Activity and feasibility of topotecan in the overtreated advanced epithelial ovarian cancer

WPROWADZENIE
Rak jajnika jest czwartym z nowotworów złośliwych, prowadzących u kobiet do śmierci, po raku piersi, szyjki macicy i płuca. W Polsce w 1999 r. stwierdzono 3 030 nowych przypadków wystąpienia tego nowotworu, co stanowi 5,9 proc. ogólnej liczby zachorowań na nowotwory złośliwe u kobiet. Standaryzowany współczynnik zachorowalności wynosi 11,0/100 tys. kobiet. Zgony z powodu raka jajnika stanowią 1/3 zgonów na nowotwory złośliwe narządu rodnego w Polsce. Standaryzowany współczynnik umieralności wynosi 6,7/100 tys. kobiet [1]. Skąpość objawów klinicznych we wczesnych stadiach powoduje, że rak jajnika u większości (ok. 70–80 proc.) pacjentek jest wykrywany w zaawansowanym okresie choroby w stopniu III lub IV wg klasyfikacji FIGO (International Federation of Gynecology and Obstetrics).
Obecnie w pierwszym rzucie leczenia stosuje się paklitaksel w dawce 135 mg/m2 z cisplatyną 75 mg/m2, który w III fazie badania porównującego skuteczność tej terapii do cyklofosfamidu z cisplatyną okazał się lepszym schematem terapii, dającym większe całkowite odpowiedzi oraz dłuższe okresy wolne od choroby i przeżycia [2]. Pacjentki z zaawansowanym rakiem jajnika odpowiadają w 73–77 proc. przypadków, mediana czasu do progresji wynosi 16–18 mies. a mediana przeżycia całkowitego wynosi 35–38 mies. [2, 3]. Niestety, u większości pacjentek, które odpowiedziały całkowicie na leczenie, zdarzają się nawroty.
Ponowne leczenie nawrotów raka jajnika chemioterapią opartą na pochodnych platyny u pacjentek, które są platynowrażliwe daje odpowiedzi do 50 proc., natomiast u chorych platynoopornych odpowiedzi są dużo gorsze i wynoszą poniżej 10 proc. [4]. Dlatego wciąż poszukuje się nowych leków, zwłaszcza dla tej drugiej grupy pacjentek. Obecnie w leczeniu drugorzutowym wykorzystuje się leki o innych mechanizmach działania, pozbawionych krzyżowej oporności: paklitaksel, topotekan, irinotekan, winorelbinę, gemcytabinę, liposomalną pegylowaną doksorubicynę i doustny etopozyd.
Topotekan to pochodna kamptotecyny, jest półsyntetycznym analogiem alkaloidu kamptotecyny wyizolowanego z Camptotheca acuminata, drzewa rosnącego w południowych Chinach. Mechanizm działania polega na hamowaniu topoizomerazy I enzymu zmniejszającego napięcia torsyjne cząsteczki DNA poprzez indukowanie powstawania odwracalnych pęknięć w obrębie pojedynczych nici. Topoizomeraza I jest enzymem jądrowym, niezależnym od cyklu komórkowego, obecnym zarówno w komórkach zdrowych, jak i nowotworowych, ale jej ekspresja w komórkach nowotworowych jest znacznie silniejsza w przeciwieństwie do zdrowych tkanek [5–7]. Cytotoksyczne działanie topotekanu ujawnia się w czasie aktywności enzymów replikujących, oddziałujących na kompleks utworzony z topotekanu, topoizomerazy I i DNA. Topotekan nie jest substratem dla P-170 glikoproteiny oraz innych białek odpowiedzialnych za wystąpienie wielolekowej oporności na cytostatyki, które odgrywają główną rolę w oporności na pochodne platyny i taksoidy [8, 9].
Przedstawione badanie pokazuje skuteczność i toksyczność topotekanu w leczeniu nawrotowego nabłonkowego raka jajnika u pacjentek, u których nastąpiła progresja choroby w trakcie lub po leczeniu chemioterapią standardową.

