1. Wstęp
Klasyfikacja guzów gruczołu piersiowego pozwala na ich kategoryzowanie do morfologicznie odmiennych grup w korelacji z ich biologicznym przebiegiem. W klasyfikacji guzów Światowej Organizacji Zdrowia (World Health Organization – WHO) z 2012 r. kryteria mikroskopowo definiujące typy guzów zostały wzbogacone i uaktualnione o dane z badań molekularnych i genomowych. Nomenklatura niektórych zmian uległa zmianie w związku z badaniami naukowymi.
Nowe jednostki, które pojawiły się w obecnie obowiązującej klasyfikacji guzów piersi WHO [1], to:
• zmiany walcowatokomórkowe (columnar cell lesions),
• pleomorficzny rak zrazikowy in situ (pleomorphic lobular carcinoma in situ),
• rak brodawkowy otorebkowany (encapsulated papillary carcinoma),
• rak brodawkowy lity (solid papillary carcinoma),
• rak polimorficzny (polymorphous carcinoma),
• guzkowe zapalenia powięzi (nodular fasciitis),
• atypowe zmiany naczyniowe (atypical vascular lesions).
Poniżej szczegółowo omówiono jednostki istotne w codziennej praktyce.
2. Zmiany walcowatokomórkowe (columnar cell lesions)
Zmiany walcowatokomórkowe są jednostką opisaną po raz pierwszy pod nazwą blunt duct adenosis przez Foote i Stewarta w 1945 r. i pod taką nazwą funkcjonowały w poprzedniej klasyfikacji guzów piersi z 2003 r. Kolejni autorzy stosowali inną terminologię – bardziej lub mniej obrazową, z którą również warto się zapoznać, jeżeli sięga się do literatury sprzed 2002 r., kiedy to Jacobs w swojej publikacji użył nazwy columnar cell lesions (tab. I).
Zmiany walcowatokomórkowe klinicznie są bezobjawowe [2]. W badaniu ultrasonograficznym (USG) nie wykazują żadnych zmian [3]. W badaniu mammograficznym okrągłe, punktowate lub amorficzne zwapnienia towarzyszące zmianom walcowatokomórkowym są nie do odróżnienia od mikrozwapnień towarzyszących atypowej hiperplazji przewodowej (atypical ductal hyperplasia – ADH) lub rakowi wewnątrzprzewodowemu (ductal carcinoma in situ – DCIS) [3]. W celu zróżnicowania tych zmian konieczne jest wykonanie biopsji gruboigłowej [3, 4]. W badaniu metodą rezonansu magnetycznego zmiany walcowatokomórkowe mogą charakteryzować się szybkim pochłanianiem i wypłukiwaniem kontrastu [5]. Dotyczą one podstawowej jednostki czynnościowej gruczołu, zwanej jednostką przewodowo-zrazikową (terminal duct lobular unit – TDLU). Komórki światła, czyli komórki luminalne, przekształcają się w nabłonek walcowaty o kwasochłonnej cytoplazmie z sekrecją do światła i przypodstawnie zlokalizowanymi jądrami z niewidocznymi lub tylko małymi jąderkami [2] (ryc. 1.). Bardzo rzadko w zmianach walcowatokomórkowych widoczne są mitozy i apoptoza, a niezmiernie rzadko towarzyszy im martwica. Produkcja śluzu również zdarza się rzadko. Opisano wariant śluzowy zmian walcowatokomórkowych [6]. Jeżeli zmiany walcowatokomórkowe wykazują atypię dużego stopnia, należy rozpoznać raka wewnątrzprzewodowego NG-3. Jeżeli obejmują więcej niż jedną warstwę komórek, wówczas takie zmiany określa się mianem rozrostu walcowatokomórkowego (columnar cell hyperplasia) [2] (ryc. 2.).
W badaniach immunohistochemicznych zmiany walcowatokomórkowe prezentują ekspresję receptorów estrogenowych i progesteronowych. Zmiany walcowatokomórkowe, tak jak komórki luminalne, cechuje ekspresja cytokeratyny 19, cytokeratyny 8/18 i E-kadheryny [7]. Ekspresja cykliny D1 została opisana przez Oyama i wsp. [8] (ryc. 3.).
