OPIS PRZYPADKU
Spondylopatia ochronozowa u 5-letniego chłopca – opis przypadku

Alkaptonuria jest chorobą uwarunkowaną genetycznie, dziedziczoną w sposób autosomalny recesywny, której przyczyną jest zaburzenie przemiany aminokwasów aromatycznych – fenyloalaniny i tyrozyny – spowodowane niedoborem produkowanego w wątrobie i nerkach enzymu – oksydazy kwasu homogentyzynowego. W wyniku tego kwas homogentyzynowy nie ulega dalszym przemianom i w zwiększonej ilości jest wydalany z moczem lub w postaci polimeru odkłada się w tkankach [1]. Przyczyną niedoboru enzymu jest mutacja (wykryto ponad 80 jej rodzajów) genu odpowiedzialnego za jego syntezę, zlokalizowanego w 3. chromosomie (3q2) [2, 3].
Alkaptonuria – opisywana już w 1584 r. przez Sariboniusa oraz w 1649 r. przez Lusitanusa – została nazwana w 1859 r. przez Boedeckera, który terminem alkapton określił substancję odpowiedzialną za czernienie moczu chorych po dodaniu ługu. Substancję tę w 1891 r. wyizolowali i nazwali kwasem homogentyzynowym Wolkhof i Bauman. W 1866 r. chorobę pod nazwą ochronozy opisał Virchow. Albrecht w 1902 r. stwierdził współzależność alkaptonurii i ochronozy, a Garrod, również w 1902 r., określił genetyczne uwarunkowanie tej choroby [4, 5].
Alkaptonuria jest chorobą bardzo rzadką, jej endemiczne ogniska wykryto jedynie na Słowacji. W Polsce do 1980 r. zarejestrowano 39 przypadków tej choroby, w tym 13 z okolic sąsiadujących ze Słowacją [1, 6]. W 2003 r. Matuszewska i wsp. podali opis alkaptonurii u 2 braci, mieszkańców północno-wschodnich terenów Polski. Choroba występuje 2-krotnie częściej u mężczyzn, częściej u dzieci rodziców spokrewnionych ze sobą [7].
W przebiegu alkaptonurii odkładanie się polimerów kwasu homogentyzynowego w postaci pigmentu w tkankach powoduje ich brunatne zabarwienie (ochronoza). Ponadto odkładanie się polimerów w chrząstce stawowej, poprzez wiązanie się z włóknami kolagenu, powoduje występowanie zmian zwyrodnieniowo-wytwórczych w układzie kostno-stawowym. Artropatia dotyczy początkowo przeważnie stawów kręgosłupa, znacznie później stawów obwodowych. Wczesne zmiany w kręgosłupie najczęściej występują w 3.–4. dekadzie życia, zajęcie stawów obwodowych następuje ok. 10 lat później [8, 9].
Przedstawiamy opis spondylopatii ochronozowej, której pierwsze objawy wystąpiły u chłopca w 5. roku życia, ze względu na to, że w dostępnym piśmiennictwie nie znalazłyśmy przypadku tak wczesnego wystąpienia zmian w kręgosłupie w przebiegu alkaptonurii.

Opis przypadku
Pacjent, R.R., 9-letni chłopiec; rodzice młodzi, zdrowi, niespokrewnieni ze sobą. Urodzony z ciąży III prawidłowej, porodu III, fizjologicznego, o czasie, w stanie ogólnym dobrym, ocenionym na 9 punktów w skali Apgar.
W wywiadzie rodzinnym nie ujawniono chorób uwarunkowanych genetycznie w 2 pokoleniach. Starsze i młodsze rodzeństwo jest zdrowe. Rodzina mieszka na południu Polski.
Rozwój psychomotoryczny chłopca jest prawidłowy. Chłopiec był szczepiony wg kalendarza szczepień, przebył różyczkę w wieku 3 lat, miewał częste infekcje górnych dróg oddechowych. W 5. roku życia chłopiec zaczął skarżyć się na bóle kręgosłupa szyjnego, niezależnie od wysiłku i pory dnia. Bóle powodowały przymusowe ustawienie głowy, szyi i okolicy łopatek, sugerując kręcz szyi. Dolegliwości wiązano z przebytym kilka miesięcy wcześniej urazem – chłopiec spadł z huśtawki.