MATERIAŁ I METODY
Pacjentki
Pomiędzy styczniem 2002 a kwietniem 2003 r. włączono do badania 15 pacjentek z zaawansowanym nabłonkowym rakiem jajnika potwierdzonym histopatologicznie, u których wystąpił nawrót choroby. Chore posiadały mierzalną zmianę w dwóch wymiarach widoczną w badaniu obrazowym (ultrasonograficznym, tomografii komputerowej, rezonansie magnetycznym) i/lub podwyższone miano markera Ca-125 powyżej 60 U/ml. Do leczenia zakwalifikowano kobiety w wieku 18–65 lat, w dobrym stanie ogólnym wg WHO 0–2, z wydolnym szpikiem kostnym (liczba krwinek białych ł3,5 x 109/L, granulocytów obojętnochłonnych ł1,5 x 109/L, płytek krwi ł100 x 109/L), poziomem hemoglobiny (ł9,0 g/dL), właściwą funkcją wątroby (poziom bilirubiny Ł2,0 mg/dL), stężeniem AspAT/ALAT i fosfatazą alkaliczną Ł2-krotnie powyżej normy, a w przypadku zmian o charakterze przerzutowym w wątrobie Ł do 5-krotności wartości normy); z prawidłową funkcją nerek – kreatyniną do 1,5 mg/dL lub klirensem kreatyniny ł60 ml/min. Okres od ostatniej operacji, uprzedniej hormonoterapii i chemioterapii wynosił powyżej 4 tyg. Do badania włączano pacjentki zarówno platynowrażliwe, platynooporne, jak też z przetrwałą chorobą nowotworową. Jeżeli pojawienie się pierwszej wznowy nastąpiło powyżej 6 mies., chore określano mianem platynowrażliwych, do 6 mies. od zakończenia poprzedniej terapii pacjentki definiowano jako platynooporne. Natomiast kobiety z objawami nowotworu w badaniu fizykalnym oraz w badaniach obrazowych (TK, USG), a także utrzymującym się dużym stężeniem swoistego markera Ca 125 lub też z mikroskopowymi ogniskami raka w powtórnej operacji second-look określano jako pacjentki z przetrwałą chorobą. Chore zakwalifikowane do badania wyraziły zgodę pisemną lub ustną.

PLAN LECZENIA
Pacjentki otrzymywały topotekan (Hycamtin; GlaxoSmithKline amp. á 4 mg) w dawce 1,5 mg/m2/dobę w 30-minutowym wlewie przez 5 kolejnych dni, co 21 dni. Początkowa dawka topotekanu była redukowana w przypadku wystąpienia powikłań hematologicznych IV stopnia wg NCI, głównie trombocytopenii. Dodatkowo dopuszczano możliwość stosowania chemioterapii lokoregionalnej: dootrzewnowej i dotętniczej.

KRYTERIA ODPOWIEDZI NA LECZENIE I OCENY PRZEŻYCIA
Ocenę odpowiedzi przeprowadzono wg kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych – (RECIST), które określają odpowiedź: całkowitą (CR), częściową (PR), stabilizację (SD) oraz progresję (PD) choroby zasadniczej. CR to ustąpienie wszystkich zmian i objawów, potwierdzone w kolejnej ocenie po co najmniej 4 tyg. PR to zmniejszenie się co najmniej o 30 proc., potwierdzone w kolejnej ocenie po co najmniej 4 tyg. SD to określenie niespełniające kryteriów PR i PD. PD to powiększenie się o co najmniej 20 proc. najmniejszej sumy wymiarów lub pojawienie się nowych zmian [10].
Badanie markera nowotworowego Ca-125 przeprowadzano na początku leczenia, po 3 kursach chemioterapii, w razie podejrzenia progresji choroby, na zakończenie leczenia i 28 dni po ostatnim kursie chemioterapii. Ocena zmian stężeń markera Ca-125 interpretowano wg kryteriów Rustina i wsp. [11]. Pięćdziesięcioprocentową odpowiedź określano, jeżeli doszło do zmniejszenia wartości markera o 50 proc., w 2 kolejno badanych próbkach surowicy, natomiast 75-procentową odpowiedź jako zmniejszenie się wartości markera o 75 proc. w 3 kolejnych badaniach w porównaniu do wartości wyjściowych.
