Ocena skuteczności leczenia adalimumabem choroby Leśniowskiego-Crohna – opis przypadku

Wstęp
Leczenie biologiczne z zastosowaniem przeciwciał przeciw czynnikowi martwicy nowotworów (tumour necrosis factor α – TNF-α) zmieniło w sposób zasadniczy podejście do terapii choroby Leśniowskiego-Crohna (ChLC). W powszechnym użytku są dwa preparaty – infliksymab i adalimumab. Drugi z wymienionych leków to monoklonalne, w pełni ludzkie przeciwciało klasy IgG1, skierowane przeciw TNF-α. Znajduje zastosowanie w przypadku nieskuteczności infliksymabu lub jest dla tego leku alternatywą.
W niniejszym artykule autorzy prezentują pacjenta leczonego adalimumabem, u którego dokonano analizy skuteczności terapii anty-TNF-α z zastosowaniem zarówno metod endoskopowych, histologicznych (gojenie się błony śluzowej), biochemicznych, jak i obrazowych.

Opis przypadku
Pacjentka, lat 28, została przyjęta do Kliniki Gastroenterologii, Żywienia Człowieka i Chorób Wewnętrznych w Poznaniu w związku z zaostrzeniem ChLC. Chorobę rozpoznano przed 10 laty (wg klasyfikacji montrealskiej A2, L3, B1). W tym czasie pacjentka 7-krotnie była hospitalizowana z powodu ostrych rzutów schorzenia; dotychczas nieoperowana. Od 3 tyg. chora uskarżała się na biegunkę (do 5 luźnych wypróżnień na dobę, bez domieszki krwi świeżej, ropy, śluzu), której towarzyszyły rozlany ból brzucha o nasileniu umiarkowanym do silnego, okresowe stany podgorączkowe, znaczne pogorszenie samopoczucia i osłabienie. Schudła 6 kg w ciągu 2 mies. Do chwili przyjęcia do szpitala chora przyjmowała przewlekle preparat kwasu 5-aminosalicylowego w dawce 4 g/dobę oraz azatioprynę w dawce 100 mg/dobę. W badaniu przedmiotowym uwagę zwracała znaczna bolesność palpacyjna jamy brzusznej, zwłaszcza w prawym dole biodrowym oraz w prawym śródbrzuszu. Wskaźnik Crohn’s Disease Activity Index (CDAI) wynosił 381. W badaniach laboratoryjnych stwierdzono stężenie białka C-reaktywnego (C-reactive protein – CRP) wynoszące 59,13 mg/l, odczyn Biernackiego (OB) – 59 mm/godz. Nie odnotowano biochemicznych wykładników niedokrwistości. W kolonoskopii zaobserwowano masywne zmiany zapalne w jelicie krętym, kątnicy, wstępnicy oraz poprzecznicy – błona śluzowa z licznymi linijnymi, szczelinowatymi owrzodzeniami, krucha, krwawiąca samoistnie, z obecnością mnogich zmian przerostowych o wyglądzie polipów (ryc. 1.). Na pozostałym odcinku jelita grubego odnotowano pojedyncze afty błony śluzowej, poza tym bez zmian. Nasilenie zmian endoskopowych oceniono za pomocą skali Simple Endoscopic Score for Crohn’s Dis-ease (SES-CD) na 22 pkt. Pobrano liczne wycinki do badania histopatologicznego, w którym wykazano cechy aktywnego nacieku zapalnego o średnim nasileniu (ryc. 2.). W enterografii rezonansu magnetycznego stwierdzono odcinkowe zwężenie światła dystalnej części jelita krętego z zapalnym pogrubieniem ściany jelita, kątnica była zniekształcona. Dodatkowo, w badaniu uwidoczniono pogrubiałą ścianę jelita grubego aż do wysokości zagięcia śledzionowego, ze zwężeniem światła przewodu pokarmowego w tym obszarze. Po dożylnym podaniu środka kontrastowego ściana jelita wzmacniała się jednorodnie, co przemawiało za aktywnym procesem zapalnym. W obrębie okolicznej tkanki tłuszczowej wykazano cechy nacieku zapalnego z wykładnikami proliferacji naczyń (ryc. 3.). Włączono typowe leczenie parenteralne (steroidy, antybiotykoterapia), nie uzyskując istotnej poprawy klinicznej. W związku z powyższym chorą zakwalifikowano do leczenia przeciwciałami anty-TNF-α – adalimumabem. Podano 7 dawek leku w ramach indukcji remisji w odstępach 2-tygodniowych – 160 mg, 80 mg, następnie 5-krotnie w dawce 40 mg. Po podaniu ostatniej dawki adalimumabu w 12. tygodniu leczenia dokonano pełnej oceny efektów terapii. Zaobserwowano znaczną poprawę stanu klinicznego pacjentki – bóle brzucha ustąpiły, a stolec o prawidłowej konsystencji był wy-dalany raz dziennie. Aktywność choroby oceniana za pomocą indeksu CDAI wynosiła 26 pkt. Biochemiczne wykładniki stanu zapalnego znacznie się zmniejszyły (CRP 8 mg/l, OB 12 mm/godz.). Chora podczas leczenia adalimumabem nie zgłaszała