Nowotwory neuroendokrynne żołądka

1. Wprowadzenie

Nowotwory neuroendokrynne (neuroendocrine tumor – NET, guzy neuroendokrynne; neuroendocrine neoplasm – NEN, nowotwory neuroendokrynne) stanowią heterogenną grupę nowotworów rozwijających się z rozlanego systemu endokrynnego (wewnątrzwydzielniczego). Typ komórki i umiejscowienie guza decydują o przebiegu klinicznym i ich obrazie histopatologicznym.
Ujednolicenie metod badania materiału biopsyjnego i operacyjnego oraz standaryzacja rozpoznania z określeniem niezbędnych parametrów końcowego raportu histopatologicznego jest warunkiem wyboru adekwatnej metody leczenia, sukcesu prowadzonej terapii, jakości życia chorych i minimalizacji kosztów leczenia [1–3]. Szczególnego znaczenia nabierają wyżej wymienione metody stosowane w wypadku nowotworów, które wymagają kosztownej terapii celowanej, poprawiającej w znaczący sposób jakość i długość życia chorych na NEN. W wypadku braku pełnej diagnozy potwierdzonej badaniami immunohistochemicznymi w pierwszym ośrodku badającym NEN przeprowadza się konsultację preparatów i dokończenie badania histopatologicznego w innym ośrodku. Konieczność uzupełnienia diagnostyki zwiększa koszty, a niekiedy, przy pominięciu istotnych cech makro- i mikro­skopowych w czasie pierwszej oceny patomorfologicznej, uniemożliwia ustalenie pełnego rozpoznania.

2. Zasady diagnostyki wspólne

dla nowotworów neuroendokrynnych, niezależnie od typu komórki, jej czynności wydzielniczej i lokalizacji guza

