1. Wstęp
Identyfikacja mutacji w genie KIT oraz wprowadzenie badania immunohistochemicznego na obecność jego produktu białkowego (CD117) całkowicie zmieniło diagnostykę nowotworów mezenchymalnych przewodu pokarmowego (NMPP). Badania te ujawniły, że zdecydowaną większość NMPP stanowią nowotwory podścieliskowe (gastrointestinal stromal tumors – GIST). Występują one głównie w ścianie żołądka (60–70% ogółu przypadków), a w następnej kolejności w ścianie jelita cienkiego (20–30%). Pozostała część nowotworów podścieliskowych (< 10%) wywodzi się z przełyku, jelita grubego (okrężnicy i odbytnicy), krezki i sieci [1]. Szczegółową charakterystykę morfologii nowotworów podścieliskowych oraz zasady ich diagnostyki przedstawiono w poprzednim suplemencie kwartalnika [2].
Fakt, że większość NMPP stanowią nowotwory podścieliskowe, nie zwalnia patologa z przeprowadzenia skrupulatnej diagnostyki różnicowej, zwłaszcza w przypadku zmian zlokalizowanych w tych odcinkach przewodu pokarmowego, w których nowotwory podścieliskowe występują rzadko (np. przełyk). Błędne rozpoznanie nowotworu podścieliskowego może bowiem skutkować nieskuteczną terapią blokerami receptora CD117 [3]. W trakcie diagnostyki różnicowej nowotworów podścieliskowych należy również pamiętać o innych nowotworach, których komórki mogą wykazywać ekspresję białka CD117. Należą do nich: czerniak, nasieniak, ostra białaczka szpikowa (w tym granulocytic sarcoma), mięsaki: naczyniopochodny (angiosarcoma), maziówkowy (synovial sarcoma), tłuszczakomięsak (liposarcoma), mięsak Ewinga, mięsak niezróżnicowany (undifferentiated pleomorphic sarcoma), włókniakomięsak guzowaty skóry (dermatofibrosarcoma protuberans – DFSP), a także rozrosty o typie włókniakowatości (fibromatosis, desmoid tumor); te ostatnie zależnie od rodzaju stosowanego przeciwciała [3].
Faktyczna częstość występowania NMPP o utkaniu odmiennym od nowotworów podścieliskowych jest trudna do ustalenia. Z największych zestawień opartych na retrospektywnych badaniach wszystkich guzów nienabłonkowych diagnozowanych w jednym ośrodku wynika, że dwie kolejne (pod względem częstości) grupy rozrostów nienabłonkowych przewodu pokarmowego to nowotwory o różnicowaniu gładkomięśniowym (leiomyoma/leiomyosarcoma) i nerwowym (schwannoma), odpowiednio 16% i 13% ogółu nienabłonkowych rozrostów przewodu pokarmowego [4, 5] (tab. I).
Oprócz nowotworów o różnicowaniu mięśniowym i nerwowym w obrębie przewodu pokarmowego występują także inne nowotwory mezenchymalne, tj.: rozrosty tkanki włóknistej i miofibroblastycznej [włókniakowatość (desmoid tumor – DT), IFP (inflammatory fibroid polyp), IMT (inflammatory myofibroblastic tumor), SFT (solitary fibrous tumor)], nowotwory tkanki tłuszczowej (lipoma/liposarcoma) [3], pozostałe rozrosty mezenchymalne zdarzają się wyjątkowo rzadko; w piśmiennictwie można napotkać jedynie opisy pojedynczych przypadków. Utkanie histologiczne NMPP ma najczęściej obraz analogiczny do odpowiadających im rozrostów tkanek miękkich. Z diagnostycznego punktu widzenia szczególną uwagę zwracają te nowotwory, których utkanie mikroskopowe, a także wyniki badań dodatkowych są odmienne od obserwowanych w odpowiadających im guzach tkanek miękkich (patrz podrozdział 3.). W diagnostyce NMPP może być pomocny fakt, że niektóre postacie histologiczne tych nowotworów mają tendencję do lokalizowania się w wybranych warstwach przewodu pokarmowego. Rozrosty typu IFP oraz mięsak Kaposiego umiejscowione są typowo w obrębie błony śluzowej, nowotwory podścieliskowe oraz nerwiaki osłonki Schwanna najczęściej lokalizują się w mięśniówce własnej (muscularis propria), a tłuszczakomięsaki i rozrosty o typie włókniakowatości z reguły rozwijają się początkowo w obrębie krezki i dopiero wtórnie naciekają błonę surowiczą i pozostałą część ściany żołądka bądź jelit [6].
2. Najczęstsze nienabłonkowe rozrosty i nowotwory przewodu pokarmowego (z wyłączeniem nowotworów podścieliskowych)
2.1. Nowotwory o różnicowaniu gładkomięśniowym
Większość nowotworów przewodu pokarmowego diagnozowanych dawniej jako nowotwory gładko-mięśniowe (smooth muscle tumors – SMT) okazała się nowotworami podścieliskowymi. Należy pamiętać, że prawdziwe nowotwory zbudowane z komórek mięśni gładkich także występują w ścianie przewodu pokarmowego. Mają one najczęściej niezłośliwy charakter (leiomyoma), mięsaki o różnicowaniu gładkomięśniowym (leiomyosarcoma) zdarzają się zdecydowanie rzadziej [4, 7]. Dane na temat częstości nowotworów gładkomięśniowych w zestawieniu z nowotworami podścieliskowymi w poszczególnych odcinkach przewodu pokarmowego zestawiono w tabeli II.
2.1.1. Mięśniak gładkokomórkowy (leiomyoma)
Mięśniaki to drugie pod względem częstości występowania NMPP, ponad dwukrotnie częściej stwierdzane u kobiet [8]. Najczęściej są zlokalizowane w obrębie odbytnicy i okrężnicy rzadziej w ścianie przełyku, a najrzadziej w obrębie żołądka i jelita cienkiego [4]. Z reguły występują w postaci pojedynczych guzów. Mnogie mięśniaki przewodu pokarmowego, zwłaszcza gdy towarzyszą mięśniakom innych narządów, mogą być składową zespołu MEN1 (multiple endocrine neoplasia type 1), a zjawisko to można potwierdzić badaniem heterozygotyczności (loss of heterozygosity – LOH) w obrębie locus 11q13 [9].
Mięśniaki mogą się wywodzić z mięśniówki błony śluzowej (leiomyoma of muscularis mucosae) [7] (ryc. 1.) i wówczas przybierają makroskopowo postać polipa (typowy obraz makroskopowy mięśniaków odbytnicy i okrężnicy) lub rosną w formie śródściennego guza (intramural leiomyoma), najczęściej w przełyku [4, 7]. Średnica mięśniaków przewodu pokarmowego wynosi 1–22 mm. Niekiedy mogą one osiągać ogromne rozmiary (giant leiomyoma) [10].
Na mikroskopowy obraz mięśniaków składają się pęczki komórek wrzecionowatych o wydłużonych, cygarowatych jądrach i obfitej, eozynofilnej cytoplazmie. Atypia komórek guza najczęściej nie jest duża, chociaż można spotkać mięśniaki typu bizzare o analogicznym utkaniu jak w symplastic leiomyoma trzonu macicy. Aktywność mitotyczna komórek mięśniaka nie powinna przekraczać 5 figur podziału w 50 dużych polach widzenia [7]. Nie stwierdza się ognisk martwicy [8].
Wszystkie mięśniaki barwią się na obecność aktyny gładkomięśniowej (smooth muscle actin – SMA), desminy i ciężkiego kaldesmonu (H-caldesmon); natomiast nie wykazują reakcji na CD34, CD117, DOG1 i białko S100. Ciekawostką jest obecność w podścielisku mięśniaków przełyku licznych mastocytów i komórek Cajala (obydwa typy wspomnianych komórek wykazują ekspresję CD117) [7, 8].
W diagnostyce różnicowej mięśniaków przewodu pokarmowego należy uwzględnić przede wszystkim nowotwory podścieliskowe (tab. III), a w przypadku żołądka dodatkowo nerwiaki typu schwannoma [8].
2.1.2. Mięśniakomięsak gładkokomórkowy (leiomyosarcoma)
Złośliwe nowotwory z komórek o różnicowaniu gładkomięśniowym (leiomyosarcoma) przewodu pokarmowego są niezwykle rzadkie. Dotyczy to w szczególności przełyku i żołądka. Nieco częściej opisywano je w ścianie dwunastnicy, jelita cienkiego oraz odbytnicy (tab. II, ryc. 2.). Z reguły mają postać guzów o znacznych rozmiarach: 10–19 cm (średnio 13 cm), i obejmują pełny przekrój ściany. Histologicznie nie różnią się od mięsaków typu leiomyosarcoma innych lokalizacji; zbudowane są z pęczków komórek wrzecionowatych o tępo zakończonych jądrach; cechują się one dużą atypią i znaczną aktywnością mitotyczną (z reguły ≥ 35 figur podziału w 50 DPW; ryc. 3.–5.), a także obecnością ognisk martwicy skrzepowej [8]. Należy jednak pamiętać, że guzy o znacznych rozmiarach, tj. średnicy kilkunastu centymetrów, mogą się cechować złośliwym charakterem nawet w przypadku znikomej aktywności mitotycznej komórek nowotworowych (1 mitoza/50 DPW) [7].