żadnych działań niepożądanych zastosowanego leczenia, samopoczucie znacznie się poprawiło, przytyła w ciągu 14 tyg. o 8 kg. W trakcie terapii sukcesywnie redukowano dawkę doustnych glikokortykosteroidów, które ostatecznie odstawiono. W kontrolnej kolonoskopii stwierdzono cechy znacznej regresji opisywanych przed leczeniem zmian zapalnych, w tym wygojenie większości owrzodzeń – SES-CD 8 pkt (ryc. 4.). W badaniu histologicznym zaobserwowano naciek zapalny o mniejszym nasileniu, bez cech aktywności (ryc. 5.). W przeprowadzonym badaniu metodą enterografii rezonansu magnetycznego wykazano znaczną redukcję zmian zapalnych w obrębie jelita krętego i grubego (ryc. 6.).
W związku z bardzo dobrą reakcją na zastosowane leczenie adalimumabem chorą zakwalifikowano do dalszej terapii podtrzymującej remisję z zastosowaniem przeciwciał anty-TNF-α.

Omówienie
Wprowadzenie terapii przeciwciałami anty-TNF-α zmieniło strategię leczenia ChLC. Wciąż jednak nie ma jednoznacznych schematów oceniających skuteczność leczenia biologicznego. Istnieje coraz więcej dowodów, że nadrzędnym celem terapeutycznym powinno być uzyskanie gojenia się błony śluzowej [1, 2]. Efekt ten bowiem w dużym stopniu przekłada się na długość czasu trwania remisji, zmniejszenie ryzyka wystąpienia kolejnych hospitalizacji, w tym interwencji chirurgicznych. Efekt ten wiąże się także ze zmniejszeniem częstości stosowania glikokortykosteroidów. Większość badaczy, oceniając gojenie się błon śluzowych, posługuje się indeksami endoskopowej aktywności ChLC. Najpopularniejszymi z nich są: CDEIS (Crohn’s Disease Endoscopic Index of Severity) i SES-CD [3, 4]. Rzadziej dokonuje się oceny histologicznych zmian w obrębie błony śluzowej w wyniku leczenia anty-TNF-α.
Spośród leków stosowanych w ChLC wyraźny i szybki wpływ na gojenie się błon śluzowych mają przede wszystkim przeciwciała anty-TNF-α (w mniejszym stopniu także azatiopryna, 6-merkaptopuryna i metotre-ksat) [5]. Rola infliksymabu w tym zakresie jest już dobrze udokumentowana. Wciąż nie ma, głównie ze względu na krótsze doświadczenie w stosowaniu leku, tak obszernych dowodów odnośnie do adalimumabu. Pierwsze wyniki wieloośrodkowego badania EXTEND (Extend The Safety and Efficacy of Adalimumab Through Endoscopic Healing) zaprezentowane na Digestive Dis-ease Week w Chicago w zeszłym roku potwierdzają, że także adalimumab w sposób istotny indukuje gojenie się błony śluzowej u pacjentów z ChLC [6]. W praktyce klinicznej ocena gojenia śluzówkowego jest jednak trudna do zastosowania na szeroką skalę, wymagałoby to bowiem bardzo intensywnego nadzoru endoskopowego nad chorymi. Z tego powodu wciąż najważniejszymi parametrami oceniającymi efektywność leczenia biologicznego są indeks aktywności ChLC CDAI oraz wyniki badań biochemicznych. Indeks CDAI ma jednak wiele ograniczeń i mankamentów. Przede wszystkim jest to indeks oparty w części na parametrach subiektywnych (samopoczucie pacjenta), ocenia jedynie ostatnie 7 dni przebiegu choroby, ma ograniczoną przydatność u chorych po rozległych resekcjach jelit (w tym u pacjentów z wyłonioną stomią), a także w postaciach z obecnością zwężeń oraz przetok. Cechuje się także stosunkowo dużą zmiennością zależną od osoby, która indeks ten ustala. Nie ma jednak aktualnie prostszej i lepszej metody pozwalającej na ocenę aktywności ChLC, dlatego też CDAI pozostaje wciąż w powszechnym użytku. Podobnie, wiele zastrzeżeń budzi opieranie się głównie na wynikach badań biochemicznych w ewaluacji natężenia zapalenia w ChLC. Najczęściej bierze się pod uwagę stężenie CRP, w mniejszym stopniu OB, leukocytozę i niedokrwistość [7]. Parametry te są raczej wyrazem ogólnoustrojowej reakcji organizmu na toczący się w przewodzie pokarmowym stan zapalny niż odzwierciedleniem jego rzeczywistego nasilenia. Znane są sytuacje kliniczne, kiedy – mimo masywnych zmian zapalnych w jelitach – wyniki badań laboratoryjnych nie odbiegają od normy. Niemniej jednak analiza badań biochemicznych pozostaje ważnym elementem oceny stanu ogólnego osób z ChLC, a spośród powyższych parametrów największe znaczenie praktyczne przypisuje się CRP.
