O lekach flebotropowych praktycznie, czyli rzecz o nowych opcjach terapeutycznych w chorobach naczyń

Wstęp

Przewlekła niewydolność żylna (chronic venous insufficiency – CVI) jest bardzo rozpowszechnionym schorzeniem naczyń, które dotyka 10–15% mężczyzn i 20–25% kobiet. Szacuje się, że ok. 50% osób w wieku powyżej 50 lat rutynowo poddaje się leczeniu zachowawczemu lub chirurgicznemu z powodu problemów związanych z tą chorobą. Zaburzenia krążenia żylnego w istotny sposób obniżają komfort życia, dlatego pacjenci poszukują skutecznych metod pozbycia się nieprzyjemnych objawów związanych z CVI i chorobą hemoroidalną (hemorrhoidal disease – HD) [1–3]. Przewlekła niewydolność żylna charakteryzuje się uszkodzeniem funkcjonalnym układu żylnego – funkcji powrotu krwi, zwykle jest związana ze współistnieniem żylaków, zakrzepicy żył głębokich lub zmian troficznych skóry, najczęściej kończyn dolnych. W każdym przypadku niewydolności żylnej dochodzi do pojawienia się objawów zastoju żylnego, takich jak: uczucie ciężkości, ból, zaburzenia czucia czy też obrzęki, które w znaczący sposób upośledzają jakość życia.
Zastój krwi prowadzi do wystąpienia pułapki leukocytarnej – uwięzione w zastoju leukocyty wydzielają substancje prozapalne uszkadzające śródbłonek i nasilające objawy niewydolności żylnej. W wyniku toczących się procesów patologicznych dochodzi do upośledzenia funkcji receptorów α-adrenergicznych oraz receptorów układu cholinergicznego, co dodatkowo nasila zastój, zapalenie, obrzęki i objawy subiektywne opisywane przez pacjenta. W zaawansowanych przypadkach klinicznie objawia się to dekompensacją tkanek i pojawieniem się charakterystycznych objawów zastoju. Zastój żylny charakteryzuje się rozszerzeniem naczyń i wzrostem ich przepuszczalności. Procesy te skutkują nadmiernym przesiąkaniem osocza z naczyń, a w konsekwencji powstaniem obrzęku. Początek powolnego i/lub turbulentnego przepływu żylnego wyzwala aktywację komórek śródbłonka z otwarciem kanałów jonowych, redukcją produkcji protekcyjnego tlenku azotu, produkcją cytokin i czynników mitogennych oraz indukcją ekspresji cząsteczek adhezyjnych dla leukocytów. Z przyczyn anatomicznych i funkcjonalnych proces ten rozpoczyna się w okolicy zastawek i może być powodem nacieków leukocytarnych, które indukują degenerację zastawek. Układ limfatyczny również jest zaangażowany w powstawanie objawów CVI. Niektóre zaburzenia wpływające na krążenie żylne mogą być konsekwencją uszkodzenia naczyń limfatycznych, co dodatkowo potęguje obrzęk i inne zaburzenia charakterystyczne dla CVI.

Leczenie farmakologiczne

Postępujące wyczerpywanie się tkanek żylnych, typowe dla CVI, można spowolnić za pomocą substancji flebotropowych, przeciwobrzękowych i działających ochronnie na naczynia włosowate, których stosowanie może przynajmniej częściowo zapobiec postępowi choroby, opóźniając lub eliminując potrzebę operacji. Z uwagi na wielowymiarowy obraz zaburzeń występujących u pacjentów z CVI i HD poszukiwane są produkty złożone, zawierające kombinację różnych substancji czynnych, które wzajemnie potencjalizując swoje efekty, przyczyniają się do ograniczenia objawów i spowolnienia patologii charakterystycznych dla zaburzeń krążenia żylnego. Na rynku farmaceutycznym dostępne są produkty oparte na kombinacji wyciągów z ruszczyka kolczastego z innymi substancjami o plejotropowym działaniu flebotropowym. Innym skojarzeniem, które nie tylko pozwala uzyskać wzajemne uzupełnienie, lecz także potencjalizuje efekty wenotropowe poszczególnych składników, jest formuła zawierająca kumarynę, escynę, diosminę, trokserutynę, hesperydynę i winian L-karnityny. Z uwagi na działanie tych substancji może ono być wskazane we wszystkich stanach, w których dochodzi do złożonych zaburzeń krążenia obwodowego, a konsekwencją są objawy niewydolności żylnej. Poszczególne składniki produktu ograniczają uczucie ciężkości i dyskomfortu, redukują zaburzenia czucia oraz obrzęki.
Leczenie farmakologiczne CVI musi się opierać na wielokierunkowym działaniu preparatów złożonych, które przede wszystkim powinny: regulować napięcie ściany naczyniowej, redukować proces zapalny i związane z nim powikłania, zmniejszać obrzęk, ograniczać uszkodzenie śródbłonka naczyniowego, poprawiać kurczliwość mięśniówki gładkiej naczyń [3–5].
Nowe formuły produktów złożonych, opisane powyżej, zawierają składniki poddawane procesom technologicznym w celu poprawy ich biodostępności z przewodu pokarmowego. Diosmina i hesperydyna poddawane są mikronizacji, która zmniejsza rozmiar cząstek składnika aktywnego, aby zwiększyć jego rozpuszczalność i ułatwić wchłanianie z przewodu pokarmowego. Zaletą opisanego skojarzenia jest to, że zawiera naturalne substancje, które łączy efekt flebotoniczny – zwiększenie napięcia naczyniowego, zmniejszenie zastoju i przepuszczalności ściany naczyniowej przy równoczesnej poprawie w zakresie drenażu limfatycznego i funkcji mikrokrążenia. Zawarte w produkcie kasztanowiec i koniczyna wzmacniają efekt flebotoniczny i elastokompresyjny, ponadto wykazują działanie limfokinetyczne, przeciwzapalne i przeciwutleniające, co w konsekwencji zmniejsza obszar uszkodzenia układu naczyniowego. Dla lepszego zrozumienia efektywności takiego skojarzenia warto szczegółowo zaznajomić się z własnościami farmakodynamicznymi poszczególnych składników [3, 5, 6].