Mięsaki typu leiomyosarcoma cechują się zawsze silną i rozlaną ekspresją SMA, a reakcja na obecność desminy (ryc. 6.) i kaldesmonu może wypadać dodatnio jedynie w części komórek guza i może mieć charakter ogniskowy. Barwienie przy użyciu przeciwciał przeciwko cytokeratynom o szerokim spektrum wypada z reguły dodatnio, przynajmniej w części utkania guza. Reakcje na obecność białka S100 oraz antygenów CD117 i DOG1 zawsze dają wynik ujemny [8].
Zdaniem Gaurava Aggarwala i wsp. mięsaki typu leiomyosarcoma umiejscowione w okrężnicy mają zawsze agresywny charakter, bez względu na rozmiary guza i jego aktywność mitotyczną. Przeciwnie, leiomyosarcoma umiejscowione w prostnicy mają częściej niewielkie rozmiary i cechują się lepszym rokowaniem [11].
2.2. Nowotwory o różnicowaniu nerwowym
Nowotwory o różnicowaniu nerwowym pod względem częstości występowania stanowią trzecią (po nowotworach podścieliskowych i mięśniowych) grupę NMPP. W przeciwieństwie do nowotworów tkanek miękkich wszystkie nowotwory z tej grupy rozrostów mają charakter niezłośliwy. Wśród nich dominują nerwiaki osłonek Schwanna (schwannoma), przy czym guzy typu schwannoma o klasycznym utkaniu mikroskopowym obserwowanym w przypadku guzów wywodzących się z nerwów obwodowych widywane są w przewodzie pokarmowym wyjątkowo. Przeciwnie, większość nerwiaków z komórek Schwanna rozwijających się w ścianie przewodu pokarmowego charakteryzuje się szczególnym obrazem morfologicznym i unikalnymi zmianami molekularnymi, dlatego określa się je terminem nerwiaki osłonek Schwanna przewodu pokarmowego (GI schwannomas); omówiono je w podrozdziale 3.1.
Z innych nowotworów o różnicowaniu nerwowym występujących w ścianie przewodu pokarmowego należy wymienić przyzwojaki (paraganglioma) [12] oraz guzy ziarnistokomórkowe Abrikosowa (granular cell tumor) [13]. Doniesienia na temat obu wymienionych guzów mają charakter kazuistyczny. Złośliwa postać guza ziarnistokomórkowego to jedyny opisany dotychczas przykład złośliwego rozrostu pochodzenia nerwowego w przewodzie pokarmowym [14]. Na osobną uwagę zasługuje również rozrost o typie cellular schwannoma [15], gdyż ze względu na bogatokomórkowy charakter utkania i widoczne w obrazie mikroskopowym pęczki komórek wrzecionowatych może być on błędnie zaliczany do nowotworów złośliwych. W przeciwieństwie do złośliwych nowotworów mezenchymalnych, cellular schwannoma (także w ścianie przewodu pokarmowego) ma charakter dobrze odgraniczonego guza zbudowanego z komórek niewykazujących cech atypii ani znaczącej aktywności proliferacyjnej (znikoma liczba mitoz, indeks proliferacyjny Ki67 ok. 1%). Wszystkie komórki guza cechują się silnym odczynem na obecność białka S100, nie wykazują natomiast reakcji na obecność antygenów: CD34, CD117, SMA i desminy. Leczeniem z wyboru jest chirurgiczne usunięcie guza z marginesem zdrowych tkanek; nie stwierdza się nawrotów po radykalnym usunięciu zmiany [15].
2.3. Nowotwory o różnicowaniu fibroblastycznym (włóknistokomórkowym) i miofibroblastycznym
Wśród NMPP zbudowanych z komórek o morfologii zbliżonej do fibroblasta wyróżnia się nowotwory wywodzące się pierwotnie ze ściany przełyku, żołądka lub jelit oraz nowotwory, które wtórnie zajmują przewód pokarmowy, a pierwotnie powstają w najbliższym jego otoczeniu. Do pierwszej z wymienionych dwóch grup nowotworów należą polipy typu IFP (inflammatory fibroid polyp) oraz zapalne guzy miofibroblastyczne (inflammatory myofibroblastic tumors). Najczęstszym przedstawicielem rozrostów fibroblastycznym powstającym w obrębie krezki jelita i wtórnie naciekającym jego ścianę jest włókniakowatość (fibromatosis/desmoid tumor).
2.3.1. Polipy typu IFP (inflammatory fibroid polyps)
Polipy IFP są nowotworami występującymi wyłącznie w przewodzie pokarmowym, dlatego zostały omówione w dalszej części artykułu (patrz punkt 3.2.).
2.3.2. Włókniakowatość typu głębokiego (fibromatosis, desmoid tumor)
Jest to nowotworowy rozrost komórek miofibroblastycznych o miejscowo agresywnym typie wzrostu. Śródbrzuszna odmiana nowotworu (intra-abdominal desmoid) lokalizuje się najczęściej w obrębie krezki i wtórnie nacieka ścianę jelita. U dzieci, nastolatków i osób w młodym wieku brzuszna odmiana guza może przebiegać z rodzinną polipowatością jelita (familial adenomatous polyposis; zespół Gardnera).
Makroskopowo nowotwór ma zwykle postać dość dobrze odgraniczonego guza (odmiennie niż w tkankach miękkich) o znacznych rozmiarach; średnicy od kilku do kilkunastu centymetrów. Pomimo makroskopowego, rzekomo rozprężającego typu wzrostu histologiczne utkanie guza charakteryzuje się rozległym naciekaniem całej ściany jelita wraz z otaczającą go krezką. Obraz mikroskopowy guza tworzą lite układy i płyty (solid sheets) z komórek wrzecionowatych o niewielkim polimorfizmie i znikomej aktywności mitotycznej [16] (ryc. 7.).
Potwierdzeniem rozpoznania nowotworu jest stwierdzenie jądrowej reakcji z przeciwciałem przeciwko -kateninie powstającej na skutek mutacji genu CTNNB1. Jądrowy odczyn na -kateninę obserwuje się w ok. 80% przypadków włókniakowatości typu głębokiego (ryc. 7., wstawka). Oprócz tego komórki guza wykazują ekspresję SMA, a czasami także desminy [8, 16].
Rozpoznanie nowotworu może nastręczać trudności. Proliferujące komórki wrzecionowate cechują się znikomym polimorfizmem, co może prowadzić do błędnego rozpoznania nowotworu podścieliskowego. Diagnostykę różnicową komplikuje fakt, że w części przypadków opisywano w komórkach DT (desmoid tumor) dodatnią reakcję na CD117; jest ona zależna od rodzaju stosowanego przeciwciała (tab. IV). W części przypadków DT utkanie guza jest ubogokomórkowe, a jego podścielisko przybiera charakter myksoidny, co imituje obraz mikroskopowy nodular fasciitis [8]. Ubogokomórkową odmianę włókniakowatości należy również różnicować z idiopatycznym włóknieniem przestrzeni zaotrzewnowej (idiopathic retroperitoneal fibrosis – IRF; choroba Ormonda). Jest to przewlekły proces zapalny połączony z włóknieniem w obrębie przestrzeni zaotrzewnowej prowadzącym do zwężenia jednego lub obu moczowodów i brzusznego odcinka aorty [17]. W nielicznych przypadkach naciek zapalny i włóknienie mogą obejmować również ścianę dwunastnicy [18] i jelita [19]. Patofizjologia zmiany nie została ostatecznie wyjaśniona. Nie można wykluczyć związku wspomnianej zmiany z immunoglobulin G4-related sclerosing disease [17]. Na mikroskopowy obraz zmiany składa się przewlekły naciek zapalny z histiocytów, plazmocytów i limfocytów, miejscami z tworzeniem grudek chłonnych, oraz włóknienie (ryc. 8.). Różnicowanie pomiędzy włókniakowatością i idiopathic retroperitoneal fibrosis ma znaczenie kliniczne, gdyż w części przypadków IRF stwierdza się odpowiedź na leczenie sterydami.
2.3.3. Odosobniony guz włóknisty (solitary fibrous tumor)
Odosobniony guz włóknisty (STF) zaliczany jest do nowotworów fibroblastycznych o pośredniej złośliwości (rzadko dających przerzuty). Najczęściej rozwija się w obrębie opłucnej i otrzewnej. Niektóre z guzów występujących w otrzewnej sprawiają wrażenie „przytwierdzonych” do surowicówki jelita. Makroskopowo guz jest zawsze dobrze odgraniczony. Na mikroskopowy obraz guza składają się komórki wrzecionowate, najczęściej o niewielkim polimorfizmie, tworzące bezładne układy (haphazardous pattern). Cechą charakterystyczną komórek guza typu SFT jest silna i rozlana reakcja na CD34. W przeciwieństwie do GIST komórki nowotworu nie wykazują reakcji na CD117 [8, 16].
2.3.4. Zapalny guz miofibroblastyczny (inflammatory myofibroblastic tumor)
Zapalny guz miofibroblastyczny (IMT) to nowotwór o granicznej złośliwości, który może lokalizować się w ścianie jelita [20] lub żołądka [21, 22]. Opisano również pojedynczy przypadek IMT w obrębie brodawki Vatera [23].