Ocenę toksyczności hematologicznej, jak i w stosunku do innych narządów, przeprowadzano wg kryteriów NCI (National Cancer Institute).
W analizie statystycznej przeżycia zastosowano estymator Kaplana-Meiera. Analizowane parametry zostały scharakteryzowane przez wartość średniej arytmetycznej i odchylenia standardowego. Przyjęto jako znamienny statystycznie poziom istotności p <0,05.

WYNIKI
Charakterystyka pacjentek
Analizie poddano 15 pacjentek, leczonych w Klinice Onkologii Kobiet z nawrotem nabłonkowego raka jajnika, pod względem oceny odpowiedzi oraz toksyczności leczenia. Dane demograficzne badanej populacji przedstawia tab. 1. Średni wiek pacjentek wynosił 50 lat (SD±7,04, przedział 31–64 lata). Stopień sprawności ogólnej przy włączeniu do leczenia wynosił WHO – 0 u 27 proc. (4/15), WHO – 1 u 67 proc. (10/15), WHO – 2 u 6 proc. (1/15) pacjentek. Średnia liczba wcześniejszych schematów chemioterapii wynosiła 3 (przedział 1–6). W populacji poddanej leczeniu 27 proc. kobiet (4/15) określono z chorobą platynooporną, 46 proc. (7/15) platynowrażliwych i 27 proc. (4/15) z przetrwałą chorobą nowotworową. Najczęstszym typem histopatologicznym był rak surowiczy.

Dawkowanie topotekanu
Łącznie podano u 15 chorych 65 kursów chemioterapii. Średnia liczba zastosowanych kursów chemioterapii zawierającej topotekan wyniosła 4,5 (przedział 2–6). U 7 chorych zastosowano dodatkowe leczenie, w postaci chemioterapii dootrzewnowej złożonej z karboplatyny – 20 proc. (3/15), z cisplatyny – 13 proc. (2/15), 5-Fluorouracyl 7 proc. (1/15). Jedna pacjentka 7 proc. (1/15) otrzymała dodatkowo chemioterapię do tętnicy wątrobowej, składającą się z cisplatyny z powodu potwierdzonych histopatologicznie przerzutów do wątroby raka jajnika. Hematologiczne powikłania opóźniały podawanie kolejnych kursów u 80 proc. pacjentek (12/15), a 13 proc. (2/15) chorych wymagało redukcji dawki topotekanu.

Analiza odpowiedzi na leczenie topotekanem
Wśród 9 pacjentek ze zmianą mierzalną w badaniach obrazowych stwierdzono całkowitą remisję (CR) u 11,1 proc. (1/9 ocenialnych pacjentek), częściową remisję (PR) u 22,2 proc. (2/9), stabilizację choroby (SD) u 33,3 proc. (3/9), progresję choroby (PD) u 33,3 proc. (3/9). Przy użyciu jako wyznacznika odpowiedzi na leczenie zmian stężenia Ca-125 w badanej grupie u 12 pacjentek z podwyższonym poziomem markera wg kryteriów Rustina zaobserwowano 75-procentowe zmniejszenie poziomu markera u 33,3 proc. (4/12 ocenialnych chorych). 50-procentowa redukcja stężenia Ca-125 wystąpiła u 8 proc. (1/12). Średni czas do progresji wyniósł 4,2 mies., SD±1,47 (przedział 2–6) wyliczony na podstawie metody Kaplana i Meiera dla wszystkich pacjentek włączonych do badania (ryc. 1.). Średni czas przeżycia 7,33 mies., SD±3,57 (przedział 3–15) (ryc. 2.).

