Ocena skuteczności infliksymabu w leczeniu okołoodbytniczej lokalizacji choroby Leśniowskiego-Crohna u 16-letniej dziewczynki

Wstęp
Mimo kluczowych odkryć, jakie miały miejsce w ostatnich latach, w zakresie poznania patogenezy choroby Leśniowskiego-Crohna, jej mechanizm nadal nie został do końca wyjaśniony. Obecnie wiadomo, że w powstawaniu tego przewlekłego zapalnego schorzenia przewodu pokarmowego istotną rolę odgrywają czynniki genetyczne, które nie tylko warunkują predyspozycję pacjenta do zachorowania, ale również modulują przebieg choroby [1]. Znanych jest kilka loci genów, których występowanie wiąże się z chorobą Leśniowskiego-Crohna, m.in. NOD2, CARD15, NELL1, IBD5, IL23R czy PTGER4. Środowisko jelitowe, a zwłaszcza ekosystem mikrobiontów przewodu pokarmowego, wydają się odgrywać istotniejszą rolę, niż dotąd przypuszczano. Ten kompleks czynników genetycznych, środowiskowych i mikrobiologicznych, przy współistniejącym prawdopodobnym defekcie bariery jelitowej i nieprawidłowej odpowiedzi immunologicznej, doprowadza do aktywacji zapalenia. W procesie tym kluczową rolę odgrywa niekontrolowana aktywacja limfocytów Th1 błony śluzowej jelita, które produkują cytokiny, a wśród nich czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów (GM-CSF), interferon γ (IFN-g), interleukinę 1b (IL-1b) i czynnik martwicy nowotworów a (TNF-α) [2, 3]. Ten ostatni wydaje się być ważną cytokiną biorącą udział w inicjacji i podtrzymywaniu zapalenia [4]. Jego produkcja w błonie śluzowej jelita koreluje z ciężkością choroby [2, 5]. Poznanie mechanizmów immunologicznych choroby Leśniowskiego-Crohna pozwoliło na opracowanie i zastosowanie odpowiednich schematów terapeutycznych. Głównym celem leczenia jest uzyskanie i utrzymanie remisji choroby, co jest możliwe u niektórych pacjentów dzięki zastosowaniu glikokortykosteroidów, bądź też przy ich nieskuteczności – leków immunosupresyjnych [6]. W 2003 r. do leczenia choroby Leśniowskiego-Crohna wprowadzono tzw. terapię biologiczną [7]. Lekiem, jaki w niej zastosowano, był infliksymab – chimeryczne mysio-ludzkie przeciwciało monoklonalne klasy G1 skierowane przeciwko TNF-α. Od tego czasu wielu badaczy potwierdziło skuteczność tego preparatu u pacjentów z ciężkimi postaciami choroby Leśniowskiego-Crohna [4, 7]. Stwierdzono m.in., że jednorazowa dożylna dawka tego leku wywołuje poprawę kliniczną i endoskopową u 30–70% chorych dotychczas nieodpowiadających na leczenie standardowe [8]. Kliniczna poprawa po leczeniu infliksymabem utrzymywała się nawet przez rok [9]. Mechanizm działania tego leku nie został do końca wyjaśniony. Wydaje się, że głównym efektem jego działania jest modulacja funkcji limfocytów Th1, prawdopodobnie przez pobudzenie ich apoptozy, a co za tym idzie – zahamowanie produkcji cytokin prozapalnych [5, 10–12]. Wymienia się nie tylko znaczącą rolę infliksymabu, ale również humanizowanych przeciwciał skierowanych przeciw interferonowi g, receptorowi IL-2 czy humanizowanych przeciwciał skierowanych przeciw integrynie a4 [13]. Dostępne w piśmiennictwie wyniki leczenia biologicznego tylko w niewielkim zakresie odnoszą się do pacjentów w wieku rozwojowym. De Ridder i wsp. podkreślają skuteczność infliksymabu u pacjentów pedia- trycznych z chorobą Leśniowskiego-Crohna i zmianami okołoodbytniczymi [14]. Wyniki oceniające terapię tym lekiem autorstwa Dądalskiego i wsp., którzy wykazali pozytywną odpowiedź u 70% leczonych infliksymabem w dawce 5 mg/kg m.c. w schemacie 0, 2, 6 tyg. leczenia, są zbliżone do wyników badania REACH, które dotyczą zbiorczych europejskich doświadczeń stosowania tego preparatu u pacjentów pediatrycznych z chorobą Leśniowskiego-Crohna [15].