Stosowano doraźnie niesteroidowe leki przeciwzapalne i leki przeciwbólowe. Dolegliwości bólowe przejściowo ustępowały, jednak w czasie nawrotów, po 1–2 latach, zaczęły obejmować kręgosłup piersiowy i lędźwiowy.
Wyniki podstawowych badań laboratoryjnych, wykonywanych wielokrotnie w tym okresie, nie wykazywały odchyleń od normy. Badań obrazowych nie wykonywano. Po 4 latach od wystąpienia pierwszych dolegliwości, z powodu ich stopniowego nasilania się, chłopiec był hospitalizowany w szpitalu rejonowym.
W badaniu przedmiotowym z odchyleń od normy stwierdzono: przymusową pozycję ciała z przodopochyleniem tułowia, ograniczenie ruchomości i znaczną bolesność przy ruchach, bez bolesności uciskowej kręgosłupa szyjnego i piersiowego, zwiększoną lordozę szyjną, pogłębienie kifozy piersiowej oraz lewostronną skoliozę.
W wykonanych badaniach diagnostycznych z krwi obwodowej nie stwierdzono podwyższonych wskaźników laboratoryjnych ostrego procesu zapalnego. Wyniki testów na obecność czynnika reumatoidalnego były ujemne, nie stwierdzono także przeciwciał przeciwjądrowych. Obecny był antygen HLA-B27. W obrazie radiologicznym stwierdzono centralne zwapnienie krążków międzykręgowych na poziomie Th₂ – Th₃ – Th₄ oraz Th₆ – Th₇ – Th₈. Obraz stawów krzyżowo-biodrowych był prawidłowy. W badaniu okulistycznym i neurologicznym nie wykazano odchyleń od normy. W leczeniu zastosowano diklofenak (Majamil) 2 razy 25 mg.
Chłopca z podejrzeniem młodzieńczej postaci zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa skierowano na dalsze leczenie do Kliniki Reumatologii Wieku Rozwojowego Instytutu Reumatologii w Warszawie. Przy przyjęciu do Kliniki stan ogólny chłopca był dobry, wzrost i masa ciała prawidłowe. Pacjent nie zgłaszał dolegliwości bólowych. W badaniu przedmiotowym poza lewostronną skoliozą – bez odchyleń od normy. Wyniki laboratoryjnych badań krwi obwodowej, poza eozynofilią w morfologii krwi, nie wykazały odchyleń od normy, zarówno we wskaźnikach procesu zapalnego, jak i parametrach aktywności immunologicznej. Gospodarka wapniowo-fosforowa była prawidłowa.
Obraz radiologiczny kręgosłupa sugerował podejrzenie ochronozy (Zakład Radiologii Instytutu Reumatologii – dr Włodzimierz Leo). Rozpoznanie próbowano potwierdzić badaniem krwi i moczu na obecność kwasu homogentyzynowego (Instytut Matki i Dziecka w Warszawie – dr Maria Nowacka i mgr Irena Nowaczewska). Stwierdzono podwyższenie stężenia kwasu homogentyzynowego tylko w moczu (162 mg/dl w DZM). Za pomocą USG nerek nie wykazano cech kamicy nerkowej. Obraz serca w badaniu echokardiograficznym nie odbiegał od normy. Podczas hospitalizacji stwierdzono cechy atopii w postaci bronchitu spastycznego oraz świądu skóry i obrzęku tkanki podskórnej po dożylnym podaniu hydrokortyzonu.
Chłopca wypisano do domu z podejrzeniem ochronozy, z zaleceniem przestrzegania diety ubogobiałkowej oraz przyjmowania witaminy C w tabletkach od 300 do 600 mg/dobę, w dawkach narastających, z okresami przerwy. Chłopiec otrzymał zalecenie następnej hospitalizacji za pół roku, ewentualnie wcześniej, w razie ponownego wystąpienia dolegliwości bólowych ze strony kręgosłupa lub stawów.
Chłopiec był przyjęty ponownie, bez dolegliwości, bez zmian przedmiotowych ze strony tkanek powierzchniowych, narządów wewnętrznych, stawów i kręgosłupa, poza utrzymującą się niewielką lewostronną skoliozą. Stwierdzono prawidłowy przyrost wzrostu i masy ciała. Stężenie kwasu homogentyzynowego w surowicy wynosiło 15,7 mmol/l, dobowe wydalanie kwasu homogentyzynowego w moczu wynosiło 3799,7 mg w DZM. Potwierdzono rozpoznanie alkaptonurii i ochronozy.