Kasztanowiec zwyczajny

Nasiona i kora kasztanowca zawierają saponiny – mieszaninę substancji aktywnych, z których główną jest escyna, a dodatkowo kumarynę i glikozydy triterpenowe, w tym eskulinę.
Escyna jest najważniejszym składnikiem aktywnym i nadaje wyciągom z kasztanowca właściwości przeciwobrzękowe i zwężające naczynia krwionoś­ne. Wyciągi z kasztanowca zmniejszają aktywność elastazy i hialuronidazy, dwóch enzymów, które uszkadzają funkcje śródbłonka naczyń i macierzy zewnątrzkomórkowej, osłabiając ich strukturę. Dzięki zmniejszeniu aktywności tych enzymów naczynia odzyskują swoją normalną elastyczność i przepuszczalność. Wzmocnienie ścian naczyń włosowatych i żył w okolicy odbytu jest racjonalną opcją terapeutyczną w przypadku HD. Jak już wspomniano, głównym składnikiem aktywnym kasztanowca jest escyna, której przypisuje się trzy rodzaje działań farmakodynamicznych: przeciwobrzękowe, przeciwzapalne i tonizujące żyły. Escyna zapobiega obrzękowi i ogranicza go poprzez zmniejszenie przepuszczalności naczyń i łamliwości naczyń włosowatych – w ten sposób redukuje przechodzenie płynu do przestrzeni śródmiąższowej w tkankach. Z jednej strony zmniejsza stan zapalny, a tym samym produkcję elastazy i hialuronidazy przez neutrofile, z drugiej bezpośrednio hamuje oba enzymy, modyfikując ich strukturę, a tym samym wiązanie z proteoglikanami, co zapoczątkowuje mechanizm uszkodzenia ściany naczyniowej. Redukcja degradacji proteo­glikanu przez escynę wzmacnia ściany naczyń włosowatych, zmniejszając ich przepuszczalność, co jest definiowane jako wpływ uszczelniający na naczynia. Dodatkowo escyna ogranicza przyleganie neutrofili do śródbłonka i aktywację leukocytów, hamując w konsekwencji uwalnianie mediatorów stanu zapalnego. Wykazano, że escyna działa tonizująco na żyły poprzez stymulację uwalniania prostaglandyny F2α w żyłach i uwrażliwianie kanałów wapniowych. Badania eksperymentalne wykazały, że działanie tonizujące żyły jest zależne od dawki i długotrwałe, co w praktyce oznacza, że zaprzestanie przyjmowania escyny nie powoduje zwiotczenia naczyń. Jest to ważne z klinicznego punktu widzenia, ponieważ umożliwia utrzymanie efektu nawet po odstawieniu produktu. Escyna zmniejsza aktywację fosfolipazy A2, która wyzwala produkcję tromboksanów i prozapalnych prostaglandyn, co dodatkowo potwierdza jej działanie przeciwzapalne [6].