2.1. Nazewnictwo i klasyfikacja WHO

W 1907 r. Oberndorfer wyróżnił grupę nowotworów o łagodnym przebiegu charakteryzujących się następującymi cechami [4]:
• zwykle małą średnicą i wieloogniskowością,
• niezróżnicowanym obrazem mikroskopowym z tworzeniem struktur przypominających gruczołowe, beleczkowe lub rozetkowe,
• ograniczonym charakterem wzrostu bez tendencji do naciekania,
• brakiem zdolności do dawania przerzutów,
• powolnym powiększaniem się guza, niezależnie od wielkości.
W ciągu kolejnych lat stwierdzono, że termin ten jest nieprawidłowy, gdyż rakowiaki wykazują zdolność do inwazji tkanek – tworzą małe grupy komórek zwane pączkami (budding) i dają przerzuty. Nazwa „rakowiak” nie określała biologii guza, wręcz była myląca. Do 2000 r. powszechnie ją jednak stosowano, mimo iż autorzy licznych publikacji, m.in. Chetty [5], zwracali uwagę, że jest ona archaiczna i nieprawidłowa.
Radykalne zmiany w nazewnictwie omawianej grupy nowotworów wprowadzono w 2000 r. [6], gdy termin „rakowiak” zastąpiono określeniem „guzy neuroendokrynne przewodu pokarmowego” (GEP ET, NET) i wprowadzono nową klasyfikację Światowej Organizacji Zdrowia (World Health Organization – WHO). Na podstawie obrazu morfologicznego i stopnia dojrzałości (grading – G) ocenianej z uwzględnieniem immunohistochemicznej ekspresji aktywności proliferacyjnej Ki67 i liczby figur podziału wyróżniono w tej grupie nowotworów trzy kategorie: wysoko zróżnicowane guzy neuroendokrynne oraz wysoko i nisko zróżnicowane raki neuroendokrynne. Stworzono w ten sposób ujednolicony podział nowotworów na podstawie danych kliniczno-patologicznych, takich jak umiejscowienie narządowe, typ komórki, objawy zespołów klinicznych, wielkość guza, liczba figur podziału i angioinwazja [7–10]. Kryteria oceny stopnia dojrzałości (G) NET określono wg standardu ENETS. W 2006 r. i 2007 r. Rindi zaproponował podział TNM ENETS [11, 12], który został powszechnie wprowadzony do diagnostyki histopatologicznej NET.
Kolejne zmiany nastąpiły w 2010 r., gdy został przyjęty nowy podział NET na dwie podstawowe grupy: nowotwory wysoko i nisko zróżnicowane. Opierał się on po pierwsze na ocenie morfologii guza, której punktem odniesienia były struktury tworzone przez komórki nienowotworowe. Drugim parametrem był stopień dojrzałości (G) guza, który odzwierciedlał potencjalny przebieg kliniczny nowotworu [13–16]. Istotną różnicą w porównaniu z klasyfikacją z 2000 r. było po pierwsze określenie wysoko zróżnicowanych guzów i wysoko zróżnicowanych raków jednym terminem – „guzy/nowotwory neuroendokrynne” (NEN), natomiast cecha G decydowała o ich stopniu dojrzałości (G1 lub G2). Po drugie, nisko dojrzałe raki neuroendokrynne (G3) określono nazwą raka neuroendokrynnego (neuroendocrine carcinoma – NEC) drobno- i wielkokomórkowego, traktując je wg kryteriów diagnostycznych i terapii jak klasyczne raki. W tabelach I i II przedstawiono klasyfikacje WHO NEN z lat 1980, 2000 i 2010.
Stopień histologicznej dojrzałości (G) okazał się kluczową cechą mikroskopową o wartości prognostycznej i predykcyjnej w leczeniu chorych na NET przewodu pokarmowego. Jak wcześniej wspomniano, jest on niezależnym parametrem dzielącym nowotwory neuroendokrynne na trzy grupy w zależności od przewidywanego przebiegu klinicznego choroby: o niskiej (G1), średniej (G2) i wysokiej (G3) złośliwości [17–19]. W tabeli III przedstawiono sposób oceny stopnia histologicznej złośliwości NET dwoma metodami, na podstawie liczby figur podziału liczonych w 10 du­żych polach widzenia w mikroskopie przy powiększeniu 400× (1 dpw = 2 mm²) oraz indeksu proliferacyjnego Ki67 metodą ekspresji immunohistochemicznej przeciwciała MIB1, wyrażoną liczbą komórek z ekspresją antygenu na 500–2000 badanych komórek w polu z komórkami wykazującymi największą barwną reakcję jądrową (hot spot). Jeśli stopień dojrzałości nowotworu jest różny w wypadku oceny dwoma metodami, należy wybrać wyższy stopień. Wymieniony dwustopniowy podział NET jest podstawą systemów klasyfikacyjnych i decyzji terapeutycznych w wypadku tej grupy nowotworów.
Klasyfikacja WHO z 2010 r. wprowadziła podział nowotworów neuroendokrynnych na dwie podstawowe kategorie różniące się zasadniczo diagnostyką, przebiegiem klinicznym i leczeniem. Podział ten przedstawiono w tabeli IV. Pierwszą grupę stanowiły wysoko dojrzałe nowotwory neuroendokrynne (dawniej rakowiaki) NEN G1 i NEN G2, zbudowane z komórek przypominających prawidłowe komórki neuroendokrynne, wykazujących ekspresję markerów neuroendokrynnych (tj. wykazujących zwykle rozlaną reakcję na obecność synaptofizyny i/lub chromograniny A), ekspresję hormonów zależną od umiejscowienia guza oraz małą i średnią atypię jądrową, poniżej 20 figur podziału/10 dpw. Guzy tej kategorii klasyfikowane są i leczone wg kryteriów obowiązujących dla nowotworów neuroendokrynnych.
Nowotwory z drugiej grupy, nisko dojrzałe, wysoce złośliwe nowotwory, NEC, zbudowane z małych lub dużych komórek, czasami tylko tworzących struktury przypominające neuroendokrynne, wykazują silną i rozlaną ekspresję synaptofizyny i słabszą chromograniny A, dużą atypię jądrową, martwicę i ponad 20 figur podziału/10 dpw. Ich synonimami są terminy „rak neuroendokrynny drobnokomórkowy, wielkokomórkowy lub nisko zróżnicowany”. Klasyfikowane są one wg kryteriów przyjętych dla klasycznych raków występujących w danym narządzie. Leczeniu natomiast podlegają wg zasad powszechnie obowiązujących w onkologii. Kolejna grupa to nowotwory określane terminem MANEC. Charakteryzują się one złożoną budową zawierającą dwie komponenty: gruczołową i neuroendokrynną, przy czym minimum 30% danego składnika decyduje o jego rozpoznaniu. Badania immunohistochemiczne z określonymi przeciwciałami potwierdzają rozpoznanie wymienionego typu nowotworu.