Toksyczność leczenia
Głównym objawem wynikającym z toksyczności leczenia topotekanem była supresja szpiku. U 46,6 proc. (7/15) chorych w trakcie leczenia wystąpiła neutropenia III i IV stopnia wg NCI, niedokrwistość wymagająca przetoczenia koncentratu krwinek czerwonych pojawiła się u 66,6 proc. (10/15), a 33,3 proc. (5/15) miało trombocytopenię IV stopnia wg NCI. Z toksyczności niehematologicznych III stopnia najczęściej obserwowano wyłysienie u 53,3 proc. (8/15). Nie stwierdzono zgonów związanych z toksycznością leku.

DYSKUSJA
Chemioterapia drugiej, czy też kolejnej linii w nawrotach raka jajnika jest coraz powszechniej stosowana. To leczenie obejmuje pacjentki młode, w dobrym stanie ogólnym, bez przeciwwskazań hematologicznych i biochemicznych do chemioterapii. Obecnie topotekan jest zalecany jako jedna z opcji leczenia drugiego lub kolejnego rzutu u chorych na zaawansowanego raka jajnika, u których wcześniejsza chemioterapia (zawierająca związki platyny) okazała się nieskuteczna. Ważny przy podejmowaniu decyzji o dalszym leczeniu jest czas wolny od choroby i okres bez leczenia cisplatyną. Najlepsze efekty leczenia topotekanem uzyskuje się, jeżeli pacjentka pozostawała bez leczenia i bez cech wznowy choroby od 18 do 24 mies. [4, 12].
Topotekan jest szczególnie zalecanym lekiem dla kobiet z chorobą przetrwałą oraz oporną na pochodne platyny. Dotychczas opublikowane badania II i III fazy pokazują, że obiektywne odpowiedzi w tej grupie pacjentek uzyskuje się w przedziale 12–19 proc. chorych [13–15]. W pracy Olejnika i wsp. [16], największym polskim badaniu nad zastosowaniem topotekanu w drugim rzucie leczenia, przeprowadzonym na grupie 28 pacjentek z opornym rakiem jajnika, uzyskano 26 proc. (8/28) obiektywnych odpowiedzi oraz średni czas odpowiedzi 29,5 tyg. W grupie chorych wrażliwych na pochodne platyny uzyskuje się wyższy odsetek obiektywnych odpowiedzi na chemioterapię zawierającą topotekan, wynoszącą od 19 do 37 proc. [17–19].
W naszym badaniu pacjentki stanowiły niejednorodną grupę chorych, zarówno pod względem linii stosowanych chemioterapii (od 1 do 6 wcześniejszych rzutów leczenia) oraz czasu odpowiedzi na pierwszorzutowe leczenie, zawierające pochodne platyny (włączono pacjentki z przetrwałą chorobą, oporną oraz platynowrażliwe). Działanie topotekanu zależne jest od dawki i czasu ekspozycji, w naszym badaniu lek stosowano wg najbardziej optymalnego schematu dawkowania 1,5 mg/m2 przez 5 kolejnych dni w cyklach co 3 tyg. Otrzymane 33,3 proc. odpowiedzi jest wynikiem nieco gorszym od uzyskanego przez Gore M. i wsp. [20] – 37,1 proc, ale lepszym niż wykazany przez Kudelkę i wsp. [13] – 14 proc. obiektywnych odpowiedzi, czy też Bookmana i wsp. [18] 13,7 proc. obiektywnych odpowiedzi. Średni czas do progresji w naszym badaniu, który wyniósł 4,2 mies. jest zbliżony do wyników Gordon i wsp. [20] oraz Ross i wsp. [21]. Natomiast jest gorszy od wykazanych przez Carmichael i wsp. [22] – 23 tyg. oraz McGuire i wsp. [17] – 9,6 mies. Otrzymany średni czas przeżycia 7,33 mies. jest wynikiem podobnym do uzyskanego przez Bolisa i wsp. [23], nieco lepszym od wykazanego przez Swishera i wsp. [24] – 6 mies. oraz gorszym od uzyskiwanych przez Gordona i wsp. [20] – 15 mies., czy też McGuire i wsp. [17] – 20,2 mies., ale warto zaznaczyć, że 46 proc. (7/15) pacjentek nadal pozostaje w naszej obserwacji.