Większość guzów tego typu rozwija się w obrębie mięśniówki własnej ściany przewodu pokarmowego, a następnie w sposób naciekający zajmuje warstwę podśluzową i śluzówkę, co skutkuje jej owrzodzeniem.
Podstawowym elementem mikroskopowego utkania guza są wrzecionowate komórki o charakterystycznych owalnych, pęcherzykowatych jądrach z małym, centralnie umieszczonym jąderkiem. Towarzyszą im liczne komórki limfatyczne (limfocyty i plazmocyty), a czasami także neutrofile i eozynofile. Podścielisko guza może mieć charakter myksoidny lub włóknisty. W zależności od ilościowego stosunku składowej komórkowej i podścieliska wyróżnia się trzy mikroskopowe odmiany guza: postać z dominacją myksoidnego komponentu podścieliskowego (myxoid pattern), która przypomina utkanie nodular fasciitis (ryc. 9.), postać ubogokomórkową z nasilonym włóknieniem podścieliska imitującą włókniakowatość (fibromatosis, desmoid tumor) oraz postać bogatokomórkową, którą należy różnicować z innymi monofazowymi mięsakami wrzecionowatokomórkowymi (ryc. 10.) [24].
Charakterystycznym dla IMT odczynem immunohistochemicznym jest reakcja na białko ALK1, ale występuje ona jedynie w połowie badanych przypadków. Reakcja ta ma najczęściej charakter cytoplazmatyczny. W połowie badanych przypadków stwierdza się również reakcję na desminę, częściej obserwuje się odczyn na SMA. Reakcje na antygen CD117 i DOG1 dają wynik ujemny. Rozpoznanie IMT można również potwierdzić za pomocą fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (fluorescent in situ hybridization – FISH) z użyciem sondy typu ALK1 break apart probe [25] (ryc. 9., wstawka).
Zapalne guzy miofibroblastyczne umiejscowione w obrębie jamy brzusznej cechują się głównie miejscowo agresywnym typem wzrostu i obecnością częstych nawrotów po leczeniu operacyjnym. Odsetek przerzutów odległych jest niewielki i nie przekracza 5%.
2.4. Nowotwory o różnicowaniu tłuszczowym
2.4.1. Tłuszczak (lipoma)
Tłuszczaki stanowią ok. 5% nowotworów przewodu pokarmowego. Najczęściej lokalizują się w okrężnicy (65–75%), głównie po stronie prawej (wstępnica), w następnej kolejności w poprzecznicy, zstępnicy, odbytnicy i odbycie. Około 20–25% tłuszczaków umiejscowionych jest w jelicie cienkim (najczęściej w krętym). Małe tłuszczaki (średnicy < 2 cm) są z reguły bezobjawowe, większe mogą powodować dolegliwości bólowe, biegunki, krwawienia i wgłobienia [8]. Tłuszczaki wywodzą się głównie z tkanki tłuszczowej podśluzówki (90%), a jedynie nieliczne rozwijają się w obrębie surowicówki (10%). Obraz histologiczny tłuszczaków przewodu pokarmowego jest identyczny jak w tkankach miękkich i innych narządach.
2.4.2. Tłuszczakomięsak (liposarcoma)
Tłuszczakomięsaki najczęściej występują w przestrzeni zaotrzewnowej i w śródpiersiu, a jeżeli dochodzi do zajęcia ściany przewodu pokarmowego, to ma ono z reguły wtórny charakter. Pierwotne tłuszczakomięsaki przewodu pokarmowego stwierdzane są znacznie rzadziej; do 2014 r. opisano niespełna 70 przypadków, w tym 32 przypadki umiejscowione w przełyku, 17 w żołądku i 19 w obrębie jelit. W zdecydowanej większości guz miał utkanie dobrze zróżnicowanego tłuszczakomięsaka (well-differentiated liposarcoma) i wyrastał w formie polipa do światła przewodu [26–29]. Jedynie u nielicznych chorych odnotowano tłuszczakomięsaki odróżnicowane (dedifferentiated liposarcoma) [30–33] lub wielopostaciowe (pleomorphic liposarcoma) [34, 35]. W wybranych dobrze zróżnicowanych [27, 28, 36, 37] i odróżnicowanych tłuszczakomięsakach [30, 31] rozpoznanie potwierdzono badaniem molekularnym, które ujawniło w komórkach nowotworowych równoczesną amplifikację genów MDM2 i CDK4 (amplifikacja regionu 12q13-15).
Hasanabadi i wsp. [38], Rivkind i wsp. [39] oraz Gutsu i wsp. [40] opisali przypadki tłuszczakomięsaka śluzowego (myxoid liposarcoma), odpowiednio: przełyku, jelita cienkiego i okrężnicy, ale w żadnym z nich nie potwierdzono rozpoznania wspomnianego podtypu tłuszczakomięsaka wiarygodnymi testami laboratoryjnymi.
2.5. Nowotwory o różnicowaniu naczyniowym
2.5.1. Naczyniak (hemangioma, hemangiolymphangioma)
Niezłośliwe nowotwory naczyniowe przewodu pokarmowego występują bardzo rzadko. W większości przypadków umiejscowione są w jelicie cienkim [41–43]. Dwukrotnie rzadziej stwierdza się je w jelicie grubym [43, 44].
Makroskopowo naczyniaki mają postać wyraźnego guzka, średnicy 0,5–3,5 cm, w części przypadków wystającego do światła jelita w formie polipa. Są one typowo umiejscowione w błonie podśluzowej i jedynie w niewielkim stopniu zajmują śluzówkę, dlatego rzadko prowadzą do jej owrzodzenia. W obrazie mikroskopowym zmiany widoczna jest proliferacja naczyń różnego kalibru (limfatycznych, kapilarnych i żylnych), wśród których najczęściej dominują cienkościenne naczynia limfatyczne. Wszystkie naczynia są wyścielone pojedynczą warstwą komórek śródbłonka cechujących się dodatnią reakcją na obecność antygenu CD31 i/lub podoplaniny (D2-40), przy czym obie reakcje mają heterogenny charakter i mogą występować jedynie ogniskowo. Ze względu na współistnienie naczyń krwionośnych i limfatycznych, potwierdzone w badaniach immunohistochemicznych, niektórzy autorzy określają naczyniaki jelita terminem „hemangiolymphangioma” [43].
Naczyniaki jelita należy różnicować z „malformacjami naczyniowymi”. Te ostatnie częściej dotyczą żołądka niż jelit, a w obrazie histologicznym charakteryzują się nagromadzeniem w obrębie śluzówki licznych grubościennych naczyń, najczęściej tętniczych, rzadziej żylnych lub o charakterze połączeń tętniczo-żylnych. W przeciwieństwie do naczyniaków, w obrębie zmian o typie „malformacji naczyniowych” widoczne są dodatkowo naczynia zmienione tętniakowato (aneurysmal-like cavities) oraz ogniska wylewów krwawych. Jeżeli badany histologicznie materiał tkankowy obejmuje również błonę podśluzową, to w przypadku „malformacji naczyniowych” można w jej obrębie dostrzec większego kalibru tzw. naczynia odżywiające (feeder vessels) [43].
2.5.2. Mięsak naczyniowy (angiosarcoma)
Pierwotne mięsaki naczyniowe przewodu pokarmowego są bardzo rzadkie. Z zestawienia sporządzonego przez Ni i wsp. wynika, że do 2013 r. opisano w literaturze anglosaskiej jedynie 28 przypadków angiosarcoma jelita cienkiego [45]. Najliczniejszą grupę 8 przypadków pochodzących z jednego ośrodka przedstawili Allison i wsp. [46]. U 5 chorych guz stwierdzono w ścianie jelita cienkiego, a u 3 w obrębie jelita grubego. Spośród nich jedynie 4 okazały się pierwotnymi mięsakami przewodu pokarmowego. W pozostałych przypadkach zmiany miały charakter przerzutowy, a ogniska pierwotne stwierdzono w przestrzeni zaotrzewnowej i sutku.
Histologicznie mięsaki naczyniowe najczęściej zbudowane są z komórek nabłonkowatych, tworzących lite pola, w których obrębie można zauważyć jedynie delikatne szczeliny tkankowe sugerujące naczyniowe różnicowanie nowotworu (ryc. 11.). O ostatecznym rozpoznaniu decyduje badanie immunohistochemiczne komórek guza, które w każdym przypadku ujawnia dodatnią reakcję na obecność antygenów: CD31 (ryc. 11., wstawka) i CD34 oraz czynnika 8. Dodatkowo w części przypadków w komórkach guza stwierdza się ekspresję antygenów nabłonkowych (pancytokeratyn AE1/AE3, cytokeratyny 7 i 19 oraz CAM5.2).