Opis przypadku
W niniejszym artykule przedstawiono 16-letnią obecnie dziewczynkę chorą na chorobę Leśniowskiego-Crohna rozpoznaną w 11. roku życia, z typowymi zmianami okołoodbytniczymi. Po raz pierwszy pacjentkę przyjęto do szpitala rejonowego w wieku 9 lat z powodu bólów brzucha, utraty apetytu, znacznej utraty masy ciała (ok. 6 kg w ciągu 3 mies.) i niedokrwistości. Rozpoznano wówczas glistnicę. Po okresowej poprawie od maja 2001 r. dziewczynka zgłaszała bóle okolicy odbytu, obserwowano świeżą krew w stolcu. Podczas wykonanej wówczas rektoskopii stwierdzono 3 szczeliny odbytu oraz liczne wybroczyny na śluzówce. Od tego czasu, mimo zastosowania leczenia miejscowego, okresowo występowały pojedyncze epizody krwawienia. Z tego powodu w październiku 2001 r. leczono chirurgicznie okolicę odbytu. W styczniu 2002 r. w okolicy odbytu pojawiła się narośl, którą usunięto chirurgicznie. W lutym 2002 r. z powodu pojawienia się luźnych stolców z krwią oraz nudności dziewczynka była ponownie hospitalizowana, wówczas rozpoznano lambliozę. W tym czasie w okolicy odbytu ponownie pojawiły się zmiany (naciek zapalny, szczelina odbytu). Z powodu braku poprawy po zastosowanym leczeniu miejscowym i całościowego przebiegu choroby dziecko przekazano do Kliniki Pediatrii, Alergologii i Gastroenterologii w Bydgoszczy. Na podstawie badania podmiotowego, podejrzewając chorobę Leśniowskiego-Crohna, wykonano panendoskopię przewodu pokarmowego. W badaniu górnego odcinka przewodu pokarmowego makroskopowo nie stwierdzono zmian, natomiast obraz makroskopowy śluzówki okrężnicy oraz wynik badania histopatologicznego potwierdziły podejrzenie choroby. Rozpoznano zmiany makroskopowe, głównie w odbytnicy i okolicy odbytu w postaci owrzodzeń, oraz przetokę okołoodbytniczą z obfitą treścią ropną (ryc. 1.). W badaniu histopatologicznym odnotowano nacieki zapalne bez typowych ziarniniaków zapalnych. Zmiany okołoodbytnicze nawracały mimo leczenia przez 5 lat. Początkowo włączono preparaty 5-ASA doustnie, następnie także w postaci doodbytniczej. Pacjentka 2-krotnie wymagała steroidoterapii (ogólnie i miejscowo) przez 6 mies. Po niepowodzeniu zastosowanego leczenia w maju 2005 r. zdecydowano o włączeniu leczenia immunosupresyjnego (azatiopryną). Stosowano również antybiotyki (metronidazol, ciprofloksacynę doustnie i maści antybiotykowe miejscowo), a także probiotyki i preparaty żelaza. Każdorazowo uzyskiwano ustąpienie objawów ogólnych, normalizację wykładników stanu zapalnego, wyrównanie niedoborów białkowo-energetycznych czy niedoborów żelaza. Dziewczynka przybierała na masie ciała, jednak nie uzyskano całkowitego wygojenia zmian okołoodbytniczych. Okresowo zmiany te nasilały się, obserwowano ropnie, przetoki i pseudopolipy (ryc. 2.). Zgodnie z obowiązującymi zaleceniami Europejskiego Towarzystwa Choroby Crohna i Zapalenia Jelit (European Crohn’s and Colitis Organisation – ECCO) dotyczącymi leczenia zmian okołoodbytniczych [za 16] w lutym 2006 r. pacjentkę zakwalifikowano do leczenia infliksymabem. Początkowo zastosowano leczenie indukcyjne (3-krotnie dawka 5 mg/kg m.c. dożylnie w schemacie 0, 2, 6 tyg. leczenia), a następnie podtrzymujące, podając kolejne dawki tego preparatu co 8 tyg. Od początku leczenia obserwowano poprawę zmian wokół odbytu aż do całkowitego ich wygojenia we wrześniu 2006 r. (ryc. 3.). Od tego czasu nie obserwowano zaostrzeń choroby w postaci nowych zmian okołoodbytniczych czy objawów ogólnych. Terapię podtrzymującą stosowano do lutego 2007 r. Łącznie podano 9 dawek leku (3 dawki – terapia indukcyjna, i 6 dawek podtrzymujących w schemacie co 8 tyg.). Obecnie wprowadzone europejskie schematy leczenia choroby Leśniowskiego-Crohna (wg ECCO stanowisko 9G) dopuszczają możliwość leczenia biologicznego jako leczenia drugiego wyboru w przypadku zmian okołoodbytniczych [16]. Polskie wytyczne postępowania w nieswoistych chorobach zapalnych jelit dopuszczają możliwość leczenia lekami biologicznymi chorych z przetokami utrzymującymi się mimo pełnego leczenia standardowego, obejmującego antybiotyki, leki immunosupresyjne i drenaż chirurgiczny [17]. Mimo że aktualnie w Polsce leczenie biologiczne jest finansowane tylko w przypadku dzieci i młodzieży z chorobą Leśniowskiego-Crohna, niereagujących na standardowe leczenie i o określonym stopniu aktywności choroby, a nie jest finansowane leczenie postaci ze zmianami okołoodbytniczymi, wprowadzenie terapii biologicznej u przedstawionej pacjentki pozwoliło na uzyskanie remisji choroby i wygojenie zmian okołoodbytniczych.