Na wynik leczenia topotekanem w naszym badaniu wpłynęła kwalifikacja pacjentek chemiowrażliwych na pochodne platyny oraz zastosowanie skojarzonej chemioterapii lokoregionalnej u 46,6 proc. pacjentek w postaci wlewów dootrzewnowych lub przez tętnicę wątrobową, złożonych z cytostatyków, takich jak karboplatyna, cisplatyna oraz fluorouracyl.
Z dotychczas opublikowanych wyników badań zastosowanie chemioterapii dootrzewnowej w nabłonkowym raku jajnika głównie ma miejsce jako leczenie skojarzone z pierwszą linią chemioterapii systemowej oraz jako forma konsolidująca po leczeniu pierwszorzutowym. Podawanie cytostatyków dootrzewnowo pozwala na uzyskanie znacznie wyższego stężenia miejscowego leków w porównaniu do systemowego. W przypadku cisplatyny i karboplatyny różnica wynosi 10–20 razy na korzyść stężenia w jamie otrzewnowej. Stężenie 5-fluorouracylu w jamie otrzewnowej jest 360 razy większe niż w krążeniu ogólnym [25, 26].
Porównując efekty terapii topotekanem z innymi lekami wykorzystywanymi w II rzucie, takimi jak etopozyd, pegylowana liposomalna doksorubicyna, docetaksel, gemcytabina, alteramina, epirubicyna, oksaliplatyna, winorelbina u chorych na postać cisplatynooporną nabłonkowego raka jajnika, nie wykazano przedłużenia czasu przeżycia pacjentek po jego zastosowaniu oraz większego odsetka odpowiedzi obiektywnych [26].
Analizując badanie III fazy, przeprowadzone na najliczniejszej grupie 473 pacjentek z nawrotowym rakiem jajnika, jako leczenie II linii porównywano topotekan z preparatem liposomalnej pegylowanej doksorubicyny. Uzyskano podobny odsetek odpowiedzi obiektywnych, bez znamiennych statystycznie różnic wśród chorych ze wznową raka jajnika (odpowiednio 19,7 proc. i 17 proc., p=0,39). W obu grupach czas do progresji wynosił 18 tyg., a średnie czasy przeżycia odpowiednio 60 i 56,7 tyg. (p=0,341). Jednocześnie zauważono, że stosowanie liposomalnej doksorubicyny wiązało się z mniejszym ryzykiem poważnych działań niepożądanych, co jest szczególnie istotne przy leczeniu o założeniu paliatywnym [20].
W badaniu ten Bokkel Huinink i wsp. [15] przeprowadzonym na grupie 112 pacjentek z zaawansowanym rakiem jajnika, jako leczenie II rzutu porównywano topotekan w dawce 1,5 mg/m2/dobę przez 5 dni z paklitakselem w dawce 175 mg/m2 w 3-godzinnym wlewie. Oba schematy były powtarzane w cyklach co 21 dni. W grupie topotekanu uzyskano 20,5 proc. odpowiedzi, a w grupie paklitakselu 13,2 proc. (p=0,138). Czas do uzyskania odpowiedzi był dłuższy w grupie topotekanu niż paklitakselu (9 w porównaniu do 6 tyg.). Średni czas do progresji był zamiennie dłuższy w grupie topotekanu i wynosił 23,1 tyg., a w grupie paklitakselu 14 tyg. (p=0,002). Średnie przeżycie wyniosło odpowiednio 61 i 43 tyg. (p=0,515). Także inne badania potwierdziły wyższą skuteczność topotekanu w porównaniu do paklitakselu [27].

Podejmowane są próby stosowania u chorych ze wznową raka jajnika chemioterapii wielolekowej, zawierającej topotekan wraz z innymi nowymi lekami o udowodnionej skuteczności w nawrotowym raku jajnika, jak: paklitaksel, gemcytabina.
Przy chemioterapii II rzutu z użyciem paklitakselu i topotekanu u chorych z zaawansowanym rakiem jajnika po leczeniu pierwotnym opartym na związkach platyny, u których nie stosowano wcześniej taksanów, uzyskano ok. 40 proc. odpowiedzi. Do najważniejszych objawów ubocznych należała neutropenia III i IV stopnia, która towarzyszyła ponad połowie cykli [28].