2.2. Obowiązkowe i warunkowe metody badania patomorfologicznego nowotworów neuroendokrynnych

Wytyczne opracowane przez ENETS przedstawiają zasady badania materiału w zależności od jego rodzaju. Biopsja aspiracyjna cienkoigłowa nie jest zalecana jako metoda diagnostyczna w przypadku podejrzenia guza pierwotnego o różnicowaniu neuroendokrynnym. Może ona być natomiast zastosowana w celu potwierdzenia przerzutu o znanym punkcie wyjścia.
Zasady opracowania materiału biopsyjnego z guza pierwotnego lub przerzutów oraz materiału operacyjnego przedstawiono w tabelach IV i V.

3. Różnice narządowe w diagnostyce nowotworów neuroendokrynnych

W 1963 r. Williams i Sandler wprowadzili podział rakowiaków w zależności od ich umiejscowienia w cewie przewodu pokarmowego w odniesieniu do rozwoju embrionalnego. Autorzy ci wymienili trzy odcinki prajelita: przedni, środkowy i tylny, warunkujące anatomiczny i funkcjonalny podział omawianej grupy nowotworów. W tabeli VI przedstawiono charakterystykę nowotworów neuroendokrynnych w zależności od ich umiejscowienia w poszczególnych anatomicznych odcinkach prajelita.
Lokalizacja nowotworu neuroendokrynnego w poszczególnych narządach układu pokarmowego determinuje jego przebieg kliniczny oraz wiąże się z określonymi wytycznymi diagnostycznymi [9]. Znajomość standardów narządowych w rozpoznawaniu NEN znajduje odzwierciedlenie w prawidłowym wyborze i monitorowaniu leczenia chorych [20–21].