Diagnostyka różnicowa mięsaków naczyniowych winna obejmować przede wszystkim rzekomonowotworowe rozrosty naczyń o typie florid vascular proliferation (FVP). Część tego typu rozrostów naczyniowych powstaje wskutek wgłobienia jelita i towarzyszą im martwicze zmiany w obrębie śluzówki z następczym jej owrzodzeniem obserwowane w bezpośrednim sąsiedztwie FVP. W przeciwieństwie do mikroskopowego obrazu mięsaka naczyniowego, utkanie FVP cechuje się zrazikową (lobularną) budową, a proliferujące komórki śródbłonka nie wykazują cech atypii ani znaczącej aktywności mitotycznej. Nigdy nie wykazują również atypowych figur podziału. Ogniskowo zmiana może mieć charakter bogatokomórkowy [47].
Rokowanie w przypadku mięsaków naczyniowych przewodu pokarmowego jest złe. Większość chorych umiera z powodu rozsiewu mięsaka w ciągu 1–33 miesięcy (mediana 6 miesięcy) od rozpoznania [46].
2.5.3. Mięsak Kaposiego (Kaposi sarcoma)
Mięsak Kaposiego jest złośliwym nowotworem naczyniowym, umiejscowionym pierwotnie najczęściej w obrębie skóry i błon śluzowych, ale może również dotyczyć węzłów chłonnych i innych narządów, w tym przewodu pokarmowego. Izolowane zmiany w przewodzie pokarmowym stwierdzane są bardzo rzadko, u niespełna 4% chorych. Zajęcie przewodu pokarmowego ma z reguły charakter bezobjawowy; u części chorych stwierdza się cechy krwawienia z górnego lub dolnego odcinka przewodu pokarmowego, nudności oraz wymioty. Objawy zależą od umiejscowienia zmian; najczęściej są one stwierdzane w żołądku i dwunastnicy, rzadziej w jelitach [48–50]. Choroba występuje w postaci czterech odmian kliniczno-morfologicznych: klasycznej, endemicznej, jatrogennej oraz związanej z nabytym niedoborem układu odpornościowego (AIDS). Bez względu na postać kliniczną morfologia zmian występujących w przebiegu choroby jest identyczna i obejmuje trzy fazy. W pierwszej fazie (patch phase) następuje proliferacja drobnych, rozgałęzionych kanałów naczyniowych, które są wysłane pojedynczą warstwą komórek śródbłonka o umiarkowanym polimorfizmie. W otoczeniu wspomnianych kanałów naczyniowych widoczny jest naciek z limfocytów, plazmocytów oraz wynaczynionych erytrocytów. Rozpoznanie mięsaka na tym etapie zmian morfologicznych jest bardzo trudne; pomocna w diagnostyce jest obecność rozproszonych atypowych komórek wrzecionowatych w bezpośrednim sąsiedztwie kanałów naczyniowych. W drugiej fazie (plaque stage) wspomniane zmiany mikroskopowe są bardziej nasilone; liczba proliferujących naczyń jest większa, a naciek zapalny bardziej obfity. W fazie guzkowej (nodular stage) dominuje proliferacja atypowych komórek wrzecionowatych, które tworzą pęczki oddzielone szczelinami wypełnionymi przez erytrocyty oraz PAS-pozytywne szkliste ciała (hyaline bodies). Zarówno komórki wyściółki naczyń i szczelinowatych przestrzeni, jak i komórki wrzecionowate cechują się ekspresją antygenów naczyniowych (CD31, CD34, ERG), podoplaniny oraz jądrową reakcją na obecność antygenu wirusa HHV8 (human herpes virus) [51–53].
2.6. Nowotwory przewodu pokarmowego, których odpowiedniki w tkankach miękkich zaliczane są do grupy o „niepewnym różnicowaniu”
Zgodnie z aktualną klasyfikacją WHO, ta grupa nowotworów obejmuje jednostki kliniczno-morfologiczne zarówno o nieustalonym dotychczas różnicowaniu, jak i guzy, które wykazują różnicowanie odmienne od mezenchymalnego, np. po części nabłonkowe (synovial sarcoma, epithelioid sarcoma), melanocytarne (clear cell sarcoma – PEComa) lub mioepitelialne (mixed tumor of soft parts, parachordoma). Niektóre z tych nowotworów opisano również w obrębie przewodu pokarmowego, z tym że większość doniesień na temat wymienionych guzów miało charakter wyłącznie kazuistyczny. W dostępnym piśmiennictwie można spotkać opisy pojedynczych pierwotnych nowotworów przewodu pokarmowego o utkaniu typowym dla mięsaka nabłonkowatego (epithelioid sarcoma) [54] i pęcherzykowego (alveolar soft part sarcoma) [55], mięsaka Ewinga [56–58] i włókniejącego guza drobnookrągłokomórkowego (desmoplastic small round cell tumor) [59–61]. Nieco częstsze są opisy mięsaka maziówkowego oraz guza z komórek PEC (PEComa). Utkanie histologiczne mięsaka jasnokomórkowego umiejscowionego w przewodzie pokarmowym ma charakter wyjątkowy, dlatego został on opisany w rozdziale 3.
2.6.1. Mięsak maziówkowy (synovial sarcoma)
W piśmiennictwie opisano dotąd zaledwie 30 przypadków pierwotnego mięsaka maziówkowego przewodu pokarmowego. Połowa z nich była umiejscowiona w obrębie żołądka [62–65], w 9 przypadkach mięsak rozwinął się w ścianie przełyku [66–70]. W obrębie dwunastnicy [71], jelita cienkiego [72], okrężnicy [73] i prostnicy [74] odnotowano jedynie pojedyncze przypadki. Makroskopowo nowotwór przyjmował dwie formy: wyrastał w formie polipa do światła przełyku [68] lub żołądka [62] bądź rozlegle naciekał ścianę narządu [69, 70]. Utkanie histologiczne w 2/3 opisanych przypadków tworzyła monotonna proliferacja komórek wrzecionowatych (postać monofazowa), z których przynajmniej część cechowała się ekspresją cytokeratyn lub antygenu EMA [63–66]. Pozostałe guzy miały budowę dwufazową; w ich utkaniu, obok składowej wrzecionowatokomórkowej, stwierdzano komórki nabłonkowe tworzące dobrze zróżnicowane układy gruczołopodobne [62, 65, 67, 68]. W 3 guzach opisano obecność dodatkowej składowej o charakterze nisko zróżnicowanego mięsaka (poorly differentiated synovial sarcoma) [65, 67, 68].
Rozpoznanie mięsaka maziówkowego jedynie na podstawie badania mikroskopowego preparatów barwionych rutynowo hematoksyliną-eozyną jest bardzo trudne, gdyż jego obraz mikroskopowy może imitować zarówno metaplastycznego raka (carcinosarcoma), jak i wiele nowotworów wrzecionowatokomórkowych, w tym nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego. W diagnostyce różnicowej mogą być pomocne wyniki badań immunohistochemicznych. Większość mięsaków maziówkowych wykazuje dodatni odczyn na obecność antygenów nabłonkowych, wimentyny i antygenu CD99, nie wykazuje zaś reakcji na SMA, desminę i CD117 [62, 64, 65, 72]. Wyjątek stanowi doniesienie Wonga i wsp. [63], w którym autorzy przedstawili 2 przypadki monofazowego mięsaka maziówkowego żołądka z ekspresją antygenów CD117 i DOG1. W żadnym z nich nie stwierdzono mutacji w genach KIT i PDGFRA.
Ostateczne rozpoznanie mięsaka maziówkowego przewodu pokarmowego winno być potwierdzone badaniem cytogenetycznym na obecność translokacji t(X;18) [67] lub badaniem molekularnym techniką łańcuchowej reakcji polimerazy (oznaczanie genu fuzyjnego SYT-SSX1 lub SYT-SSX2) [62, 64, 65, 71, 72] bądź techniką FISH (np. z użyciem sond typu SYT break apart probe) [63, 68].
2.6.2. Okołonaczyniowy nowotwór nabłonkowatokomórkowy (perivascular epithelioid cell neoplasm)
Okołonaczyniowy nowotwór nabłonkowokomórkowy (PEComa) to szczególny rozrost pochodzenia mezenchymalnego, którego komórki cechują się jednocześnie ekspresją antygenów melanocytarnych (HMB45, melan A, MiTF) i antygenów mięśni gładkich (SMA, desmina). Jest on umiejscowiony najczęściej w przestrzeni zaotrzewnowej, jamie brzusznej i w narządach wewnętrznych. W 2013 r. Doyle i wsp. [75] przedstawili doniesienie obejmujące najliczniejszą grupę 35 chorych na pierwotne guzy typu PEComa przewodu pokarmowego. Wcześniejsze doniesienia na temat PEComa w tej lokalizacji miały jedynie charakter opisów pojedynczych przypadków (opisano ich niespełna 20).
U większości chorych guz pierwotny jest zlokalizowany w okrężnicy lub w jelicie cienkim. Jego rozmiary wynoszą 0,8–22 cm (średnio 6,2 cm). W części przypadków guz jest ograniczony do śluzówki i podśluzówki, ale w większości obejmuje pełną grubość ściany jelita. Histologicznie nowotwór jest zbudowany z gniazd komórek nabłonkowatych o obfitej, ziarnistej lub jasnej cytoplazmie, które tworzą gniazda lub układają się koncentrycznie wokół kapilarnych naczyń. W części guzów, obok składowej nabłonkowatej, obserwuje się dodatkowo pęczki komórek wrzecionowatych. Opisano również przypadki PEComa zbudowane wyłącznie z komórek wrzecionowatych.
