Nowy sojusznik w prewencji wtórnej chorób sercowo--naczyniowych na podłożu miażdżycy – wyniki badania SELECT i najnowsze wytyczne

Wprowadzenie

Nadwaga i otyłość stają się nieodłącznym elementem chorób układu sercowo-naczyniowego na podłożu miażdżycy. Wiąże się to ze wzrostem częstości występowania otyłości w populacji ogólnej oraz u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego na podłożu miażdżycy. W ostatniej edycji badania WOBASZ wykazano, że tylko co siódmy pacjent z chorobą niedokrwienną serca nie ma nadwagi lub otyłości [1, 2]. Co więcej, otyłości towarzyszą często trzy główne jej następstwa: podwyższone wartości ciśnienia tętniczego, zaburzenia węglowodanowane i aterogenna dyslipidemia, które tworzą zespół metaboliczny [3].
Według danych z badania WOBASZ II w 2013 r. u 44% dorosłych Polaków występowała otyłość i u co trzeciego dorosłego Polaka (32%) stwierdzano zespół metaboliczny – otyłość plus dwa spośród: 1) wysokie prawidłowe ciśnienie tętnicze lub nadciśnienie tętnicze, 2) stan przedcukrzycowy lub cukrzyca, 3) aterogenna dyslipidemia [4]. Wskazuje to więc nie tylko na częste występowanie otyłości, lecz także na fakt, że u większości osób z chorobą otyłościową występują już pozostałe składowe zespołu metabolicznego.
Dotychczas na etapie prewencji pierwotnej i wtórnej chorób układu sercowo-naczyniowego mieliśmy dowody na skuteczność w odniesieniu do zmniejszania ryzyka sercowo-naczyniowego i wydłużania życia dotyczące leczenia niefarmakologicznego i farmakologicznego – hipotensyjnego, hipoglikemizującego i hipolipemizującego. W przypadku leczenia otyłości dowody sercowo-naczyniowe były dostępne tylko dla postępowania niefarmakologicznego i chirurgii metabolicznej [5]. Ten brakujący element układanki terapii farmakologicznej pacjentów z nadwagą lub otyłością i chorobą sercowo-naczyniową na podłożu miażdżycy uzupełniają wyniki badania SELECT [6, 7].

Jakich pacjentów objęto badaniem SELECT?

Badanie SELECT miało stosunkowo proste kryteria włączenia: wiek 45 lat i więcej, wskaźnik masy ciała (body mass index – BMI) ≥ 27 kg/m2, bez cukrzycy, przebyty zawał serca lub przebyty udar mózgu, lub objawowa choroba tętnic kończyn dolnych [6, 7].
Na rycinie 1 przedstawiono charakterystykę pacjentów zakwalifikowanych do badania [6, 7]. Większość stanowili mężczyźni w wieku średnio 62 lat po przebytym zawale serca, z otyłością. Podję­liśmy próbę porównania charakterystyki pacjentów włączonych do tego badania z charakterystyką pacjentów z przewlekłym zespołem wieńcowym w Polsce. Analiza publikacji badania POLASPIRE [1, 8–11], którym objęto chorych hospitalizowanych z powodu zawału serca, niestabilnej choroby wieńcowej lub rewaskualryzacji wieńcowej, wskazuje, że populacja polskich pacjentów jest porównywalna z populacją objętą badaniem SELECT. Nieznacznie gorzej kontrolowane są nadciśnienie tętnicze i zaburzenia lipidowe, prawdopodobnie porównywalna jest częstość występowania otyłości brzusznej i – co niepokojące – zarówno w badaniu SELECT, jak i POLASPIRE częsty był stan przedcukrzycowy (ok. 70% pacjentów). Z badania WOBASZ II, które przeprowadzono kilka lat wcześniej niż SELECT i POLASPIRE, wynika z kolei, że osoby bez cukrzycy, po przebytym zawale serca, udarze mózgu lub z chorobą tętnic obwodowych stanowią 6,2% populacji ogólnej Polski, BMI ≥ 27 kg/m2 stwierdza się u 62% osób z tej grupy. Na tej podstawie można szacować, że kryteria włączenia do badania SELECT spełnia 1,1–1,2 mln Polaków [12]. Tak więc po pierwsze populacja objęta badaniem SELECT odpowiada charakterystyce polskiej populacji pacjentów z zaawansowanym przewlekłym zespołem wieńcowym, a po drugie liczbowo jest to duża grupa osób w Polsce [12].