Współwystępowanie columnar cell lesions, LCIS i raka cewkowego łącznie zostało opisane po raz pierwszy przez Rosena w 1999 r. [9], a w 2008 r. nazwane „triadą Rosena” [10] (ryc. 4A, 4B). Zmiany walcowatokomórkowe pod względem molekularnym są prekursorami ADH, low-grade DCIS oraz raka cewkowego, a powtarzające się zmiany chromosomalne, dotyczące zwłaszcza 16q, wskazują raczej na ich klonalny i nowotworowy niż rozrostowy charakter [11, 12, 14, 15].
Powtarzalność rozpoznawania zmian walcowatokomórkowych nie jest zadowalająca. Dlatego zalecane jest szkolenie z zakresu rozpoznawania tych zmian w ośrodkach specjalistycznych [16].
Zmiany walcowatokomórkowe z atypią cytologiczną noszą nazwę płaskich atypowych zmian nabłonkowych (flat epithelial atypia; ryc. 5.–8.). Zmiany te są dostrzegalne już na małym powiększeniu w postaci „opasek” z atypowych, hiperchromatycznych komórek wokół regularnych świateł. Atypowe jądra komórkowe w tych zmianach mają okrągłe lub owalne kształty i gładkie kontury, chromatyna jest drobnoziarnista, a jąderka – niewidoczne. Cytoplazma jest amfofilna i ziarnista. Płaskie atypowe zmiany nabłonkowe wymagają różnicowania z cystic hypersecretory hyperplasia i pregnancy-like hyperplasia, ponadto ADH i low-grade DCIS. Jeżeli w biopsji gruboigłowej znajdują się płaskie atypowe zmiany nabłonkowe, to stanowią one rodzaj czerwonej flagi dla aktywnego poszukiwania takich zmian, jak ALH i LCIS oraz ADH i low-grade DCIS na głębszych poziomach wałeczków i w materiale operacyjnym[13]. Flat epithelial atypia w biopsji gruboigłowej jest kategoryzowana jako B3 i wymaga obserwacji lub usunięcia zmiany przy ścisłej współpracy radiologa i patologa. Znaleziona w marginesie cięcia w materiale operacyjnym nie daje wskazań do dalszego poszerzania marginesu, natomiast znaleziona w sąsiedztwie low-grade DCIS nie wpływa na zmianę rozległości raka in situ [17].
3. Pleomorficzny rak zrazikowy in situ (pleomorphic lobular carcinoma in situ), kod ICD- O 8519/2
Jest rzadkim wariantem raka zrazikowego in situ. Po raz pierwszy opisali go w 1996 r. Frost i wsp. [18]. Stanowi 2,7–4,36% wszystkich neoplazji zrazikowych. Częściej występuje u kobiet po menopauzie. Znany jest również apokrynowy rak pleomorficzny in situ, który występuje u kobiet o 9 lat starszych w porównaniu z wariantem nieapokrynowym.
Pleomorficzny rak zrazikowy in situ mammograficznie charakteryzuje się występowaniem mikrozwapnień. W każdym z 10 przypadków tego raka opisanych w publikacji Carder i wsp. odnotowano mikrozwapnienia, przy czym dominowały zwapnienia ziarniste i punkcikowate [19]. Rozpoznanie pleomorficznego raka zrazikowego in situ w biopsji gruboigłowej kategoryzuje się jako B5.