Nowotwór może mieć przebieg zarówno łagodny, jak i złośliwy. Za możliwością wystąpienia przerzutów (do węzłów chłonnych, wątroby i płuc) przemawiają takie cechy utkania guza, jak znacząca atypia komórek nowotworowych i zwiększona aktywność mitotyczna (≥ 2 mitoz/10 HPF) [75].
2.7. Inne rzadkie rozrosty i nowotwory mezenchymalne przewodu pokarmowego
W obrębie przewodu pokarmowego opisano również pojedyncze doniesienia guzów o typie CFT (calcyfying fibrous tumor) [76, 77], odpryskowiaka (hamartoma) [78, 79], kłębczaka (glomus tumor) [80, 81], follicular dendritic cell sarcoma [82], solitary miofibroma [83], mięsaka kościopochodnego (osteosarcoma) [84], śluzaka (myxoma) [85] i przyzwojaka (paraganglioma) [86].
Spośród rzadkich nowotworów mezenchymalnych ściany przewodu pokarmowego na szczególną uwagę zasługuje mięsak podścieliskowy endometrioidny (extrauterine endometrial stromal sarcoma; extrauterine – ESS). Jego utkanie histologiczne może imitować nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego, mięśniaki i mięsaki o różnicowaniu gładkomięśniowym oraz inne rozrosty z komórek wrzecionowatych. Dlatego mięsak ESS winien być uwzględniony w diagnostyce różnicowej wielu NMPP.
Guzy o utkaniu mięsaka ESS w obrębie ściany przewodu pokarmowego mają charakter przerzutowy [87], ale mogą również rozwijać się jako nowotwory pierwotne, w części przypadków na bazie ognisk endometriozy [88, 89]. Pozamaciczne endometrioidne mięsaki podścieliskowe umiejscowione są najczęściej właśnie w obrębie ściany jelita grubego [90], głównie w okrężnicy. Pojedyncze przypadki tego typu nowotworu opisano również w ścianie żołądka [91]. Histologicznie guzy typu ESS są zbudowane z monomorficznych komórek wrzecionowatych, które tworzą charakterystyczne, koncentryczne układy wokół cienkościennych naczyń krwionośnych (ryc. 12.). Komórki nowotworu cechują się jedynie niewielkim polimorfizmem, ich aktywność mitotyczna jest zmienna, w wybranych przypadkach dochodzi nawet do 30 figur podziału w 10 dużych polach widzenia. Komórki nowotworowe cechują się silną ekspresją wimentyny, receptorów steroidowych (ER, PgR), antygenu CD10 (ryc. 12., wstawka) oraz białkowego produktu genu WT1. W badaniach molekularnych nowotwór cechuje się specyficzną translokacją pomiędzy chromosomami t(7;17)(p15;q21), w wyniku którego powstaje gen fuzyjny JAZF1-SUZ12 [92].
3. Charakterystyka nienabłonkowych nowotworów przewodu pokarmowego o szczególnym obrazie mikroskopowym
Niektóre z NMPP wykazują w obrazie morfologicznym cechy odmienne od tych, które stanowią podstawę ich rozpoznania w obrębie tkanek miękkich. Dla podkreślenia tego faktu do nazwy takiego nowotworu najczęściej dodaje się dodatkowe określenie wskazujące na unikalny charakter zmiany (np. GI schwannoma, clear-cell sarcoma-like tumor). Poniżej przedstawiono wybrane przykłady nienabłonkowych nowotworów przewodu pokarmowego o unikalnym obrazie morfologicznym.
3.1. Nerwiak z komórek Schwanna przewodu pokarmowego (GI schwannoma)
Na unikalny charakter nerwiaków z komórek Schwanna, które rozwijają się w przewodzie pokarmowym (GI schwannomas), wskazuje już sam makroskopowy obraz guza. Mimo że są guzami niezłośliwymi, w przewodzie pokarmowym manifestują się najczęściej jako polipowate zmiany przebiegające z owrzodzeniem śluzówki.
Również obraz histologiczny nerwiaków osłonkowych przewodu pokarmowego odbiega od utkania tego samego typu guzów nerwów obwodowych. Są one pozbawione łącznotkankowej torebki, a w jej miejsce obwód guza stanowi szerokie pasmo tkanki limfatycznej, na którą składają się liczne limfocyty i plazmocyty, a niekiedy w pełni wykształcone ośrodki rozmnażania (ryc. 13.). Naciek z komórek limfatycznych widoczny jest również w podścielisku centralnej części guza. Co więcej, komórki nerwiaków typu GI schwannoma nie tworzą układów o typie ciałek Verrocaya, ich jądra rzadko układają się w charakterystyczne palisady, a w podścielisku guzów nie stwierdza się piankowatych histiocytów oraz naczyń o szkliwiejących ścianach (ryc. 14A, B).
Większość nerwiaków o typie GI schwannoma jest umiejscowiona w ścianie żołądka. Autorami zestawień obejmujących największą liczbę tych guzów i zarazem połączonych z ich charakterystyką kliniczno-morfologiczną są: Voltaggio i wsp. [93] (51 guzów żołądka), Diaconescu i wsp. [85] (9 przypadków), Wang i wsp. [5] (27 guzów) oraz Goh i wsp. [94] – 12 guzów. Poza żołądkiem nowotwory o typie GI schwannoma opisano również w obrębie jelita grubego [85, 95–97]. Miettinen i wsp. scharakteryzowali „kolekcję” 20 przypadków GI schwannoma jelita grubego wyłonionych z grupy 600 nowotworów mezenchymalnych jelita grubego zgromadzonych w archiwum Instytutu Patologii Sił Zbrojnych (AFIP). Wśród nich było 7 guzów umiejscowionych w kątnicy, 6 w esicy i odbytnicy, 3 w poprzecznicy, 2 w zstępnicy i 1 w odbytnicy [95].
Z immunofenotypowej charakterystyki GI schwannoma przedstawionej przez wymienionych wyżej autorów wynika, że komórki nowotworu wykazują silną i rozlaną reakcję na białko S100 i GFAP, a w części przypadków dodatkowo ogniskowy odczyn na CD34. Reakcje na desminę, SMA i CD117 są w tych guzach zawsze ujemne. W przeciwieństwie do guzów nerwów obwodowych, GI schwannoma nie wykazują reakcji na antygen EMA; dotyczy ona wyłącznie guzków typu schwannoma nerwów obwodowych.
GI schwannoma różnią się od schwannoma nerwów obwodowych także molekularnie. Rzadko bowiem cechują się one utratą heterozygotyczności 22q12 (delecja NF2), natomiast częściej stwierdza się w nich utratę heterozygotyczności regionu 17q11.2, w którym występuje gen NF1 kodujący neurofibrominę [8].
3.2. Zapalny polip włóknisty (inflammatory fibroid polyp)
Jest to niezłośliwy nowotwór występujący wyłącznie w przewodzie pokarmowym, pierwotnie opisany przez Josefa Vaneka w 1949 r. jako gastric submucosal granuloma with eosinophilic infiltration. O nowotworowym charakterze zmiany świadczy obecność w komórkach guza aktywującej mutacji genu PDGFRA [98, 99]. Nowotwór jest najczęściej usytuowany w odźwierniku i jelicie krętym. Guz ma zwykle postać polipa, jest ostro odgraniczony od otoczenia i ma gładką powierzchnię (ryc. 15.). Histologicznie zmiana ma ubogokomórkowy charakter, tworzą ją luźno i dowolnie rozmieszczone komórki wrzecionowate, owalne i epitelioidne o znikomym polimorfizmie jąder, zatopione w dość obfitej, pozakomórkowej macierzy. Komórkom guza towarzyszą dość liczne komórki nacieku zapalnego, głównie eozynofile, ale także histiocyty i limfocyty (ryc. 16., 17.). Większość komórek guza barwi się immunohistochemicznie na obecność antygenu CD34, a w ok. 10–20% przypadków – na SMA. W komórkach guza nie stwierdza się ekspresji desminy, CD117, DOG1 i białka S100 [8].
3.3. Włókniako-śluzak splotowaty (plexiform fibromyxoma, syn. plexiform angiomyxoid myofibroblastic tumor)
Jest to niezłośliwy nowotwór występujący tylko w przewodzie pokarmowym, prawie wyłącznie w części odźwiernikowej żołądka [100]. Wyjątek stanowi guz o tym utkaniu mikroskopowym umiejscowiony w obrębie mięśniówki własnej (muscularis propria) przełyku u 16-letniej dziewczynki [101].
Zgodnie z nazwą nowotwór występuje w formie mnogich, dobrze ograniczonych guzków, często zajmujących pełną grubość ściany narządu. Na przekrojach guzki mają myksoidne (śluzowate) wejrzenie. Również w obrazie mikroskopowym guzków dominuje śluzowate podścielisko, w którym zatopione są bezładnie rozmieszczone komórki wrzecionowate o znikomym polimorfizmie i znikomej aktywności mitotycznej. W podścielisku guzków widoczne również liczne, cienkościenne, rozgałęzione naczynia krwionośne. Na uwagę zasługuje to, że niektóre z guzków mogą wrastać do światła naczyń krwionośnych; nie ma to związku z tworzeniem przerzutów.