Zachęcające wstępne wyniki, zarówno jeśli chodzi o profil toksyczności, jak i skuteczność, uzyskali Sehouli i wsp. [29] schematem leczenia zawierającym topotekan i gemcytabinę u 21 chorych ze wznową raka jajnika po pierwotnym leczeniu paklitakselem i pochodnymi platyny. Uzyskano średni czas do progresji 8,8 mies. oraz średni czas przeżycia 21,1 mies., przy akceptowanej klinicznie toksyczności.

WNIOSEK
Topotekan jest cytostatykiem, który pozwala walczyć z zaawansowanym rakiem jajnika, szczególnie u chorych już uprzednio przeleczonych. Leczenie to wymaga pilnego monitorowania parametrów hematologicznych i odpowiedniego postępowania w przypadku toksyczności III i IV stopnia wg kryteriów NCI.
PIŚMIENNICTWO
1. Didkowska J. i wsp. Nowotwory złośliwe w Polsce w 1999 roku. Krajowy rejestr nowotworów. Centrum Onkologii. Warszawa 2002
2. McGuire WP, Hoskins WJ, Brady MF, et al. Cyklophosphamide and cisplatin compared with packlitaksel and cisplatin in patients with stage III and stage IV ovarian cancer. N Engl J Med 1996; 334; 1-6.
3. Stuart G, Bertelsen K, Magioni C, et al. Updates analisysis shows a highly significant improved overal survival (OS) for cisplatin – paklitaxel as first line treatment for advanced ovarian cancer: Mature results of the EORTC_ GCCG. NO-COVA. NCIC CTG and Scotish Intergroup Trial [abstract]. Proc Am Soc Clin Oncol 1998; 17: 361A.
4. Markman M, Rothman R, Hakes T, et al. Second-line platinum therapy in patients with ovarian cancer previously treted with cis-platin. J Clin Oncol 1991; 9: 389-93.
5. Reilly S, Rowinsky E, Slichenmyer W, et al. Phase I and pharmacologic studies of topotecan in patients with impaired renal function. J Clin Oncol 1996.
6. Rowinsky E, GreochowL, Hendricks C, et al. Phase I and pharmacologic study of topotecan: novel topoisomerase inhibitor. J Clin Oncol 1992; 10: 647-56.
7. Schichenmyer W, Rowinsky E, Donehower R, et al. The current status of camptotecin analogues as antitumor agents. J Nat Cancer Inst 1993; 85: 271-91.
8. Chen AY, Yu C, Potmesil M, et al. Camtothecin overcomes MDR 1 – mediated resistance in human KB carcinoma cells. Cancer Res 1991; 51: 6039-44.
9. Horowitz SB, Cohen D, Rao S, et al. Taxol: Mechanisms of action and resistance. J Natl Cancer Inst 1993; 15: 55-61.
10. Therasse P, Arbuck SG, Eisenhauer EA, et al. Guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors. European Organization for Research and Treatment of Cancer, National Cancer Institute of the United States, National Cancer Institute of Canada. J Natl Cancer Inst 2000; 92: 205-16.
11. Rustin GJS, Nelstrop AE, Bentzen SM, et al. Selection of Active Drugs for Ovarian Cancer Based on CA-125 and Standard Response Rates in Phase II Trials. J Clin Oncol 2000; 18: 1733-9.
12. Blackledge G, Lawton F, Redman C, et al. Management of the Patient With Recurrent Ovarian Cancer. Br J Cancer 1989; 59: 650-3.
13. Kudelka AP, Tresukosol D, Edwards CL, Freedman RS, et al. Phase II study of intravenous topotecan as a 5 day infusion for refractory epithelial ovarian carcinoma. J Clin Oncol 1996; 14: 1552-7.
14. Creemers Bolis G, Gore M, et al. Topotecan an active drug in the second line treatment of epithelial ovarian cancer: Results of a large European phase II study. J Clin Oncol 1996; 14: 3056-61.