Pleomorficzny rak zrazikowy in situ zajmuje wnętrze zrazików, ale może też się szerzyć w przewodach poza zrazikami (ryc. 9.–13.). U kobiet po menopauzie z zanikiem zrazików zajęcie przewodów może być jedyną manifestacją tej choroby. Pleomorficzny rak zrazikowy in situ szerzy się w przewodach pod nabłonkiem luminalnym. Jest zbudowany z dużych pleomorficznych komórek o pośrednim i wysokim stopniu zróżnicowania jądrowego pozostających w dyskohezji, często z martwicą centralną. Komórki nowotworowe mają kwasochłonną cytoplazmę i jądra komórkowe o średnicy czterokrotnie większej niż limfocyt. Komórki raka nie wykazują ekspresji E-kadheryny. W diagnostyce różnicowej należy uwzględnić raka zrazikowego in situ z martwicą, ale bez pleomorfizmu. Raki wewnątrzprzewodowe zajmujące zraziki charakteryzują się ekspresją E-kadheryny i to badanie pozwala na bezpieczne różnicowanie między wyżej wymienionymi jednostkami. Rak zrazikowy pleomorficzny in situ zajmujący bliznę promienistą lub gruczolistość wymaga niekiedy zróżnicowania z rakiem inwazyjnym. W takich przypadkach wyznakowanie komórek mioepitelialnych badaniami immunohistochemicznymi jest niezwykle pomocne i pozwala uniknąć błędnego rozpoznania zmiany złośliwej.
Niekiedy pseudodyskohezja w raku inwazyjnym jako artefakt utrwalania może skierować diagnostykę różnicową na raka pleomorficznego zrazikowego in situ, ale zawsze należy potwierdzić takie rozpoznanie badaniami immunohistochemicznymi z E-kadheryną i na komórki mioepitelialne.
Porównanie raka zrazikowego in situ wariantu pleomorficznego i klasycznego pokazuje w badaniach immunohistochemicznych, że ten pierwszy wykazuje ekspresję p53 i HER2(3+), co świadczy o jego większej agresywności. W literaturze można znaleźć zaledwie kilka serii przypadków pleomorficznych raków zrazikowych in situ, przy czym tylko serie DownsKelly i wsp. z 20 przypadkami oraz Khoury i wsp. prezentujący 31 przypadków analizują zastosowane sposoby leczenia i przebieg kliniczny [20, 21] (tab. II).
Zasady postępowania klinicznego w pleomorficznych rakach zrazikowych in situ nie zostały jeszcze ściśle sprecyzowane i ciągle panuje dwugłos w tym zakresie. Zaleca się chirurgiczne usunięcie zmiany rozpoznanej w biopsji gruboigłowej jako PRZIS. Przy dodatnich marginesach ok. 25% chirurgów nie docinało tkanek i odnotowywali oni tylko rzadko wznowy miejscowe [22]. Na 17 pacjentów z dodatnimi marginesami stwierdzono 1 wznowę lokalną [20]. Khoury i wsp. u 9 pacjentek z pozytywnymi marginesami odnotowali 2 wznowy lokalne [21]. Ci sami autorzy podali, że ryzyko pojawienia się wznowy w wariancie pleomorficznym raka zrazikowego in situ wynosi 19,4%, podczas gdy w wariancie klasycznym ryzyko to kształtuje się na poziomie tylko 9%. W piśmiennictwie dotychczas nie ma danych na temat tego, czy zastosowanie radioterapii zmniejsza liczbę wznów miejscowych.
Analiza molekularna wariantu pleomorficznego raka zrazikowego in situ wskazuje na podobieństwo do raka wewnątrzprzewodowego. Pleomorficzny rak zrazikowy in situ może być prekursorem inwazyjnego pleomorficznego raka zrazikowego [23].