Matka dziecka przyznała, że z powodu dobrego samopoczucia chłopca nie przestrzegała diety ubogobiałkowej oraz rzadko podawała mu preparaty kwasu askorbinowego. Nie stwierdziła nigdy ciemnego zabarwienia moczu. Matkę pouczono o konieczności terapii i zalecono kontrolę za rok.
Chłopiec został przyjęty ponownie do Kliniki po upływie 1,5 roku, nadal nie zgłaszał żadnych dolegliwości, wzrost i masa ciała były w normie dla wieku, nie wykryto zmian patologicznych badaniem przedmiotowym, nie stwierdzono też skoliozy. Obraz kręgosłupa piersiowego na zdjęciu radiologicznym nie wykazywał różnic w stosunku do obrazu sprzed 3 lat. W badaniu rezonansu magnetycznego uwidoczniono zwapnienia w obrębie jąder miażdżystych krążków międzykręgowych, przy prawidłowym obrazie rdzenia w odcinku piersiowym kręgosłupa. Zmiany występowały na poziomie Th₂ – Th₃ – Th₄ oraz Th₆ – Th₇ – Th₈ (ryc. 1.–2.).
Stężenie kwasu homogentyzynowego w surowicy wynosiło 5 mmol/l, wydalanie dobowe w moczu – 4,27 mg. Wartości te uznawane są za śladowe. Chłopiec pozostawał pod opieką ambulatoryjną jeszcze przez 2 lata.
Obecnie minęło 8 lat od pierwszej hospitalizacji w Instytucie Reumatologii, a 12 lat od pierwszych objawów choroby. Chłopiec ma 17 lat. Matka nie wyraziła zgody na wykonanie u chłopca badań kontrolnych. Według słów matki syn nie zgłasza żadnych dolegliwości bólowych. Jest wysoki, silny, sprawny. Uprawia sport. Nie ma zmian skórnych ani dolegliwości ze strony kręgosłupa i stawów obwodowych. Przestrzega diety ubogobiałkowej, stosuje kuracje kwasem askorbinowym przez kilka miesięcy w roku po 300 mg/dobę.

Omówienie
Pierwsze objawy alkaptonurii pojawiają się tuż po urodzeniu – mocz dziecka pozostawiony na powietrzu i dłużej na pieluszce brunatnieje [7].
Interesujące, że matka naszego pacjenta nigdy nie obserwowała takich objawów u dziecka. Zważywszy na to, że ciemne zabarwienie moczu pojawia się po dodaniu alkalizującego mydła, proszku lub utleniając się na powietrzu – objawy nie występowały lub były bardzo słabo wyrażone. Jest to zgodne z obserwacjami innych autorów; najczęściej alkaptonuria rozpoznawana jest dopiero po pojawieniu się ochronozy stawowej. U ok. 50% chorych na alkaptonurię polimery kwasu homogentyzynowego odkładają się w tkankach, powodując ich ochrowe zabarwienie. Brunatny barwnik może się gromadzić w gruczołach potowych skóry twarzy, dołów pachowych, pachwin, ale także w warstwach oka, ucha, płatkach zastawek serca, wsierdziu, dużych tętnicach i unaczynionych narządach. Złogi polimeru, poza przebarwieniami, mogą powodować zwężenie zastawek aorty, kamicę gruczołu krokowego z jego przerostem i zatrzymaniem moczu oraz bardzo rzadko zaburzenia czynności nerek, płuc, tarczycy, zaburzenia wzroku i słuchu [10]. U opisanego chorego dostępnymi metodami badawczymi podczas kilkuletniej obserwacji nie stwierdzono żadnej z opisanych zmian podczas kilkuletniej obserwacji.
Odkładanie się polimerów kwasu homogentyzynowego w chrząstkach stawów powoduje niszczenie chrząstki i powstawanie zwapnień [11]. U obserwowanego chłopca nie występowały zmiany w stawach obwodowych.
Odkładanie się pigmentu w obrębie krążków międzykręgowych może stopniowo zniszczyć krążek, a nawet uszkodzić powierzchnie kręgów. Zmiany zwykle początkowo dotyczą lędźwiowego odcinka kręgosłupa [12]. W przypadku opisanego przez nas chorego zmiany pierwotnie były zlokalizowane w odcinku piersiowym kręgosłupa, jedynie odczyn bólowy sugerował zajęcie pozostałych odcinków kręgosłupa.