3.1. Nowotwory neuroendokrynne żołądka

Guzy neuroendokrynne żołądka zwykle są nieczynnymi hormonalnie guzami z komórek ECL (enterochromaffin-like) produkujących histaminę, które przeważnie występują w trzonie i dnie żołądka. Rzadziej spotykane są liczne w odźwierniku komórki G produkujące gastrynę, komórki D produkujące somatostatynę rozproszone w małej ilości w całym żołądku oraz bardzo rzadko spotykane w żołądku komórki EC produkujące serotoninę. Guzy neuroendokrynne żołądka dzieli są na 4 typy w zależności od ich cech kliniczno-morfologicznych. Charakterystykę poszczególnych grup nowotworów przedstawiono w tabeli VII.
Typ 1 NEN żołądka występuje najczęściej. Rozwija się w błonie śluzowej żołądka w przebiegu zapalenia zanikowego z towarzyszącą hipergastrinemią w postaci mnogich polipów i guzków w trzonie żołądka. Prekursorem jest linijna lub guzkowa hiperplazja komórek ECL, która wiąże się ze wzrostem ryzyka rozwoju ECLoma. Zmiany typu 1 są zwykle łagodne, mogą zanikać po resekcji odźwiernika. Przerzuty do węzłów chłonnych występują sporadycznie i zwykle w wypadku guzków o średnicy powyżej 2 cm. Diagnostyka patomorfologiczna wymaga w przypadku stwierdzenia mnogich polipów żołądka odróżnienia ECLoma od innych zmian typu polipów hiperplastycznych, zapalnych, gruczolaków lub wczesnego raka typu 0 I. Zalecane jest pobieranie biopsji z różnych zmian, zwłaszcza różniących się wyglądem makroskopowym. Wskazane jest także zbadanie wycinka z dna żołądka celem weryfikacji zapalenia zanikowego (ryc. 1.–3.).
Typ 2 NEN występuje rzadko i zwykle w przebiegu zespołu MEN-1 z zespołem Zollingera-Ellisona. W odróżnieniu od typu 1 w 30% przypadków dochodzi do wystąpienia przerzutów do węzłów chłonnych. Zwykle są to guzki o średnicy powyżej 2 cm naciekające mięśniówkę właściwą i wykazujące cechy angioinwazyjności.
U osób z podejrzeniem zespołu MEN-1 w przypadkach z ECLoma i zespołem Zollingera-Ellisona lub z wywiadem rodzinnym wskazującym na występowanie MEN-1 lub mnogich guzków bez cech zapalenia zanikowego żołądka zalecane są badania mutacji germinalnej. Badanie mutacji somatycznych w NEN żołądka nie jest wskazane.
Typ 3 (NEC) jest drugim co do częstości występowania nowotworem neuroendokrynnym żołądka. Jest on guzem sporadycznym, niezwiązanym z zapaleniem zanikowym lub hiperplazją komórek neuroendokrynnych. Średnica nowotworu powyżej 2 cm, angioinwazja i naciekanie mięśniówki właściwej są czynnikami ryzyka powstawania przerzutów.
Typ 4 NEN (NEC) jest sporadycznym rakiem neuroendokrynnym o wysokiej złośliwości występującym w postaci dużej masy guzowatej, zwykle z przerzutami w momencie rozpoznania. Jest to nowotwór o złym rokowaniu, szybkim i agresywnym przebiegu.
Istotnym czynnikiem prognostycznym w nowotworach neuroendokrynnych żołądka jest wielkość guza. Średnica powyżej 2 cm wiąże się z głębokim naciekaniem i powstawaniem przerzutów do węzłów chłonnych. Guzki o średnicy 0,5 cm lub powyżej kwalifikowane są jako nowotwory neuroendokrynne, natomiast mniejsze, poniżej 0,5 cm, określa się jako guz in situ, dysplazja lub hiperplazja komórek neuroendokrynnych.
Diagnostyka NEN żołądka opiera się na badaniu histopatologicznym polipów po ich endoskopowym wycięciu w wypadku 1 i 2 typu NEN (NEN G1, NEN G2) lub materiału operacyjnego w wyniku resekcji żołądka z węzłami chłonnymi w typach 3 i 4 NEN (NEC) żołądka.
Raport histopatologiczny NEN żołądka powinien zawierać typ nowotworu wg WHO, stopień jego dojrzałości (G) na podstawie aktywności proliferacyjnej Ki67/MIB1 i liczbę figur podziału oraz stopień zaawansowania pTNM [24]. Wskazane jest także określenie kliniczno-patologicz­nego typu nowotworu neuroendokrynnego (1, 2, 3 lub 4). Tabela VIII przedstawia alternatywną klasyfikację WHO nowotworów neuroendokrynnych wg wytycznych College of American Pathologists (CAP). W tabeli IX przedstawiono klasyfikację TNM UICC/AJCC z 2011 r. Jest ona porównywalna z klasyfikacją TNM ENETS.