4. Rak brodawkowy otorebkowany (encapsulated papillary carcinoma), ICD-O 8504/2 i 8504/3
Występuje w postaci raka minimalnie inwazyjnego lub indolentnej formy raka inwazyjnego oraz w postaci raka inwazyjnego. Jeżeli komponent inwazyjny nie występuje, wówczas stopień zaawansowania raka brodawkowego otorebkowanego jest określany jako pTis [1] (ryc. 14.–18.). W literaturze charakter raka brodawkowego otorebkowanego określa się jako in transition, co oznacza formę pośrednią między rakiem in situ i rakiem inwazyjnym [24]. Postać raka brodawkowego otorebkowanego, w której komórki nowotworowe przekraczają torebkę włóknistą, nazywa się rakiem inwazyjnym, a obecność i rozmiar komponentu inwazyjnego determinują stopień zaawansowania raka. Bardzo istotne dla dalszego postępowania klinicznego jest różnicowanie między prawdziwą inwazją a przesunięciem elementów nabłonkowych w torze igły biopsyjnej. Przesunięte elementy nabłonkowe w większości przypadków opisanych w literaturze przyjmowały formy drobnobrodawkowe [25]. Oprócz elementów nabłonkowych należy poddać dokładnej analizie również otaczające podścielisko pod kątem obecności wylewów krwawych, syderofagów czy nacieków zapalnych mogących wskazywać na tor igły. Nie ma specyficznych cech obrazowych ani klinicznych pozwalających odróżnić raka brodawkowego otorebkowanego od zmian łagodnych. Niemniej, rozpoznanie tego typu raka w biopsji gruboigłowej powinno pozostawać w ścisłej korelacji z obrazem USG. Przy nieregularnych obrysach w badaniach obrazowych podejrzenie raka brodawkowego otorebkowanego z inwazją i rekomendacja przeprowadzenia procedury węzła wartowniczego powinny być uwzględnione w raporcie patologicznym. W materiale operacyjnym makroskopowo stwierdza się zmianę lito-torbielowatą dobrze odgraniczoną. Dokładna ocena makroskopowa z pobraniem licznych wycinków, a najlepiej seryjnym całej zmiany oraz jej otoczenia, pozwala sprecyzować ryzyko wznowy i stopień zaawansowania raka [1]. Mikroskopowo rak brodawkowy otorebkowany jest zbudowany z cienkich naczyniowo-włóknistych rdzeni pokrytych komórkami nabłonkowymi o niskim lub średnim stopniu zróżnicowania jądrowego (NG-1 lub NG-2). W obrębie rdzeni i na obrzeżu zmiany nie stwierdza się komórek mioepitelialnych – zarówno w mikroskopie świetlnym, jak i w badaniach immunohistochemicznych [1]. Około 3% czystych raków brodawkowych otorebkowanych wykazuje wysoki stopień pleomorfizmu jądrowego (NG-3) oraz wzrost aktywności mitotycznej. Guzy te są zwykle większe i często związane z inwazją podścieliska, a w komórkach raka brak ekspresji receptorów steroidowych. U jednej z 10 pacjentek z otorebkowanym rakiem brodawkowym NG-3 wystąpiły wznowy miejscowe i przerzuty, które doprowadziły do zgonu. Jak sugerują autorzy pracy, raki o znacznym pleomorfizmie reprezentują agresywne spektrum i wykazują potencjał przerzutowy [26].
Jak pokazały badania immunohistochemiczne, ekspresja markerów związanych w inwazją w raku brodawkowym otorebkowanym kształtuje się na poziomie pomiędzy rakiem in situ a rakiem inwazyjnym, co wspiera tezę o unikalnych cechach biologicznych i pomaga wyjaśnić jego klinicznie indolentne zachowanie [27]. Pojedyncze przypadki raka brodawkowego otorebkowanego z przerzutami do węzłów chłonnych stanowią kolejny argument za inwazyjnym charakterem raka [1]. Kontrowersyjną kwestią pozostaje stopień zaawansowania raka brodawkowego otorebkowanego, który jest taki jak w raku in situ.