SELECT – korzyści ze stosowania semaglutydu u pacjentów z chorobą sercowo-naczyniową

Przechodząc do omówienia wyników badania, należy podkreślić, że pacjentów włączono w latach 2018–2021, a więc realizacja przypadała na czasy pandemiczne. Pomimo niekorzystnych dla prowadzenia dużego badania klinicznego okoliczności uzyskano ważne dla codziennej praktyki wyniki. W grupie otrzymującej semaglutyd stwierdzono zmniejszenie o 20% ryzyka wystąpienia głównego punktu końcowego badania – zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, niezakończonego zgonem zawału serca lub udaru mózgu (ryc. 2). Wynikało to głównie ze zmniejszenia częstości zawałów serca. Jakkolwiek z uwagi na przyjęte założenia statystyczne nie oceniono istotności statystycznej, stwierdzono również inne korzyści ze stosowania semaglutydu – mniejszą częstość występowania zgonów z jakiejkolwiek przyczyny, rozszerzonego o rewaskularyzację wieńcową i hospitalizację z powodu niestabilnej choroby wieńcowego głównego punktu końcowego oraz rewaskularyzacji wieńcowej [6].
W grupie leczonej semaglutydem obserwowano także korzyści w odniesieniu do wszystkich ocenianych składowych zespołu metabolicznego (ryc. 3): zmniejszenie masy ciała o 9,4%, zmniejszenie obwodu talii o 7,6%, obniżenie poziomu hemoglobiny glikowanej (HbA1c) o 0,3%, obniżenie ciśnienia tętniczego o 4/1 mm Hg, zmniejszenie stężenia trójglicerydów o 18,3%, cholesterolu LDL o 5,3% i białka C-reaktywnego oznaczanego testem o wysokiej czułości (high sensitivity C-reactive protein – hsCRP) o 39%. Zmiany te były istotnie bardziej wyrażone niż w grupie placebo [6].
Leczenie było częściej przerywane w grupie otrzymującej semaglutyd – 16,6% vs 8,2% (z powodu zaburzeń żołądkowo-jelitowych, zaburzeń metabolizmu i odżywiania, ogólnych zaburzeń oraz zmian w miejscu podania), jednak częstość występowania poważnych działań niepożądanych była większa w grupie otrzymującej placebo (36,4% vs 33,4%) [6].

Wyniki badania SELECT a stan przedcukrzycowy

Stan przedcukrzycowy nie jest rzadki. W niedawno opublikowanym badaniu obejmującym próbę dorosłych mieszkańców Białegostoku stan przedcukrzycowy stwierdzono u 39% osób [13]. Szczególnie często występuje on w populacji pacjentów z przewlekłymi zespołami wieńcowymi – stwierdzono go u 72% chorych hospitalizowanych z powodu ostrego zespołu wieńcowego lub w celu planowej rewaskularyzacji [8].
Wyniki dużej analizy, którą objęto ponad 10 mln osób ze 129 badań, jasno wskazują, że stan przedcukrzycowy nie jest „łagodnym” stanem czy „zapowiedzią” powikłań cukrzycy [14]. Po pierwsze u 70% osób ze stanem przedcukrzycowym rozwinie się cukrzyca. Po drugie w populacji ogólnej stan przedcukrzycowy wiąże się ze zwiększeniem o 13% ryzyka zgonu w prawie 10-letniej obserwacji. U pacjentów z chorobą sercowo-naczyniową na podłożu miażdżycy ryzyko zgonu jest jeszcze bardziej zwiększone przez stan przedcukrzycowy – o 36% w nieco ponad 3-letniej obserwacji.
W badaniu SELECT stan przedcukrzycowy występował u 2 na 3 włączonych pacjentów. Pacjenci ze stanem przedcukrzycowym odnieśli korzyści nie tylko w zakresie zmniejszenia ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych i zgonu. Co ważne, zastosowanie semaglutydu w tym badaniu wiązało się z istotnym, prawie 3-krotnym, zmniejszeniem częstości rozwoju cukrzycy (ocenianej jako HbA1c ≥ 6,5%) – 3,5% vs 12,0%. U osób wyjściowo bez stanu przedcukrzycowego stosowanie semaglutydu było związane z ponad 2-krotnie rzadszym rozwojem stanu przecukrzycowego i cukrzycy (u osób wyjściowo z HbA1c < 5,7% – 21,3% vs 50,4%) [6].
Wyniki badania SELECT jasno wskazują, że u pacjentów ze stanem przedcukrzycowym, zwłaszcza z chorobą sercowo-naczyniową na podłożu miażdżycy, nie można czekać – zastosowanie semaglutydu zmniejsza ryzyko rozwoju cukrzycy, wpływa na inne składowe zespołu metabolicznego, a przede wszystkim zmniejsza ryzyko sercowo-naczyniowe. Z uwagi na częstość występowania stanu przedcukrzycowego, a także jego wpływ na ryzyko sercowo-naczyniowe, zwłaszcza u pacjentów z rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową na podłożu miażdżycy, wyniki badania SELECT powinny zmienić nasze postępowanie w stanie przedcukrzycowym na bardziej aktywne, oparte nie tylko na modyfikacji stylu życia, lecz także na farmakoterpii o wykazanym wpływie na zmniejszenie ryzyka sercowo-naczyniowego.

