Wstęp
Istnieje wiele kontrowersji na temat skuteczności różnych sposobów leczenia miastenii, jak i stosowania różnych kombinacji leczenia w poszczególnych stadiach zaawansowania. Jakkolwiek obecnie większość autorów nie kwestionuje celowości leczenia operacyjnego, to jednak bardzo różne są poglądy na temat sposobu i zakresu operacji. Trudności w ustaleniu jednolitego sposobu postępowania z chorymi na miastenię wynikają z tego, że choroba ta ma zmienny przebieg – z okresami remisji i nawrotów. Rozpoznanie i leczenie następuje w różnych stadiach zaawansowania choroby. Do niedawna nie istniały jednolite, precyzyjne metody oceny stopnia zaawansowania choroby przed leczeniem i oceny wyników leczenia. Aby sytuację tę poprawić, Amerykańska Fundacja Miastenii (ang. Myasthenia Gravis Foundation of America – MGFA) powołała w 1997 r.
Zespół Ekspertów do spraw Miastenii. Zespół ten opracował standardy, które mają ujednolicić badania naukowe tak, aby ich wyniki mogły być porównywane [1].
Istnieje zgodność co do tego, że chorzy z guzami nowotworowymi grasicy powinni być operowani przez sternotomię [2–4]. Daje ona bowiem szeroki dostęp do śródpiersia i umożliwia całkowite usunięcie zmienionej grasicy nawet w przypadku naciekania narządów sąsiednich. W przypadku zmian łagodnych w grasicy, takich jak np. przetrwała grasica, opinie są bardzo zróżnicowane. Zwolennicy klasycznej sternotomii podłużnej uważają, że tylko ten dostęp pozwala na doszczętne usunięcie całej grasicy wraz z tłuszczem śródpiersiowym, co jest warunkiem skutecznego leczenia [5]. Niektórzy zalecają nawet wykonanie dodatkowego cięcia na szyi, aby ułatwić usunięcie rogów górnych grasicy i tkanki tłuszczowej szyi, w której mogą znajdować się ogniska tkanki grasiczej [6].
Badania histopatologiczne tkanek usuwanych w czasie tymektomii wykazały, że poza otorebkowaną grasicą ognis-
ka tkanki grasiczej mogą znajdować się w tłuszczu śródpiersiowym i szyjnym, w oknie aortalno-płucnym, w tyle żył ramienno-głowowych i za tarczycą [6, 7]. Udokumentowano również występowanie ognisk grasicy w obrębie miąższu tarczycy [8].
W związku z tym zdecydowana większość autorów uważa, że usunięcie samej tylko grasicy z torebką jest niewystarczające i nie daje zadowalających wyników [4, 6, 7, 9].
Stąd wiele sposobów operacji, jednych bardziej oszczędzających, innych bardziej rozległych, umożliwiających usunięcie jak najwięcej potencjalnych ognisk tkanki grasiczej. W miarę jak techniki mało inwazyjne znajdują coraz szersze zastosowanie w leczeniu wielu chorób, część chirurgów zaczęła wykonywać resekcję grasicy drogą wideotorakoskopii [2, 3, 10–12]. Jej podstawowe zalety to mały uraz i znikomy ból pooperacyjny, a także krótszy pobyt w szpitalu i zdecydowanie lepszy efekt kosmetyczny [3, 12]. Jest to w tych operacjach szczególnie istotne, gdyż na miastenię najczęściej chorują młode kobiety, dla których efekt kosmetyczny ma duże znaczenie przy podejmowaniu decyzji o operacji [13, 14]. Na podstawie zebranego dotychczas materiału zwolennicy tej metody wykazują, że wideotorakoskopia pozwala na dobre uwidocznienie śródpiersia i doszczętne usunięcie grasicy wraz z tłuszczem śródpiersiowym [12–15]. Wyniki leczenia podawane przez nich, a oparte na odsetku całkowitych remisji bądź poprawy u chorych operowanych, nie odbiegają od wyników uzyskiwanych przez chirurgów stosujących sternotomię [12, 13]. Publikacji tych, jak dotąd, jest jednak niewiele, a zdobyte doświadczenie i długość obserwacji niewystarczające. Kryteria, wg których poszczególni autorzy oceniają wyniki leczenia, są bardzo niejednolite.
Cel pracy
Celem pracy była ocena skuteczności i porównanie dwóch sposobów chirurgicznego leczenia miastenii – przez-
mostkowej i torakoskopowej resekcji grasicy.
Materiał i metody
W okresie od 1.05.2002 r. do 15.05.2004 r. w Klinice Chirurgii Instytutu Gruźlicy i Chorób Płuc w Warszawie przeprowadzono badanie kliniczne mające na celu ocenę skuteczności i porównanie dwóch sposobów chirurgicznego leczenia miastenii – przezmostkowej i torakoskopowej resekcji grasicy. Oba sposoby tymektomii miały charakter rozszerzony, tzn. poza usunięciem samego gruczołu grasicy obejmowały również usunięcie możliwie największej ilości tłuszczu śródpiersiowego i szyjnego jako potencjalnych miejsc lokalizacji ektopowych ognisk tkanki grasiczej. W tymektomii przezmostkowej stosowano całkowite podłużne rozcięcie mostka. W tymektomii torakoskopowej stosowano dostęp prawostronny i dodatkowe cięcie szyjne w celu wypreparowania rogów górnych grasicy i tłuszczu szyjnego. Badanie było badaniem prospektywnym z randomizacją.