Koniczyna słodka (Melilotus)

Jednym z najbardziej istotnych składników czynnych wyciągów z koniczyny jest melilotozyd, który jest prekursorem kumaryny. Kumaryna nadaje koniczynie słodkiej wyraźne właściwości fleboprotekcyjne. Efektem jej działania jest poprawa drenażu limfatycznego, który jest niezbędny do zapewnienia powrotu płynów obecnych w przestrzeniach pozakomórkowych do serca. Dodatkowo na poziomie naczyń kumaryna redukuje katabolizm katecholamin, w szczególności adrenaliny, co poprawia kurczliwość naczyń krwionośnych, głównie poprzez wpływ na receptory α-adrenergiczne. Z tego powodu wskazaniami do stosowania wyciągów z koniczyny są zaburzenia krążenia żylnego (CVI, HD) oraz profilaktyka CVI, żylaków i zakrzepicy.
Oprócz glikozydów kumarynowych, takich jak melilotozyd, umbeliferon i skopoletyna, koniczyna zawiera również flawonoidy – kemferol, kwercetynę – oraz kwasy fenolowe, w szczególności kwas kawowy i jego pochodne. Glikozydy kumarynowe wykazują działanie przeciwobrzękowe i przeciwzapalne, dzięki czemu są skuteczne w przypadku obrzęków pochodzenia naczyniowego oraz obrzęku limfatycznego. Wydaje się, że mechanizm działania kumaryny w naczyniach limfatycznych oraz mikrokrążeniu tętniczym i żylnym jest związany z aktywacją makrofagów, które rozkładają białka obecne w przestrzeniach pozakomórkowych i sprzyjają reabsorpcji wysięku, zmniejszeniem katabolizmu katecholamin i w konsekwencji zwiększeniem napięcia i kurczliwości naczyń, a także działaniem przeciwzapalnym.
Koniczyna wykazuje działanie przeciwobrzękowe i limfokinetyczne zarówno poprzez wpływ na kurczliwość mięśni naczyń limfatycznych, jak i zwiększoną aktywność proteolityczną makrofagów w skórze i tkance podskórnej, co także przyczynia się do usuwania przyczyny obrzęku w tkankach [6].

Diosmina, hesperydyna i rutyna – flawonoidy stosowane w CVI i HD

Flawonoidy odgrywają kluczową rolę we wszystkich stadiach choroby, od początkowych objawów, takich jak telangiektazje, po ból, uczucie ciężkości, swędzenia, obrzęki i skurcze. Wykazują efektywne działanie na naczynia, a także modyfikują proces zapalny. Każdy z flawonoidów stosowanych w CVI i HD ma swój dominujący efekt:
• diosmina najsilniej spośród flawonoidów przywraca napięcie żylne, ponieważ przedłuża działanie noradrenaliny w ścianie naczyniowej,
• hesperydyna wykazuje silny efekt przeciwzapalny z uwagi na działanie przeciwhistaminowe, przeciwbradykininowe i zmniejszające syntezę prozapalnych prostanoidów,
• rutyna najsilniej spośród flawonoidów zmniejsza nadmierną przepuszczalność naczyń [6].
Diosmina jest glikozydem flawonoidowym, który wykazuje plejotropowe działanie wenotoniczne, powoduje wzrost napięcia naczyń żylnych. Zwiększa to wytrzymałość naczyń i zmniejsza ich przepuszczalność. Diosmina chroni komórki śródbłonka przed niedotlenieniem będącym konsekwencją zastoju. Działanie przeciwobrzękowe realizowane jest poprzez zmniejszenie przepuszczalności i łamliwości naczyń włosowatych oraz zwiększenie drenażu limfatycznego. Dodatkowo diosmina zwiększa napięcie ściany naczyń żylnych poprzez hamowanie aktywności katecholo-O-metylotransferazy (COMT) i w konsekwencji zmniejszenie katabolizmu noradrenaliny w ścianie naczyń żylnych. Co więcej, poprzez zwiększenie wytrzymałości naczyń włosowatych i przywrócenie ich normalnej przepuszczalności zmniejsza procesy patologiczne w przebiegu CVI i HD. Wpływa także na równowagę pomiędzy procesem krzepnięcia a procesem fibrynolizy, zmniejszając w ten sposób degradację rozpuszczalnych monomerów fibryny i chroniąc warstwę śródbłonka naczyniowego przed uszkodzeniem. Zmniejsza dodatkowo przyleganie leukocytów do naczyń włosowatych i obniża poziom w surowicy białek adhezyjnych, które sprzyjają temu przyleganiu. Diosmina wykazuje także działanie przeciwzapalne realizowane poprzez blokowanie aktywności cyklooksygenazy i hamowanie syntezy prostaglandyn i tromboksanu A2, redukując w ten sposób aktywację leukocytów i produkcję wolnych rodników tlenowych [6].
Hesperydyna jest jednym z charakterystycznych flawonoidów owoców cytrusowych, w których jest skoncentrowana przede wszystkim w skórce i miąższu. Zwykle zalecana dawka wynosi ok. 500 mg na dobę jako uzupełnienie diety w leczeniu łamliwości naczyń włosowatych. Dzienne spożycie hesperydyny z pożywieniem wynosi 50–800 mg w zależności od ilości warzyw i świeżych owoców w diecie [6].
Rutyna należy do grupy rutozydów, które są stosowane w leczeniu obrzęków spowodowanych niewydolnością żylną. Działa na ściany naczyń pojemnościowych, przywracając napięcie okołonaczyniowych włókien elastycznych oraz poprawiając mikrokrążenie. Dodatkowo rutyna zmniejsza sztywność i agregację krwinek czerwonych, co sprzyja przepływowi krwi, przede wszystkim w mikronaczyniach. Mechanizm ten ma szczególne znaczenie u pacjentów z mikroangiopatią cukrzycową [6].