5. Rak brodawkowy lity (solid papillary carcinoma in situ), ICD-O 8509/2 i 8509/3
Rak brodawkowy lity stanowi w obecnej klasyfikacji WHO guzów piersi odrębną jednostkę w porównaniu z klasyfikacją z 2003 r. [1]. Po raz pierwszy jednostka ta została opisana w 1995 r. przez Malufa i wsp. Wcześniej pojawiały się w piśmiennictwie opisy zmian o charakterze raków wewnątrzprzewodowych stanowiących problem diagnostyczny dla mniej doświadczonych patologów ze względu na rzadkość występowania i niewielką atypię komórkową. Obecnie rozpoznanie raka brodawkowatego litego jest bardziej rozpowszechnione, aczkolwiek można spotkać podręczniki z patologii gruczołu piersiowego wydane w ciągu ostatnich 5 lat, w których nie znajdzie się wzmianki o tym nowotworze. Rak jest zbudowany z guzków o ekspansywnym charakterze wzrostu (ryc. 19.–21.). Wewnątrz guzków stwierdza się włóknisto-naczyniowe rdzenie, które mogą być otoczone litymi polami komórek nabłonkowych z zaznaczonym palisadowaniem lub komórkami w układach drobnotorbielkowatych czy polami śluzu [30] (ryc. 22.). Rdzenie włóknisto-naczyniowe mogą ulegać szkliwieniu, co niekiedy znacznie utrudnia ocenę. Komórki raka brodawkowego litego to komórki o niskim i pośrednim stopniu zróżnicowania jądrowego, wykazujące morfologię plazmocytoidną bądź sygnetowatą (ryc. 23.). Jądra komórkowe są zlokalizowane zwykle ekscentrycznie z bruzdami śródjądrowymi, natomiast kwasochłonna cytoplazma bywa niekiedy ziarnista i może gromadzić śluz [30]. Komórki raka brodawkowego litego często prezentują różnicowanie neuroendokrynne [28]. W badaniach immunohistochemicznych można je potwierdzić chromograniną, synaptofizyną lub CD56 (ryc. 24., 25.). To ostatnie przeciwciało jest również dodatnie w wewnątrzprzewodowych brodawczakach, dlatego jego rola w diagnostyce różnicowej zmian brodawkowatych jest ograniczona [29]. Ekspresja E-kadheryny w komórkach raka brodawkowego litego pomaga w różnicowaniu z rakiem zrazikowym (ryc. 26.). Potwierdzenie obecności komórek mioepitelialnych na obrzeżu guzków w raku brodawkowym litym jest ciągle przedmiotem dyskusji. Collins i wsp. zalecają stosowanie panelu przeciwciał złożonego z CK 5/6, p63, CD10, kalponiny i SMMS-1 [31] (ryc. 27., 28.). Nicolas i wsp. stwierdzili, że w większości raków brodawkowych litych co najmniej ogniskowo następuje utrata ekspresji 2 markerów komórek mioepitelialnych, mimo dobrze odgraniczonego utkania nowotworowego sugerującego obecność komórek mioepitelialnych [32].
Diagnostyka różnicowa raka brodawkowego litego obejmuje zmiany łagodne, takie jak rozrost przewodowy zwykły oraz brodawczaki wewnątrzprzewodowe. W kręgu różnicowym raka brodawkowego litego znajdują się następujące zmiany nowotworowe: rak brodawkowaty otorebkowany, nowotworzenie wewnątrzzrazikowe, rak wewnątrzprzewodowy wariant lity, adenoid cystic carcinoma, przerzut guza neuroendokrynnego do piersi [33]. W rakach brodawkowych litych w biopsji gruboigłowej należy starać się sprecyzować, czy ma się do czynienia ze zmianą in situ, czy rakiem inwazyjnym [34]. Jeżeli wokół guzków nie stwierdza się warstwy komórek mioepitelialnych, a zmiana dodatkowo w badaniach obrazowych wykazuje nieregularne obrysy, wówczas rekomenduje się procedurę węzła wartowniczego. Naciekanie tkanki tłuszczowej i nieregularne gniazda komórek raka w desmoplastycznym podścielisku upoważniają do rozpoznania postaci inwazyjnej raka brodawkowego litego już w biopsji gruboigłowej oraz wdrożenia procedury węzła wartowniczego podczas leczenia operacyjnego.