Piśmiennictwo
1. Ardizzone S, Bianchi Porro G. Biologic therapy for inflammatory bowel disease. Drugs 2005; 65: 2253-86. 2. Papadakis KA. Chemokines in inflammatory bowel disease. Curr Allergy Astma Rep 2004; 4: 83-9. 3. Angholt J, Kelsen J, Brandsborg B i wsp. Increased production of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor in Crohn’s disease – a possibile target for infliximab therapy. Eur Gastroenterol Hepatol 2004; 16: 649-55. 4. Bewtra M, Lichtenstein GR. Infliximab use in Crohn’s disease. Export Opin Biol Ther 2005; 5: 589-99. 5. Plevy SE, Anders CJ, Prehn J i wsp. A role of TNF-αlpha and mucosal T helper-1 cytokines in the pathogenesis of Crohn’s disease. J Immunol 1997; 159: 6276-82. 6. Hyams JS, Markowicz JF. Can we alter the natural history of Crohn’s disease in children? J Pediatr Gastroenterol Nutr 2005; 40: 262-72. 7. Panaccione R, Sandborn WJ. Medical therapy of Crohn’s disease. Curr Gastroenterol 2004; 20: 351-9. 8. Baert FJ, Rutgeerts PR. Anti-TNF strategies in Crohn’s disease: mechanisms, clinical effects, indications. Int J Colorectal Dis 1999; 14: 47-51. 9. Targan SR. Biology of inflammation in Crohn’s disease: mechanisms of action of anti-TNF-α therapy. Can J Gastroenterol 2000; 14 (Suppl. C): 13-6C. 10. Hove T, van Montfrans C, Peppelenbosch MP, van Deventer SJ. Infliximab treatment induces apoptosis of lamina propria T lymphocytes in Crohn’s disease. Gut 2002; 50: 206-11. 11. Ferkolj I, Ihan A, Markoviè S i wsp. Infliximab reduces the number of activated mucosal lymphocytes in patients with Crohn’s disease. J Gastrointestin Liver Dis 2006; 15: 231-5. 12. Rutgeerts P, van Assche G, Vermeire S. Optymalizacja terapii anty-TNF w nieswoistych zapaleniach jelit. Gastroenterol 2004; 126: 1593-610. 13. Sands BE. Nowe metody leczenia nieswoistych zapaleń jelit. Chir Dypl 2007; 2: 31-43. 14. de Ridder L, Escher JC, Bouquet J i wsp. Infliximab therapy in 30 patients with refractory pediatric Crohn,s disease with and without fistulas in the Netherlands. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2004; 39: 46-52. 15. Dądalski M, Ryżko J, Kierkuś J. Rola infliximabu w leczeniu choroby Leśniowskiego-Crohna u dzieci i młodzieży w świetle wyników badania REACH. Przegl Gastroenterol 2007; 2: 524-6. 16. Europejskie stanowisko oparte na danych naukowych dotyczące postępowania w chorobie Crohna. Med Prakt 2007; 31-60. 17. Bartnik W. Wytyczne postępowania w nieswoistych chorobach zapalnych jelit. Gastroenterol Pol 2007; 14 (supl. 1): 3-13.