15. Ten Bokkel Huinink W, Gore M, Carmichael J, Gordon A, et al. Topotecan versus paclitaxel for the treatment of recurrent epithelial ovarian cancer. J Clin Oncol 1997; 15: 2183-93.
16. Olejnik M, Nowak-Markwitz E, Magnowski P, Spaczyński M. Skuteczność i toksycz- ność topotecanu w drugorzutowej chemio- terapii raka jajnika opornego na cisplatynę. Współczesna Onkologia 2003; 7: 122-6.
17. Mc Guire WP, Blessing JA, Bookman MA, Lentz SS, Dunton CJ. Topotecan has substantial antitumor activity as first-line salvage therapy in platinum- sensitive epithelial ovarian carcinoma. A Gynecologic Oncology Group Study. J Clin Oncol 2000; 18: 1062-7.
18. Bookman MA, Malström H, BolisG, Gorrdon A, et al. Topotecan for the treatment of advanced epithelial ovarian cancer: An open-label phase II study in patients treated after prior chemotherapy that contained cisplatin or carboplatin and paclitaxel. J Clin Oncol 1998; 15: 3345-52.
19. Gore M, Clarke-Pearson D, Beckman R, Fields S, et al. Topotecan (TOPO) in the treatment of first-relaapse patients following platinum (p)/paclitaxel (TX) therapy for advanced ovarian cancer: results of pooled analysis. Annals of Oncology 2000, Suppl. 4; 11: 81, Abstract 3620.
20. Gordon AN, Fleagle JT, Guthrie D, et al. Recurrent Epithelial Ovarian Carcinoma: A Randomized Phase III Study of Pegylated Liposomal Doxorubicin Versus Topotecan. J Clin Oncol 2001; 19: 3312-22.
21. Ross G, Lane S, Dane G. Long-term survival in a phase III randomised study of topotecan (T) vs paclitaxel (P) in advanced epithelial ovarian carcinoma. Eur J Cancer 2001; 37 (suppl 6): S326.
22. Carmichael J, Gordon A, Malfetano J, et al. Topotecan, a new active drug, vs. Paclitaxel in advanced epithelial ovarian carcinoma: International Topotecan Study Group Trial. Proc Am Soc Clin Oncol 1996; 15: 283.
23. Bolis G, Scarfone G, Tateo S, Mangili G, Villa A, Parazzini F. Response and Toxicity to Topotecan in Sensitive Ovarian Cancer Cases with Small Residual Disease after First-Line Treatment with Carboplatinum and Paclitaxel. Gynecol Oncol 2001; 80: 13-15.
24. Swisher EM, Mutch DG, Rader JS, Elbendary A, Herzog TJ. Topotecan in Platinum – and Paclitaxel-Resistant Ovarian Cancer. Gynecol Oncol 1997; 66: 480-6.
25. Markman M. Intraperitoneal therapy for treatment of malignant disease principally confined to the peritoneal cavity. Crit Rev Oncol Hematol 1993; 14: 15-28.
26. Markman M. Intraperitoneal antineoplastic drug delivery: rationale and results. Lancet Oncol 2003; 4: 277-83.
27. Carmichael J, Gordon A, Malfetano J, et al. Topotecan, a new active drug, vs. Paclitaxel in advanced epithelial ovarian carcinoma: International Topotecan Study Group Trial. Proc Am Soc Clin Oncol 1996; 15: 283.
28. Fabbro M, Leduc B, Mignot P, et al. Topotecan and paclitaxel in second line treatment of advanced ovarian cancer (AOC): a gineco phase II trial. Eur J Cancer 2001; 37 (suppl 6): S 324.
29. Sehouli J, Lichtenegger W, Oskay G, et al. Relapsed ovarian cancer after failure of first-line chemotherapy with platin and paclitaxel – a phase II study. Eur J Cancer 2001; 37 (suppl 6): S323-S324.
ADRES DO KORESPONDENCJI
lek. med. Lubomir Bodnar
Klinika Onkologii
Wojskowy Instytut Medyczny
ul. Szaserów 128
00-909 Warszawa
e-mail: lubo@esculap.pl