W grupie 97 inwazyjnych raków brodawkowatych litych w metaanalizie przeprowadzonej przez Rakhę i wsp. [35] nie stwierdzono przerzutów do węzłów chłonnych, natomiast w 6 przypadkach odnotowano wznowy lokalne i w 5 przypadkach przerzuty odległe. Wśród 67 raków nieinwazyjnych w tej samej metaanalizie u jednej pacjentki potwierdzono histologicznie przerzuty w 2 węzłach chłonnych, a w 2 przypadkach – wznowy miejscowe [35]. Dwa przypadki raka inwazyjnego brodawkowatego litego opisane w literaturze prezentowały przerzuty do regionalnych węzłów chłonnych o morfologii raka brodawkowatego [36, 37]. Badania molekularne raków brodawkowych pokazały, że raki te znacznie częściej wykazywały amplifikację w genie CCND1 i ekspresję cykliny D1 oraz w ok. 40% przypadków mutację w genie PIK3CA, podczas gdy amplifikacja w genie HER2 nie była obserwowana. Na podstawie uzyskanych wyników badań genetycznych raków brodawkowych badacze wnioskują, że raki brodawkowe lity, otorebkowany i inwazyjny stanowią histologiczne warianty tej samej jednostki [38].
6. Atypowe zmiany naczyniowe (atypical vascular lesions)
Atypowe zmiany naczyniowe (AZN) to proliferacje naczyniowe rozwijające się w skórze gruczołu piersiowego po operacji oszczędzającej i radioterapii [1]. Mogą być zmianami prekursorowymi dla angiosarcoma. Najczęściej występują u kobiet w wieku 52–68 lat [39] do 6 lat po radioterapii [1]. Klinicznie zmiany mogą występować w postaci pojedynczych lub mnogich różowych bądź brunatnych guzków skóry piersi, pachy a nawet klatki piersiowej [39]. Wielkość zmian może wahać się od 1 do 60 mm [40].
W obrazie mikroskopowym stwierdza się poszerzone kanały naczyniowe tworzące anastomozy w obrębie warstwy brodawkowatej i siatkowatej skóry (ryc. 29.) [39]. Kanały naczyniowe leżące powierzchownie są często poszerzone, natomiast kanały zlokalizowane głębiej wyglądają na spłaszczone i uciśnięte. Patton i wsp. [40] podzielili atypowe zmiany naczyniowe na typ chłonny i krwionośny. W typie chłonnym AZN cienkościenne poszerzone naczynia wysłane są płaskimi lub wystającymi do światła komórkami śródbłonka. Proliferujące naczynia szerzą się w głębszych warstwach skóry, a nawet w tkance podskórnej. Światła naczyń są zwykle puste, natomiast w podścielisku mogą występować limfocyty. W typie krwionośnym AZN, który był w serii Pattona [40] zdecydowanie rzadszy, okrągłe lub linijne kapilary otoczone pericytami wzrastały w powierzchownych lub głębszych warstwach skóry. Towarzyszący przewlekły naciek zapalny zawierał oprócz limfocytów mastocyty i plazmocyty. Komórki śródbłonka były nieco hiperchromatyczne, ale niepowiększone i bez wyraźnych jąderek. W badaniach immunohistochemicznych typ chłonny AZN wykazywał ekspresję CD31 i D2-40 przy zmiennej reakcji CD34, natomiast w typie naczyniowym stwierdzano ekspresję CD31 i CD34 przy braku reakcji D2-40 w komórkach śródbłonka [39].
Diagnostyka różnicowa atypowych zmian naczyniowych obejmuje lymphangioma, zmiany reaktywne śródbłonka w mięsaku Kaposiego i angiosarcoma. Różnicowanie z angiosarcoma nie zawsze jest możliwe, gdyż w obu zmianach mogą występować anastomozy naczyniowe, przewlekłe nacieki zapalne w podścielisku i rozwarstwienie włókien kolagenowych przez proliferujące kanały naczyniowe. Wyraźnie brodawkowata proliferacja komórek śródbłonka, znaczna cytologiczna atypia, dominujące jąderka, figury podziału oraz „jeziorka krwi” to cechy charakterystyczne tylko dla mięsaka naczyniowego [39]. Obecność mutacji w genie p53, zarówno w atypowych zmianach naczyniowych, jak i mięsakach naczyniowych, oraz kliniczna progresja AZN sugerują związek obu wymienionych jednostek.
7. Podsumowanie
Niektóre z omawianych powyżej nowych jednostek budzą kontrowersje pod względem prognostycznym i terapeutycznym, jednak tylko staranna korelacja kliniczno-patologiczna w codziennej diagnostyce pozwoli bliżej poznać ich biologię.