L-karnityna

Karnityno-(3R)-3-hydroksy-4-trimetyloaminobutanian jest krótkołańcuchowym kwasem karboksylowym występującym w tkankach zwierzęcych oraz w niewielkich ilościach w roślinach. Obecność chiralnego węgla w cząsteczce daje początek dwóm lustrzanym izoformom: D-karnitynie i L-karnitynie. Farmakologicznie aktywną postacią występującą w żywności jest L-karnityna (lewokarnityna) [7–9]. W ustroju człowieka karnityna jest syntetyzowana w wątrobie i nerkach z aminokwasów lizyny i metioniny w obecności niektórych kofaktorów, takich jak jony żelaza i witaminy C, B1 i B6. Z miejsc syntezy drogą krwi karnityna dociera do tkanek, gdzie ulega wchłanianiu poprzez mechanizm aktywnego transportu. Zapotrzebowanie na karnitynę jest zaspokajane głównie na drodze syntezy endogennej i w mniejszych ilościach z pożywienia.
Czynnikami predysponującymi do wystąpienia zastoju żylnego w wyniku czynnościowej niewydolności pompy mięśniowej w naczyniach żylnych są: wiek powyżej 40 lat, ograniczona ruchomość, otyłość, choroby układu krążenia, długotrwałe unieruchomienie w łóżku, unieruchomienie w gipsie, zmiany postawy i dynamiki chodu, przewlekłe choroby stóp, kolan, bioder i pleców. W sytuacji zmiany pozycji z leżącej na ortostatyczną do żył nóg napływa ok. 500 ml krwi. Skurcz mięśni niezbędny do osiągnięcia pozycji stojącej i wynikający z tego ucisk mięśni nóg na ściany żył zatrzymuje odpływ płynów z naczyń do przestrzeni śródmiąższowej. Podczas skurczu mięśni w żyłach głębokich rozwija się bardzo wysokie ciśnienie – ok. 200 mm Hg. Ciśnienie to otwiera zastawki żył głębokich (krew może płynąć w kierunku serca) i zamyka zastawki żył przeszywających, zapewniając w ten sposób siłę dośrodkową działającą na krew żylną. Udział pompy mięśni obwodowych w powrocie żylnym jest zatem kluczowy. Szacuje się, że podczas wysiłku fizycznego ok. 30% energii niezbędnej do krążenia pochodzi z pracy mięśni nóg. W warunkach CVI zastawki nie są w stanie utrzymać ciężaru słupa krwi, a zatem za obrzęk odpowiedzialny jest refluks w dół. Między innymi z tego powodu warto pamiętać, aby oddziaływać nie tylko na układ żylny, lecz także na układ mięśniowy. Karnityna (L-karnityna) jest podstawowym kofaktorem pośredniego metabolizmu lipidów. Cząsteczka działa jako nośnik długołańcuchowych kwasów tłuszczowych z cytoplazmy komórkowej do mitochondriów, gdzie w wyniku β-oksydacji służą one do produkcji energii dla komórki magazynowanej w postaci ATP. Kwasy tłuszczowe dostarczają energii wszystkim tkankom z wyjątkiem mózgu, będąc jednocześnie głównym źródłem energii dla serca i mięśni szkieletowych. Dodatkowo L-karnityna poprawia trofizm tkanek podporowych poprzez wzmożoną regenerację nabłonka i zmniejsza agregację krwinek czerwonych oraz powstawanie zakrzepów, umożliwiając w ten sposób przepływ krwi przez naczynia krwionośne. Poprzez regulację funkcji mięśni i śródbłonka L-karnityna poprawia powrót żylny [7–9].

Podsumowanie

U pacjentów z CVI i HD występuje wiele objawów, które wymagają zastosowania produktów zawierających racjonalnie skojarzone substancje, co pozwala uzyskać efekt plejotropowy. W pracy opisano jeden z nich, wskazując na sensowność zastosowanych skojarzeń składników czynnych. Skuteczność tych połączeń potwierdzono w badaniach klinicznych. Warto także pamiętać, że optymalna skuteczność przy niewielkim ryzyku wystąpienia objawów niepożądanych i interakcji z jednocześnie stosowaną politerapią czyni zasadnym wybór takich produktów u pacjentów z CVI i HD.

Piśmiennictwo