Charakterystyczny jest immunofenotyp komórek guza: SMA(+)/Des(+/–). W żadnym z badanych przypadków nie stwierdzono reakcji na CD117, DOG1, białko S100 i antygen CD34 [8].
Nowotwór ma całkowicie niezłośliwy charakter, u żadnego z chorych nie odnotowano nawrotów zmiany po leczeniu operacyjnym [100].
3.4. Nabłonkowata odmiana zapalnego guza miofibroblastycznego (inflammatory myofibroblastic tumor – IMT, epithelioid variant)
Ostatnio opisano szczególną odmianę guza zbudowanego z komórek epitelioidnych zatopionych w myksoidnym podścielisku, którym towarzyszą liczne neutrofile. Postać ta występuje najprawdopodobniej jedynie w ścianie jelita i ma agresywny przebieg kliniczny [102]. W przypadku opisanej wyżej (specyficznej dla jelita) epitelioidnej odmiany IMT reakcja na białko ALK1 wypada dodatnio w jądrach komórek guza (co jest związane ze specyficzną translokacją z wytworzeniem genu fuzyjnego ALK-RANBP2).
Odmiana epitelioidna z jądrową reakcją na obecność białkowego produktu genu ALK1 ma agresywny przebieg i w krótkim czasie skutkuje odległymi przerzutami i zgonem [102].
3.5. Mięsak jasnokomórkowy przewodu pokarmowego (gastrointestinal clear sarcoma-like tumor)
Jest to szczególna odmiana mięsaka jasnokomórkowego (czerniaka tkanek miękkich) występująca w obrębie przewodu pokarmowego, o nieco odmiennym obrazie mikroskopowym i odmiennej charakterystyce immunofenotypowej niż klasyczna postać analogicznego guza tkanek miękkich. Dotychczas opisano w piśmiennictwie nie więcej niż 30 przypadków tej odmiany mięsaka jasnokomórkowego [103]. Większość z nich była umiejscowiona w obrębie jelita krętego, a w następnej kolejności w ścianie jelita czczego i okrężnicy [104]. Nowotwór rośnie w sposób naciekający, zajmując pełną grubość ściany jelita oraz otaczającą tkankę tłuszczową. W około połowie przypadków stwierdza się równocześnie przerzuty do węzłów chłonnych. Histologicznie utkanie nowotworu jest zbudowane (podobnie jak w guzach tkanek miękkich) z pęczków komórek wrzecionowatych oraz komórek epitelioidnych, które tworzą lite pola lub gniazda oddzielone cienkimi, łącznotkankowymi przegrodami (ryc. 18.). Zarówno komórki epitelioidne, jak i wrzecionowate mogą się charakteryzować jasną cytoplazmą. Cechą wyróżniającą mięsaka jasnokomórkowego przewodu pokarmowego jest to, że komórki epitelioidne tworzą dodatkowo układy alweolarne (ryc. 19.) i brodawkowate (ryc. 20.). Typowe dla utkania tego nowotworu jest także współistnienie licznych komórek wielojądrowych (osteoclast-rich tumor of the GI tract with features resmebling CCS of soft parts) (ryc. 21.).
W porównaniu z guzami tkanek miękkich komórki mięsaka jasnokomórkowego jelita cechują się jednakowo silnym i rozlanym jądrowo-cytoplazmatycznym odczynem na obecność białka S100 (ryc. 22.), ale nie wykazują ekspresji antygenu HMB45 i melanu A. Również w badaniach molekularnych komórki większości guzów ściany jelita charakteryzują się obecnością genu fuzyjnego EWSR1-CREB1, a tylko w części przypadków obserwuje się typową dla „czerniaków tkanek miękkich” translokację t(12;22)(q13;q12) z wytworzeniem genu fuzyjnego EWSR1-ATF1. Wspólną składową obu wariantów genu fuzyjnego jest gen EWSR1, którego rearanżację można potwierdzić techniką FISH z użyciem sondy typu EWSR1 break apart probe (ryc. 21., wstawka).
Nowotwór cechuje się bardzo agresywnym przebiegiem. Oprócz przerzutów do węzłów chłonnych u 32% chorych stwierdza się w toku choroby przerzuty do wątroby i rozsiew w obrębie jamy brzusznej [8].
4. Podsumowanie
Z chwilą precyzyjnego zdefiniowania cech histologicznych, immunohistochemicznych i molekularnych nowotworów podścieliskowych diagnostyka NMPP stała się na pozór znacznie łatwiejsza. Nowotwory podścieliskowe stanowią większość nienabłonkowych rozrostów przewodu pokarmowego, a ich rozpoznanie można w sposób wiarygodny potwierdzić badaniem ekspresji antygenów CD117 i DOG1, a także badaniem mutacji w genach KIT oraz PDGFRA. Patomorfolog winien jednak w każdym przypadku, a w szczególności gdy wspomniane badania laboratoryjne dały wynik ujemny, przeprowadzić skrupulatną diagnostykę różnicową. W ramach diagnostyki różnicowej nowotworów podścieliskowych o niewielkim ryzyku agresywnego wzrostu należy uwzględnić takie rozrosty, jak włókniakowatość (desmoid tumor) oraz nerwiak osłonkowy przewodu pokarmowego (GI schwannoma). Nowotwory podścieliskowe o większej atypii winny być różnicowane w pierwszej kolejności z rakiem metaplastycznym, czerniakiem, nieziarniczymi chłoniakami, a następnie z innymi mięsakami.
Diagnostyka złośliwych rozrostów mezenchymalnych odmiennych od nowotworów podścieliskowych może nastręczać wiele trudności. Po pierwsze dlatego, że znaczna część tego typu guzów stwierdzana jest bardzo rzadko i wielu patologów nie dysponuje odpowiednim doświadczeniem w diagnozowaniu tego typu rozrostów. Po drugie ustalenie właściwego rozpoznania musi czasem być poprzedzone wykonaniem wielu kosztownych badań laboratoryjnych, w tym badań cytogenetycznych i molekularnych, przy użyciu technik PCR oraz techniki FISH. Należy również pamiętać o tym, że wybrane MNPP mogą prezentować odmienne utkanie histologiczne od obrazu mikroskopowego ich odpowiedników w tkankach miękkich, a także odmienny immunofenotyp i wyniki badań molekularnych, co dodatkowo utrudnia diagnostykę. Autorzy mają nadzieję, że przedstawiona charakterystyka większości MNPP będzie pomocną lekturą w przypadku konieczności diagnozowania tego typu nowotworów.
Piśmiennictwo
1. Miettinen M, Lasota J. Gastrointestinal stromal tumors. Gastroenterol Clin North Am 2013; 42: 399-415.
2. Guzińska-Ustymowicz K, Nasierowska-Guttmejer A. Nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego. Pol J Pathol 2013; 64 (4) supl. 2: s47-s54.
3. Greenson JK. Gastrointestinal stromal tumors and other mesenchymal lesion of the gut. Mod Pathol 2003; 16: 366-375.
4. Agaimy A, Wunsch PH. True smooth muscle neoplasms of the gastrointestinal tract: morphological spectrum and classification in a series of 85 cases from a single institute. Langenbecks Arch Surg 2007; 392: 75-81.
5. Wang ZQ, Wang S, Ye YJ, et al. Gastrointestinal mesenchymal tumors: a clinical pathologic and immunohistochemical study of 210 cases. Zhonghua Weii Chang Wai Ke Za Zhi 2007; 10: 11-16.
6. Voltaggio L, Montgomery E. Polypoid stromal lesions of the intestines. Histopathology 2014; doi: 10.1111/his. Epub ahead of print.
7. Miettinen M, Makhlouf HR, Sobin LH, et al. Plexiform fibromyxoma: a distinctive bening gastric antral neoplasm not to be confused with a myxoid GIST. Am J Surg Pathol 2009; 33: 1624-1632.
8. Rubin BP, Hornick JL. Mesenchymal tumors of the gastrointestinal tract. W: Practical soft tissue pathology. A diagnostic approach. Hornick JL (red.). Elsevier Saunders 2013; 437-473.
9. McKeeby JL, Li X, Zhuang Z, et al. Multiple leiomyomas of the esophagus, lung, and uterus in multiple endocrine neoplasia type 1. Am J Pathol 2001; 159: 1121-1127.
10. Karagülle E, Akkaya D, Turk E, et al. Giant leiomyoma of the esophagus: a case report and review of the literature. Turk J Gastroenterol 2008; 19: 180-183.
11. Aggarwal G, Sharma S, Zheng M, et al. Primary leiomyosarcomas of the gastrointestinal tract in the post-gastrointestinal stromal tumor era. Ann Diagn Pathol 2012; 16: 532-540.
12. Von Loga K, Konig A, Zustin J. Periampullary gangliocytic paraganglioma: a case report. In Vivo 2010; 24: 321-324.
13. D’Errico A, Corti B, Fiorentino M, et al. Endoscpic finding of granular cell tumor associated with leiomyomas in the oesophagus. Dig Liver Dis 2004; 36: 292-295.