Piśmiennictwo
1. Lakhani SR, Ellis IO, Schnitt SJ, et al. WHO Classification of Tumours of the Breast. 4th ed. Vol. 4. World Health Organization, Lyon 2012.
2. Schnitt, SJ, Vincent-Salomon A. Columnar cell lesions of the breast. Adv Anat Pathol 2003; 10: 113-124.
3. Kim MJ, Kim EK, Oh KK, et al. Columnar cell lesions of the breast: mammographic and US features. Eur J Radiol 2006; 60: 264-269.
4. Senetta R, Campanino PP, Mariscotti G, et al. Columnar cell lesions associated with breast calcifications on vacuum-assisted core biopsies: clinical, radiographic, and histological correlations. Mod Pathol 2009; 22: 762-769.
5. Cardenosa G. Breast imaging companion. Lippincott Willims & Wilkins; Philadelphia 2008.
6. Verschuur-Maes AH, Van Diest PJ. The mucinous variant of columnar cell lesions. Histopathology 2011; 58: 847-853.
7. O’Malley, Pinder SE, Mulligan AM. Breast Pathology. Elsevier Saunders, Philadelphia 2011.
8. Oyama T, Maluf H, Koerner F. Atypical cystic lobules: an early stage in the formation of low-grade ductal carcinoma in situ. Virchows Arch 1999; 435: 413-421.
9. Rosen PP. Columnar cell hyperplasia is associated with lobular carcinoma in situ and tubular carcinoma. Am J Surg Pathol 1999; 23: 1561.
10. Brandt SM, Young GQ, Hoda SA. The „Rosen Triad”: tubular carcinoma, lobular carcinoma in situ, and columnar cell lesions. Adv Anat Pathol 2008; 15: 140-146.
11. Abdel-Fatah TM, Powe DG, Hodi Z, et al. High frequency of coexistence of columnar cell lesions, lobular neoplasia, and low grade ductal carcinoma in situ with invasive tubular carcinoma and invasive lobular carcinoma. Am J Surg Pathol 2007; 31: 417-426.
12. Abdel-Fatah TM, Powe DG, Hodi Z, et al. Morphologic and molecular evolutionary pathways of low nuclear grade invasive breast cancers and their putative precursor lesions: further evidence to support the concept of low nuclear grade breast neoplasia family. Am J Surg Pathol 2008; 32: 513-523.
13. Jara-Lazaro AR, Tse GM, Tan PH. Columnar cell lesions of the breast: an update and significance on core biopsy. Pathology 2009; 41: 18-27.
14. Simpson PT, Gale T, Reis-Filho JS, et al. Columnar cell lesions of the breast: the missing link in breast cancer progression? A morphological and molecular analysis. Am J Surg Pathol 2005; 29:734-746.
15. Go EM, Tsang JY, Ni YB, et al. Relationship between columnar cell changes and low-grade carcinoma in situ of the breast – a cytogenetic study. Hum Pathol 2012; 43: 1924-1931.
16. Tan PH, Ho BC-S, Selvarajan S, et al. Pathological diagnosis of columnar cell lesions of the breast: are there issues of reproducibility? J Clin Pathol 2005; 58: 705-709.
17. Collins LC. Flat epithelial atypia of the breast. Surg Path 2009; 2: 263-272.
18. Frost A, Tsangaris T, Silverberg S. Pleomorphic lobular carcinoma in situ. Pathology Case Rev 1996; 1: 27-31.
19. Carder PJ, Shaaban A, Alizadeh Y, et al. Screen-detected pleomorphic lobular carcinoma in situ (PLCIS): risk of concurrent invasive malignancy following a core biopsy diagnosis. Histopathology 2010; 57: 472-478.
20. Downs-Kelly E, Bell D, Perkins GH, et al. Clinical implications of margin involvement by pleomorphic lobular carcinoma in situ. Arch Pathol Lab Med 2011; 135: 737-743.