Piśmiennictwo

 1. Ploeckinger U, Kloeppel G, Wiedenmann B, et al. The German NET-registry: an audit on the diagnosis and therapy of neuroendocrine tumors. Neuroendocrinology 2009; 90: 349-363.  
2. Garcia-Carbonero R, Capdevila J, Crespo-Herrero G, et al. Incidence, patterns of care and prognostic factors for outcome of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors (GEP-NETs): results from the National Cancer Registry of Spain (RGETNE). Ann Oncol 2010; 21: 1794-1803.  
3. Niederle MB, Hackl M, Kaserer K, Niederle B. Gastroenteropancreatic neurendocrine tumours: the current incidence and staging based on the WHO and European Neuroendocrine Tumour Society classification: an analysis based on prospectively collected parameters. Endocr Relat Cancer 2010; 17: 909-918.  
4. Godwin JD 2nd. Carcinoid tumors. An analysis of 2,837 cases. Cancer 1975; 36: 560-569.  
5. Chetty R. Requiem for the term “carcinoid tumour” in the gastrointestinal tract? Can J Gastroenterol 2008; 22: 357-358.  
6. Solcia E, Kloppel G, Sobin LH, et al. Histologic typing of endocrine tumours. In: WHO International Classification of Tumours. Springer-Verlag, Heidelberg 2000.  
7. Rindi G, de Herder WW, O'Toole D, Wiedenmann B. Consensus guidelines for the management of patients with digestive neuroendocrine tumors: why such guidlines and how we went about it. Neuroendocrinology 2006; 84: 155-157.  
8. Ramage JK, Goretzki PE, Manfredi R, et al. Consensus guidelines for the management of patients with digestive neuroendocrine tumours: well-differentiated colon and rectum tumour/carcinoma. Neuroendocrinology 2008; 87: 31-39.  
9. Klöppel G, Rindi G, Anlauf M, et al. Site-specific biology and pathology of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors. Virchows Arch 2007; 451 Suppl 1: 9-27.
10. Klöppel G, Couvelard A, Perren A, et al. ENETS Consensus Guidelines for the Standards of Care in Neuroendocrine Tumors: towards a standardized approach to the diagnosis of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors and their prognostic stratification. Neuroendocrinology 2009; 90: 162-166.
11. Rindi G, Klöppel G, Alhman H, et al. TNM staging of foregut (neuro) endocrine tumors: a consensus propos al including a trading system. Virchows Arch 2006; 449: 395-401.
12. Rindi G, Klöppel G, Couvelard A, et al. TNM staging of midgut and hindgut (neuro) endocrine tumors: a consensus proposal including a trading system. Virchows Arch 2007; 451: 757-762.
13. Kvols LK, Brendtro KL. The North American Neuroendocrine Tumor Society (NANETS) Guidelines. Pancreas 2010; 39: 705-706.
14. Maroun J, Kocha W, Kvols L, et al. Guidelines for the diagnosis and management of carcinoid tumours. Part 1: The gastrointestinal tract. A statement from a Canadian National Carcinoid Expert Group. Curr Oncol 2006; 13: 67-76.
15. Oberg K, Akerström G, Rindi G, Jelic S. Neuroendocrine gastroenteropancreatic tumours: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2010; 21 Suppl 5: 223-227.
16. Washington MK, Tang LH, Berlin J, et al. Protocol for the examination of specimens from patients with neuroendocrine tumors (carcinoid tumors) of the colon and rectum. Arch Pathol Lab Med 2010; 134: 176-180.
17. Kos-Kudła B, Bolanowski M, Handkiewicz-Junak D i wsp. Zalecenia diagnostyczno-lecznicze w guzach neuroendokrynnych układu pokarmowego (rekomendowane przez Polską Sieć Guzów Neuroendokrynnych). Endokrynologia Polska 2008; 59: 41-106.
18. Sobin LH, Gospodarowicz MK, Wittekind C. UICC: TNM classification of malignant tumours. 7th ed. Wiley-Blackwell, Oxford 2009.
19. Bosman FT, Carneiro F, Hruban RH, Theise ND (eds.). WHO Classification of tumours of the digestive system. IARC, Lyon 2010: 13-14.
20. Klimstra DS, Modlin IR, Adsay NV, et al. Pathology reporting of neuroendocrine tumors: application of the delphic consensus process to the development of a minimum pathology data set. Am J Surg Pathol 2010; 34: 300-313.
21. Nasierowska-Guttmejer A, Malinowska M. Guzy neuroendokrynne układu pokarmowego (GEP NET) – dyskusja wokół nazewnictwa i klasyfikacji. Przegląd Gastroenterologiczny 2006; 1: 16-21.
22. www.guzynet.pl
23. Kos-Kudła B, Blicharz-Dorniak J, Handkiewicz-Junak D, et al. Diagnostic and therapeutic guidelines for gastro-entero-pancreatic neuroendocrine neoplasms (recommended by the Polish Network of Neuroendocrine Tumours). Endokrynol Pol 2013; 64: 418-443.
24. Rydzewska G, Cichocki A, Cwikła JB, et al. Gastroduodenal neuroendocrine neoplasms including gastrinoma management guidelines (recommended by the Polish Network of Neuroendocrine Tumours). Endokrynol Pol 2013; 64: 444-458.