14. Lee JR, Chamberlain CR, Gerrity RG, et al. Malignant rhabdoid tumor of the duodenum. Ann Diagn Pathol 1988; 2: 25-30.
15. Wang G, Chen P, Zong L, et al. Cellular schwannoma arising from the gastric wall misdiagnosed as a gastric stromal tumor: A case report. Oncol Lett 2014; 7: 415-418.
16. Fisher C, Mentzel T, Montgomery EA, et al. Diagnostic Pathology. Soft Tissue Tumors. AMIRSYS 2011.
17. Tzou M, Gazeley DJ, Mason PJ. Retroperitoneal fibrosis. Vasc Med 2014; 19: 407-414.
18. Yamada H, Komatsu R, Nagae H, et al. Idiopathic retroperitoneal fibrosis with duodenal obstruction successfully treated with corticosteroids. Intern Med 1998; 37: 592-598.
19. McCarthy JG, Porter MR, Veenema R. Retroperitoneal fibrosis and large bowel obstruction: case report and review of the literature. Ann Surg 1972; 176: 199-204.
20. Coffin CM, Watterson J, Priest JR, et al. Extrapulmonary inflammatory myofibroblastic tumor (inflammatory pseudotumor). A clinicopathologic and immunohistochemical study of 84 cases. Am J Surg Pathol 1995; 19: 859-872.
21. Jain A, Kasana S, Ramrakhiani D, et al. Inflammatory myofibroblastic tumor of the stomach in an adult female-report of a rare case and review of the literature. Turk J Gastroeneterol 2012; 23: 399-405.
22. Bjelovic M, Micev M, Spica B, et al. Primary inflammatory myofibroblastic tumor of the stomach in an adult woman: a case report and review of the literature. World J Surg Oncol 2013; 11: 35.
23. Kwak JW, Paik CN, Jung SH, et al. An inflammatory myofibroblastic tumor of the ampulla of vater successfully managed with endoscopic papillectomy: report of a case. Gut Liver 2010; 4: 419-422.
24. Coffin CM, Watterson J, Priest JR, et al. Extrapulmonary inflammatory myofibroblastic tumor (inflammatory pseudotumor). A clinicopathologic and immunohistochemical study of 84 cases. Am J Surg Pathol 1995; 19: 859-872.
25. Dobrosz Z, Ryś J, Paleń P, et al. Inflammatory myofibroblastic tumor of the bladder – an anexpected case with an ovarian teratoma. Diagn Pathol 2014; 15: 138.
26. Yo I, Chung JW, Jeong MH, et al. Huge liposarcoma of esophagus resected by endoscopic submucosal dissection: case report with video. Clin Endosc 2013; 46: 297-300.
27. Mica L, Gianom D, Bode B, et al. Rare cause of dysphagy: giant polypoid esophageal well-differentiated liposarcoma. Case Rep Gastroenterol 2007; 20: 7-14.
28. Liakakos TD, Troupis TG, Tzathas C, et al. Primary liposarcoma of eosophagus: a case report. World J Gastroeneterol 2006; 12: 1149-1152.
29. Chen KT. Liposarcoma of the colon: a case report. Int J Surg Pathol 2004; 12: 281-285.
30. Torres-Mora J, Moyer A, Topazin, et al. Dedifferentiated liposarcoma arising in an esophageal polyp: a case report. Case Rep Gastrointest Med 2012; 2012: 141693.
31. Watkin E, Devouassoux-Shisheboran M, Pedeutour F, et al. A first reported case of dediffereniated liposarcoma of the esophagus with molecular diagnosis. J Gastrointest Cancer 2011; 42: 65-67.
32. Turkoglu MA, Elpek GO, Dogru H, et al. An unusual case of primary colonic dedifferentiated liposarcoma. Int J Surg Case Rep 2014; 5: 8-11.
33. Jarboui S, Moussi A, Jarraya H, et al. Primary dedifferentiated liposarcoma of the colon: a case report. Gastroenterol Clin Biol 2009; 33: 1016-1018.
34. Michiels A, Hubens G, Ruppert M, et al. Giant liposarcoma of the stomach involving the mediastinum. Acta Chir Belg 2007; 107: 468-471.
35. Yaren A, Degirmencioglu S, Calli Demirkan N, et al. Primary mesenchymal tumore of the colon: a report of three cases. Turk J Gastroenterol 2014; 25: 314-318.
36. Myung JK, Jeong JB, Han D, et al. Well-differentiated liposracoma of the oesophagius: clinicopathological, immunohistochemical and array CGH analysis. Pathol Oncol Res 2011; 17: 415-420.
37. Nahal A, Meterissian S. Lipoleiomyosarcoma of the rectosigmoid colon: a unique site for a rarevariant of liposarcoma. Am J Clin Oncol 2009; 32: 353-355.
38. Hasanabadi MS, Amiri M, Tajedini A, et al. Huge myxoid liposarcoma of the esophagus: a case report. Acta Med Iran 2011; 49: 118-121.
39. Rivkind AL, Admon D, Yarom R, et al. Myxoid liposarcoma of the small intestine minicking acute appendicitis. Eur J Surg 1994; 160: 251-252.
40. Gutsu E, Ghidirim G, Gagauz I, et al. Liposarcoma of the colon: a case report and review of literature. J Gastrointest Surg 2006; 10: 652-656.
41. River L, Silverstein J, Tope JW. Benign neoplasms of the small intestine: a critical comprehensive review with reports of 20 new cases. Surg Gynecol Obstet 1956; 102: 1-38.
42. Bettini U, Cardona G. Pathology and clinical aspects of small intestine hem angioma. Unusual cause of digestive hemorrhage (study of 4 cases). Arch De Vecchi Anat Patol 1973; 58: 526-556.
43. Handra-Luca A, Montgomery E. Vascular malformations and hemangiolymphangiomas of the gastrointestinal tract: morphological features and clinical impact. Int J Clin Exp Pathol 2011; 4: 430-443.
44. Xiao Y, Qiu HZ, Zhou JL, et al. Diagnosis and surgical treatment of colorectal cavernous hemangioma: a report of 4 cases and review of Chinese literatures. Zhonghua Wei Chang Wai Ke Za Zhi 2008; 11: 312-316.
45. Ni Q, Shang D, Peng H, et al. Primary angiosarcoma of the small intestine with metastatis to the liver: a case report and review of the literature. World J Surg Oncol 2013; 11: 242-250.
46. Allison KH, Yoder BJ, Bronner MP, et al. Angiosarcoma involving the gastrointestinal tract: a series of promaty and metastatic cases. Am J Surg Pathol 2004; 28: 298-307.
47. Bavikatty NR, Goldblum JR, Abdul-Karim FW, et al. Florid vascular proliferation of the colon related to intussusception and mucosal prolapse: potential diagnostic confusion with angiosarcoma. Mod Pathol 2001; 14: 1114-1118.
48. Nidimusili AJ, Eisa N, Shaheen K. Gastrointestinal Kaposi’s sarcoma presenting as illeocolic intussusception. N Am J Med Sci 2013; 5: 666-668.
49. Mansfield SA, Stawicki SP, Forbes RC, et al. Acute upper gastrointestinal bleeding secondary to Kaposi sarcoma as initial presentation of HIV infection. J Gastrointestin Liver Dis 2013; 22: 441-445.
50. Hengge UR, Ruzicka T, Tyring SK, et al. Update on Kaposi’s sarcoma and other HHV8 associated diseases. Part 1: epidemiology, environmental predispositions, clinical manifestations, and therapy. Lancet Infect Dis 2002; 2: 281-292.
51. Attia S, Dezube BJ, Torrealba JR, et al. AIDS-related Kaposi’s sarcoma of the gastrointestinal tract. J Clin Oncol 2010; 28: e250-e251.
52. Taccogna S, Crescenzi A, Stasi R, et al. Kaposi sarcoma of the stomach: a case report. BMJ Case Rep 2009; 2009. pii: bcr03.2009.1666.
53. Lin CH, Hsu CW, Chiang YJ, et al. Esophageal and gastric Kaposi’s sarcomas presenting as upper gastrointestinal bleeding. Chang Gung Med J 2002; 25: 329-333.
54. Maggiani F, Debiec-Rychter M, Ectors N, et al. Primary epithelioid sarcoma of the oesophagus. Virchows Arch 2007; 451: 835-838.
55. Yaziji H, Ranaldi R, Verdolini R, et al. Primary alveolar soft part sarcoma of the stomach: a case report and review. Pathol Res Pract 2000; 196: 519-525.
56. Johnson AD, Pambuccian SE, Andrade RS, et al. Ewing sarcoma and primitive neuroectodermal tumor of the esophagus: report of a case and review of literature. Int J Surg Pathol 2010; 18: 388-393.
57. Maesawa C, Iijima S, Sato N, et al. Esophageal extraskeletal Ewing’s sarcoma. Hum Pathol 2002; 33: 130-132.
58. Kie JH, Lee MK, Kim CJ, et al. Primary Ewing’s sarcoma of the duodenum: a case report. Int J Surg Pathol 2003; 11: 331-337.
59. Abu-Zaid A, Azzam A, Alnajjar A, et al. Desmoplastic small round cell tumor of stomach. Case Rep Gastrointest Med 2013; 2013: 907136.