Jak przenieść wyniki badania do codziennej praktyki?

Wyniki badania SELECT uzupełniają układankę terapii pacjenta z otyłością i zaburzeniami metabolicznymi w prewencji wtórnej zdarzeń sercowo-naczyniowych (ryc. 4). Do szeregu terapii o udowodnionym wpływie na zmniejszenie ryzyka sercowo-naczyniowego dochodzi element terapii farmakologicznej nadwagi/otyłości. Badanie wywołuje jednak kolejne pytania i niesie ważne dla praktyki przesłania.
1. Co jest głównym źródłem korzyści z zastosowania semaglutydu – zmniejszenie masy ciała, wpływ na główne czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego (ciśnienie tętnicze, glikemia, lipidy, nasilenie stanu zapalnego) czy inne efekty plejotropowe? Na to pytanie nie znamy odpowiedzi. Można przypuszczać, że wszystkie te elementy mają znaczenie.
2. U pacjentów z otyłością i zespołem metabolicznym uzyskiwanie lepszej kontroli wszystkich celów terapii jest związane z korzyściami. Nie powinno się czekać na zastosowanie agonisty receptora GLP-1 – należy intensyfikować terapię hipotensyjną, hipolipemizującą i hipoglikemizującą.
3. Co dalej? Czy terapię agonistą receptora GLP-1 u pacjentów bez cukrzycy można zakończyć po zmniejszeniu masy ciała, czy należy zmniejszyć dawkę, a może lepiej kontynuować terapię bezterminowo? Na te pytania nie znamy odpowiedzi. Można jednak postulować, że optymalne postępowanie w leczeniu otyłości powinno być oparte na połączonej interwencji – zastosowanie agonisty receptora GLP-1 powinno torować drogę do trwałej modyfikacji diety i stylu życia.
4. W badaniu SELECT stosowano semaglutyd w dawce 2,4 mg, która do tej pory była niedostępna w Polsce. Szersze wykorzystanie leku będzie zależeć od dostępności i doświadczeń z jego stosowaniem w codziennej praktyce.

Wpływ wyników badania SELECT na wytyczne

Od publikacji wyników badania SELECT minął ponad rok, ale już wpłynęły one na obowiązujące wytyczne. W tabeli 1 przedstawiono krótki przegląd ostatnio opublikowanych wytycznych w odniesieniu do zastosowania semaglutydu w dawce 2,4 mg [15–18].
Badanie SELECT było też przedmiotem komentarzy i zostało szeroko omówione w stanowisku ekspertów „Postępowanie w chorobach sercowo-naczyniowych u pacjentów z otyłością” [2, 12].

Podsumowanie

Badanie SELECT wskazuje, że stosowanie leku działającego na receptory GLP-1 przynosi korzyści pacjentom z rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową na podłożu miażdżycy, z nadwagą i otyłością (BMI ≥ 27 kg/m²), którzy nie mają cukrzycy, w kontekście zmniejszenia ryzyka kolejnych zdarzeń sercowo-naczyniowych i zgonu. Jeśli pacjenci po przebytych zdarzeniach sercowo-naczyniowych borykają się z nadwagą lub otyłością, a także zespołem metabolicznym, konieczne jest intensywne podejście do terapii wszystkich elementów tego zespołu. Celem takiej terapii powinno być osiągnięcie optymalnych poziomów czynników ryzyka sercowo-naczyniowego. Wprowadzenie na polski rynek semaglutydu w dawce 2,4 mg, zarejestrowanego do leczenia otyłości, otwiera nowe perspektywy w prewencji wtórnej chorób sercowo-naczyniowych.

Piśmiennictwo