Badaniami, które stanowią znakomite uzupełnienie stosowanych w ocenie efektywności leczenia biologicznego metod, są badania obrazowe (w tym enterografia i enterokliza – głównie metodą rezonansu magnetycznego). Ich przydatność wynika w głównej mierze z możliwości uwidocznienia zakresu i nasilenia zmian chorobowych w obrębie jelita cienkiego [8]. Porównując je z badaniami enteroskopowymi, ocena ta jest jednak głównie pośrednia, z zalet natomiast należy wymienić przede wszystkim ich nieinwazyjność i większą dostępność.
Z powyższych rozważań wynika, że ocena rzeczywistej odpowiedzi na zastosowaną terapię, w tym leczenie anty-TNF-α, nie powinna opierać się tylko na wybranym parametrze czy na jednej metodzie. Należy raczej dokonywać kompleksowej analizy, najistotniejsze jednak wydaje się uwidocznienie wpływu terapii na gojenie się błony śluzowej jelita.
W omawianym przypadku udowodniono wygojenie się w wyniku leczenia adalimumabem dużej części zmian zapalnych (przede wszystkim owrzodzeń) w przewodzie pokarmowym zarówno w ocenie endoskopowej, jak i histologicznej. Wykazano także istotną regresję zmian stwierdzaną w badaniu metodą enterografii rezonansu magnetycznego (głównie ocena jelita krętego). Obserwacje te korelowały zarówno z poprawą stanu klinicznego chorej (CDAI), jak i wyników badań laboratoryjnych. Biorąc pod uwagę zebrane dane, odpowiedź na leczenie adalimumabem należy uznać za pełną, co w pełni uzasadnia kontynuowanie leczenia anty-TNF-α w ramach terapii podtrzymującej.

Piśmiennictwo  
1. Rutgeerts P, Feagan BG, Lichtenstein GR, et al. Comparison of scheduled and episodic treatment strategies of infliximab in Crohn’s disease. Gastroenterology 2004; 126: 402-13.  
2. Schnitzler F, Fidder H, Ferrante M, et al. Mucosal healing predicts long-term outcome of maintenance therapy with infliximab in Crohn’s disease. Inflamm Bowel Dis 2009; 15: 1295-301.  
3. Mary JY, Modigliani R. Development and validation of an endoscopic index of the severity for Crohn’s disease: a prospective multicentre study. Groupe d’Etudes Therapeutiques des Affections Inflammatoires du Tube Digestif (GETAID). Gut 1989; 30: 983-9.  
4. Daperno M, D’Haens G, Van Assche G, et al. Development and validation of a new, simplified endoscopic activity score for Crohn’s disease: the SES-CD. Gastrointest Endosc 2004; 60: 505-12.  
5. Mahadevan U. Mucosal healing in Crohn’s disease: what you see is what you get? Gastrointest Endosc 2006; 63: 433-42.  
6. Rutgeerts P, D’Haens G, Van Asche G, et al. Adalimumab induces and maintains mucosal healing in patients with moderate to severe ileocolonic Crohn’s disease – first results of the extend trial. Abstract DDW Chicago 2009.  
7. Vermeire S, Van Assche G, Rutgeerts P. Laboratory markers in IBD: useful, magic, or unnecessary toys? Gut 2006; 55: 426-31.  
8. Koh DM, Miao Y, Chinn RJ, et al. MR imaging evaluation of the activity of Crohn’s disease. AJR Am J Roentgenol 2001; 177: 1325-32.