Charakterystyczną cechą spondylopatii ochronozowej jest stopniowe zmniejszanie się wzrostu. U opisanego chorego udało się tego uniknąć, co miało szczególne znaczenie ze względu na wiek dziecka i okres rozwoju.
Badania antygenów zgodności tkankowej wykazały częste występowanie u chorych z alkaptonurią genu HLA-B27, co stwierdzono także u leczonego przez nas chłopca. Płeć dziecka usposobiła do bardziej burzliwego i wczesnego początku choroby. Uwarunkowanie to podkreślają zgodnie inni autorzy [13].
Bardzo korzystny wpływ na stan opisanego chorego miało zastosowanie diety ubogobiałkowej oraz leczenie kwasem askorbinowym, po opanowaniu dolegliwości bólowych za pomocą niesteroidowych leków przeciwzapalnych. Wynika to z faktu, że dieta ubogobiałkowa powoduje zmniejszone wytwarzanie kwasu homogentyzynowego, a kwas askorbinowy zmniejsza wiązanie kwasu homogentyzynowego w tkankach. Wielu autorów podkreśla jednakże korzystny wpływ tego rodzaju leczenia jedynie w wieku rozwojowym i całkowitą nieskuteczność takiego postępowania u dorosłych chorych [14, 15].
Otwarta pozostaje kwestia dalszego przebiegu choroby u chłopca i niepokojące bagatelizowanie przez rodziców konieczności badań kontrolnych.

Piśmiennictwo
1. Kawenoki-Minc E, Zabokrzycki J. Artropatia ochronozowa. W: Choroby narządu ruchu. Reumatologia kliniczna, red. W. Brűhl. PZWL, Warszawa 1969: 525-8.
2. Pollak MR, Chon YH, Cedra JJ, et al. Homozygosity mapping of the gene for alkaptonuria to chromosome 3q2. Nat Genet 1993; 5: 201-4.
3. Gehring A, Schmidt SR, Müller CR, et al. Molecular defects in alkaptonuria, Cytogenet Cell Genet 1997; 76: 14-16.
4. Schumacher HR. Ochronosis, hemochromatosis, and Wilson’s diseases. In: Arthritis and allied conditions. Koopman WJ (ed.). Lippincott Wiliams & Wilkins Philadelphia 2001: 2435-47.
5. Garrod AE. The incidence of alkaptonuria: a study in chemical individuality. Lancet 1902; ii: 1616-20.
6. Tomaszewski L. Alkaptonuria – ochronoza w Polsce: stan do roku 1980. Pol Tyg Lek 1987; 18: 531.
7. Matuszewska E, Kaczmarski M, Wasilewska J i wsp. Alkaptonuria – rzadka choroba metaboliczna. Rozpoznanie rodzinne u dwojga dzieci. Merkuriusz Lekarski 2003; 83: 444-6.
8. Mackiewicz S, Zimmermann-Górska I. Reumatologia. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 1995: 187-9, 283-4.
9. Hamdi N, Cooke TD, Hassan B. Ochronotic arthropathy: case report and review of the literature. Int Orthrop 1999; 23: 122-5.
10. Van Offel JF, De Clerck LS, Franc LM, et al. The clinical manifestations of ochronosis: a review. Acta Clin Belg 1995; 50: 358-62.
11. Selvi E, Manganelli S, Mannoni A, et al. Chronic ochronotic arthritis: clinical, arthroscopic, and pathologic findings, J Rheumatol 2000; 27: 2272-74.
12. Reddy DR, Prasad VS. Alkaptonuria presenting as lumber disc prolapse: case report and review of literature. Spinal Cord 1998; 36: 523-4.
13. Poured MR. HLA antigens and alkaptonuria. J Rheumatol Suppl 1977; 3: 97-100.
14. Pradeep JK, Kehinde EO, Daar AS. Symptomatic response to ascorbic acid. Br J Urol 1996; 77: 319-20.
15. de Haas V, Carbasius Weber EC, de Klerk JB, et al. The success off dietary protein restriction in alkaptonuria patients is age-dependent. J Inhevit Metab Dis 1998; 21: 791-8.