21. Khoury T, Karabakhtsian RG, Mattson D, et al. Pleomorphic lobular carcinoma in situ of the breast: clinicopathological review of 47 cases. Histopathology 2014; 64: 981-993.
22. Blair SL, Emerson DK, Kulkarni S, et al. Breast surgeon’s survey: no consensus for surgical treatment of pleomorphic lobular carcinoma in situ. Breast J 2013; 19: 116-118.
23. Reis-Filho JS, Simpson PT, Jones C, et al. Pleomorphic lobular carcinoma of the breast: role of comprehensive molecular pathology in characterization of an entity. J Pathol 2005; 207: 1-13.
24. Esposito NN, Dabbs DJ, Bhargava R. Are encapsulated papillary carcinomas of the breast in situ or invasive? A basement membrane study of 27 cases. Am J Clin Pathol 2009; 131: 228-242.
25. Nagi C, Bleiweiss I, Jaffer S. Epithelial displacement in breast lesions: a papillary phenomenon. Arch Pathol Lab Med 2005; 129: 1465-1469.
26. Rakha EA, Varga Z, Elsheik S, Ellis IO. High grade encapsulated papillary carcinoma of the breast: An under recognised entity. Histopathology 2014; doi: 10.1111/his.12591 [Epub ahead of print].
27. Rakha EA, Tun M, Junainah E, et al. Encapsulated papillary carcinoma of the breast: a study of invasion associated markers. J Clin Pathol 2012; 65: 710-714.
28. Otsuki Y, Yamada M, Shimizu S, et al. Solid-papillary carcinoma of the breast: clinicopathological study of 20 cases. Pathol Int 2007; 57: 421-429.
29. Tajima S, Maeda I, Kanemaki Y, et al. Evaluation of CD56 and CD57 immunostainings for discrimination between endocrine ductal carcinoma in situ and intraductal papilloma. Pathol Int 2010; 60: 459-465.
30. Maluf HM, Koerner FC. Solid papillary carcinoma of the breast. A form of intraductal carcinoma with endocrine differentiation frequently associated with mucinous carcinoma. Am J Surg Pathol 1995; 19: 1237-1244.
31. Collins LC, Carlo VP, Hwang H, et al. Intracystic papillary carcinomas of the breast: a reevaluation using a panel of myoepithelial cell markers. Am J Surg Pathol 2006; 30: 1002-1007.
32. Nicolas MM, Wu Y, Middleton LP, et al. Loss of myoepithelium is variable in solid papillary carcinoma of the breast. Histopathology 2007; 51: 657-665.
33. Perry KD, Reynolds C, Rosen DG, et al. Metastatic neuroendocrine tumour in the breast: a potential mimic of in-situ and invasive mammary carcinoma. Histopathology 2011; 59: 619-630.
34. Tan PH, Schnitt SJ, van de Vijver MJ et al. Papillary and neuroendocrine breast lesions: the WHO stance. Histopathology 2014; doi: 10.1111/his.12463 [Epub ahead of print].
35. Rakha EA, Gandhi N, Climent F, et al. Encapsulated papillary carcinoma of the breast: an invasive tumor with excellent prognosis. Am J Surg Pathol 2011; 35: 1093-1103.
36. Cserni G. “Revertant” mammary solid papillary carcinoma in lymph node metastasis. Pathol Oncol Res 2002; 8: 74-77.
37. Coyne JD. Invasive solid papillary breast carcinoma with papillary metastasis. Histopathology 2007; 50: 515-516.
38. Duprez R, Wilkerson PM, Lacroix-Triki M, et al. Immunophenotypic and genomic characterization of papillary carcinomas of the breast. J Pathol 2012; 226: 427-441.
39. Hoda SA, Brogi E, Koerner FC, et al. Rosen’s Breast Pathology. 4th ed. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2014.
40. Patton KT, Deyrup AT, Weiss SW. HYPERLINK “http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18551753” Atypical vascular lesions after surgery and radiation of the breast: a clinicopathologic study of 32 cases analyzing histologic heterogeneity and association with angiosarcoma. Am J Surg Pathol 2008; 32: 943-950.
