metod diagnostycznych, cecha ta będzie uwzględniona.



Kryteria IV stopnia klasyfikacji
(na potrzeby elektronicznych
baz danych)


Elektroniczne bazy powinny zawierać informacje dotyczące zmiany pierwotnej, przerzutów regionalnych oraz miejsce przerzutów odległych i poziom LDH (w normie v. podwyższony). Dodatkowe informacje powinny obejmować: liczbę przerzutów odległych, wiek, płeć.




KOMENTARZ


Zmiany wprowadzone w nowej klasyfikacji zestawiono w tab. 4. Najistotniejszą cechą, której dotychczas nie uwzględniano w klasyfikacjach jest owrzodzenie (histopatologiczne) zmiany pierwotnej. Cecha ta związana jest z agresywną postacią czerniaka, którą można określić jako niskozróżnicowaną lub zaawansowaną miejscowo.
Wprowadzenie techniki biopsji węzła wartowniczego zmieniło nasze zrozumienie naturalnego przebiegu czerniaka złośliwego skóry. Informacje uzyskane w wyniku powyższego badania mają olbrzymi wpływ na klasyfikację czerniaka, planowanie leczenia i prowadzenie badań klinicznych. Doprowadziło to do rekomendacji przez AJCC, że wszyscy chorzy w stopniu T2N0M0, T3N0M0 oraz T4N0M0 powinni mieć wykonaną biopsję węzła wartowniczego przed zakwalifikowaniem do badań klinicznych.



PIŚMIENNICTWO

1. Balch CM, Buzaid AC, Soong S-J, et al. Final Version of The American Joint Committee on Cancer Staging System for Cutaneous Melanoma. J Clin Onkol 2001; 19: 3635-48.
2. Balch CM, Buzaid AC, Atkins MB, et al. A new American Ajoint Committee on Cancer staging system for cutaneous melanoma. Cancer 2000; 88: 1484-91.
3. Balch CM, Soong S-J, Gershenwald JE, et al. Prognostic Factors Analysis of 17.600 Melanoma Patients: Validation of the American Joint Committee on Cancer Melanoma Staging System. J Clin Oncol 2001; 19: 3622-34.
4. Ruiter DJ, Testori A, Eggermont AM, et al. AJCC staging proposal for cutaneous melanoma: Comments by the EORTC Melanoma Group. Ann Oncol 2001; 12: 9-11.



ADRES DO KORESPONDENCJI

prof. dr hab. med. Andrzej Mackiewicz
Zakład Immunologii Nowotworów
Wielkopolskie Centrum Onkologii
ul. Garbary 15
61-866 Poznań