60. Moon SB, Hur JM, Koo HH, et al. Desmoplastic small round cell tumor of the stomach mimicking a gastric cancer in a child. J Korean Surg Soc 2011; 80 Suppl 1: S80-S84.
61. Chouli M, Viala J, Dromain C, et al. Intra-abdominal desmoplastic small round cell tumors: CT findings and clinicopathological correlations in 13 cases. Eur J Radiol 2005; 54: 438-442.
62. Kamata K, Wada R, Yajima N, et al. Primary gastric synovial sarcoma: molecular diagnosis and prediction of prognosis. Clin J Gastroenterol 2013; 6: 303-308.
63. Wong NA, Campbell F, Shepherd NA. Abdominal monophasic synovial sarcoma is a morghological and immunohistochemical mimic of gastrointestinal stromal tumour. Histopathology 2014; Oct 26; doi: 10.1111/his12593. Epub ahead of print.
64. Sahara S, Otsuki Y, Egawa Y, et al. Primary synovial sarcoma of the stomach-a case report and review of the literature. Pathol Res Pract 2013; 209: 745-750.
65. Makhlouf HR, Ahrens W, Agarwal B, et al. Synovial sarcoma of the stomach: a clinicopathologic, immunohistochemical, and molecular genetic study of 10 cases. Am J Surg Pathol 2008; 32: 275-281.
66. de Alencar MH, Boldrini D, Costa Ade M, et al. Synovial sarcoma of the esophagus. Rev Col Bras Cir 2012; 39: 441-443.
67. Butori C, Horman V, Attias R, et al. Diagnosis of primary esophageal synovial sarcoma by demonstration of t (X;18) translocation: a case reoport. Virchows Arch 2006; 449: 262-267.
68. Billings SD, Meisner LF, Cummings OW, et al. Synovial sarcoma of the upper digestive tract:a report of two case with demosntration of the X. 18 translocation by fluorescence in situ hybridization. Mod Pathol 2000; 13: 68-76.
69. Bonavina L, Fociani P, Asnaghi D, et al. Synovial sarcoma of the esophagus simulating achalasia. Dis Esophagus 1998; 11: 268-271.
70. Habu S, Okamoto E, Toyosaka A, et al. Synovial sarcoma of the esophagus: report of a case. Surgery Today 1998; 28: 401-404.
71. Schreiber-Facklam H, Bode-Lesniewska B, Frigerio S, et al. Primary monophasic synovial sarcoma of the duodenum with SYT/SSX2 type of translocation. Hum Pathol 2007; 38: 946-949.
72. Eriksen C, Burns L, Bohlke A, et al. Management of monophasic synovial sarcoma of the smal intestine. JSLS 2010; 14: 421-425.
73. Parfitt JR, Xu J, Kontozoglou T, et al. Primary monophasic synovial sarcoma of the colon. Histopathology 2007; 50: 521-523.
74. Hostetter RB, Yan M, Vaghefi H, et al. The first documental case of high-grade synovial cell sarcoma of the rectum. J Natl Comp Cancer Netw 2012; 10: 947-950.
75. Doyle LA, Hornick JL, Fletcher CD. PEComa of the gastrointestinal tract: clinicopathologic study of 35 cases with evaluation of prognostic parameters. Am J Surg Pathol 2013; 37: 1769-1782.
76. Jang KY, Park HS, Moon WS. Calcifying fibrous tumor of the stromach: a case report. J Korean Surg Soc 2012; 83: 56-59.
77. Attila T, Chen D, Gardiner GW, et al. Gastric calcifying fibrous tumor. Can J Gastroenterol 2006; 20: 487-489.
78. Demir R, Scmid A, Hohenberger W, et al. Angiolipomatous mesenchymal hamartoma (angiolipomatosis) of the sigmoid mesecolon. Int J Clin Exp Pathol 2011; 4: 210-214.
79. Theodosiou E, Voulalas G, Salveridis N, et al. Neuromesenchymal hamartoma of small bowel – an extremely rare entity: a case report. World J Surg Oncol 2009; 7: 92.
80. Abu-Zaid A, Azzam A, Alnaijar A, et al. Desmoplastic small round cell tumor of sarcomach. Case Rep Pathol 2013; 2013: 907136.
81. Diaz-Zorrilla C, Grube-Pagol P, Remes-Troche JM, et al. Glomus tumour of the stromal: an unusual cause of gastrointestinal bleeding. BMJ Case Rep 2012; 2012.
82. Han JH, Kim SH, Noh SH, et al. Follicular dendritic cell sarcoma presenting as a submucosal tumor of the stomach. Arch Pathol Lab Med 2000; 124: 1693-1696.
83. Kim MJ, Lee SH, Youk EG, et al. Solitary myofibroma of the sigmoid colon case report and review of the literature. Diagn Pathol 2013; 8: 90.
84. Iannaci G, Luise R, Sapere P, et al. Extraskeletal osteosarcoma: a very rare report of primary tumor of the colon-rectum and review of the literature. Pathol Res Pract 2013; 209: 393-396.
85. Diaconescu MR, Diaconescu S. Mesenchymal (non-epithelial) “non-GIST” tumors of the digestive tract. Chirurggia (Bucur) 2012; 107: 742-750.
86. Von Loga K, Konig A, Zustin J. Periampullary gangliocytic paraganglioma; a case report. In Vivo 2010; 24: 321-324.
87. Bakker IS, Hoven-Gondrie ML, Moll FC, et al. A very late recurrence of formerly misdiagnosed low grade endometrial stromal sarcoma metastasized to the colon. Int J Surg Case Rep 2013; 4: 1113-1116.
88. Ayuso A, Fadare O, Khabele D. A case of extrauterine endometrial stromal sarcomain the colon diagnosed three dacades after hysterectomy of benign disease. Case Rep Obstet Gynecol 2013; 2013: 202458.
89. Yantiss RK, Clement PB, Young RH. Neoplastic and preneoplastic changes in gastrointestinal endometriosis: a study of 17 cases. Am J Surg Pathol 2000; 24: 513-524.
90. Masand RP, Euscher ED, Deavers MT. Endometrial stromal sarcoma: a clinicopathologic study of 63 cases. Am J Surg Pathol 2013; 37: 1635-1647.
91. Jin M, Reynolds JP, Odronic SI, et al. Primary gastric extra-uterine endometrial stromal sarcoma. Ann Diagn Pathol 2014; 18: 187-190.
92. Tokinaga A, Furuya M, Niino H, et al. Colonic low-grade endometrial stromal sarcoma and orthotopic endometrial stromal tumor with limited infiltration sharing the JAZF1-SUZ12 gene fusion. Pathol Int 2014; 64: 178-182.
93. Voltaggio L, Murray R, Lasota J, et al. Gastric schwannoma: a clinicopathologic study of 51 cases and critical review of the literature. Human Pathology 2012; 43: 650-659.
94. Goh BK, Chow PK, Kesavan S, et al. Intraabdominal schwannomas: a single institution experience J Gastrointest Surg 2008; 12: 756-760.
95. Miettinen M, Shekitka KM, Sobin LH. Schwannomas in the colon and rectum: a clinicopathologic and immunohistochemical study of 20 cases. AJSP 2001; 25: 846-855.
96. Crocetti D, Pedulla G, Tarallo MR, et al. A rare case of malignant epithelioid angiomyolipoma in multiple localis: multifocal disease or metastases? Ann Ital Chir 2013; 84.
97. Kanneganti K, Patel H, Niazi M, et al. Cecal schwannoma: a rare cause of gastrointestinal bleeding in a young woman with review of literature. Gastroenterol Res Pract 2011; 2011: 142781.
98. Lasota J, Wang ZF, Sobin LH, et al. Gain-of-function PDGFRA mutations, earlier reported in gastrointestinal stromal tumors, are common in small intestinal inflammatory fibroid polyps. A study of 60 cases. Modern Pathology 2009; 22: 1049-1056.
99. Huss S, Wardelmann E, Goltz D, et al. Activating PDGFRA mutations in inflammatory fibroid polyps occur in exons 12, 14 and 18 and are associated with tumor localization. Histopathology 2012; 61: 59-68.
100. Miettinen M, Makhlouf HR, Sobin LH, et al. Plexiform fibromyxoma: a distinctive benign gastric antral neoplasm not to be confused with a myxoid GIST. Am J Surg Pathol 2009; 33: 1624-1632.
101. Duckworth LV, Gonzalez RS, Martelli M, et al. Plexiform fibromyxoma: report of two pediatric cases amd review of the literature.Pediatr Dev Pathol 2014; 17: 21-27.
102. Mari¼o-Enriquez A, Wang WL, Roy A, et al. Epithelioid inflammatory myofibroblastic sarcoma:an aggressive intra- abdominal variant of inflammatory myofibroblastic tumor with nuclear membrane or perinuclear ALK. Am J Surg Pathol 2011; 35: 135-144.
103. D’Amico FE, Ruffolo C, Romeo S, et al. Clear cell sarcoma of the ileum: report of a case and review of the literature. Int J Surg Pathol 2012; 20: 401-406.
104. Lasithiotakis K, Protonotarios A, Lazarou V, et al. Clear cell sarcoma of the jejunum: a case report. World J Surg Oncol 2013; 25: 11-17.