Przed rozpoczęciem badania uzyskano zgodę Komisji Bioetyki przy Instytucie Gruźlicy i Chorób Płuc w Warszawie na jego przeprowadzenie. Warunkiem udziału w badaniu była dobrowolna zgoda chorego wyrażona na piśmie.
Charakterystyka badanej grupy
Do badania kwalifikowano chorych z ustalonym rozpoznaniem miastenii potwierdzonym w badaniu neurologicznym. Do leczenia kierowani byli chorzy z rejonu całej Polski. Większość z nich diagnozowana była wcześniej w Klinice Neurologii Akademii Medycznej w Warszawie, gdzie ustalano rozpoznanie miastenii, a następnie kierowano chorych do Kliniki Chirurgii Instytutu Gruźlicy i Chorób Płuc w celu leczenia operacyjnego. Rozpoznanie miastenii ustalano na podstawie obrazu klinicznego i wyników badań dodatkowych, w tym badań elektrofizjologicznych, takich jak elektromiografia (EMG) i elektromiografia pojedynczego włókna mięśniowego (ang. single fibre electromyography – SFEMG). U niektórych chorych wykonano test farmakologiczny i badanie poziomu przeciwciał przeciw receptorom acetylocholiny we krwi.
Po przyjęciu do Kliniki u chorych wykonywano badanie podmiotowe i przedmiotowe oraz niezbędne badania dodatkowe, m.in. morfologię krwi, oznaczenie grupy krwi, koagulogram, oznaczanie antygenu Hbs, badanie biochemiczne krwi, w tym poziom białka, glukozy, mocznika, kreatyniny, bilirubiny, AspAt, AlAt, Na, K. Wykonywano też badanie ogólne moczu, gazometrię krwi arterializowanej i badanie elektrokardiograficzne (EKG). Wydolność mięśni oddechowych oceniana była w badaniu mechaniki oddechowej. Każdy chory miał wykonywane badanie RTG klatki piersiowej i tomografię komputerową (TK) klatki piersiowej, o ile wcześniej badania te nie były przeprowadzane. W przypadku, gdy obraz w TK nie dawał pełnej jasności co do obecności guza grasicy, wykonywano badanie rezonansem magnetycznym (RM). Chorych, u których stwierdzano ewidentne cechy grasiczaka, dyskwalifikowano z udziału w badaniu i operowano z dostępu przez sternotomię podłużną.
Stosując wyżej wymienione kryteria, do badania zakwalifikowano 50 chorych. U każdego chorego przed operacją oceniano stopień zaawansowania miastenii wg klinicznej klasyfikacji MGFA oraz oceniano stopień nasilenia objawów wg zalecanej przez MGFA tabeli oceny ilościowej QMG.
Badania kontrolne wykonywano po upływie 6 tyg.,
3 mies., 6 mies., 1 roku i 2 lat po operacji. W czasie badań kontrolnych dokonywano oceny stopnia nasilenia objawów miastenii wg tabeli oceny ilościowej QMG. Wykonywano też badanie RTG klatki piersiowej 6 tyg. po operacji.
Opis metod statystycznych
Dane typu ciągłego prezentowane są w tabelach jako średnia i odchylenie standardowe. Podawane są również wartości minimalne i maksymalne. Dla danych kategorycznych w tabelach podaje się liczbę oraz wartości procentowe.
Średnie poziomy wybranych parametrów w grupach wyznaczonych przez rodzaj operacji porównywane są, w zależności od normalności rozkładów, za pomocą testu t-Studenta lub testu U-Manna-Whitneya. Normalność rozkładów badanych cech sprawdzana była za pomocą testu Kołmogorowa-Smirnowa.
Porównanie rozkładów procentowych wybranych cech w grupach wyznaczonych przez rodzaj operacji przeprowadzono przy użyciu dokładnego testu Fishera (ze względu na małe liczebności w komórkach tabel kontyngencji).
Wszystkie obliczenia przeprowadzono przy użyciu pakietu statystycznego SPSS for Windows 12.0.
Wyniki
Nie wystąpiły zgony w okresie okołooperacyjnym. Do powikłań doszło u 12 chorych (24%), przy czym nie stwierdzono istotnej różnicy w częstości występowania powikłań w obu grupach. Powikłania, które wystąpiły, to: migotanie przedsionków u 2 chorych (4%), niedowład nerwu przeponowego u 3 chorych (6%), niewydolność oddechowa wymagająca leczenia respiratorem po operacji u 5 chorych (10%), płyn w opłucnej u 1 chorego (2%), odma opłucnowa po wyjęciu drenu u 2 chorych (4%), 1 chory (2%) po 2 latach od tymektomii wymagał reoperacji z powodu resztkowej grasicy i w 1 przypadku, z powodu trudności technicznych, konieczna była konwersja torakoskopii do torakotomii u chorego, który wcześniej przebył operację wszczepienia pomostów aortalno-wieńcowych.
Średni czas obserwacji wynosił 9,3 mies. W grupie sternotomii poprawę uzyskano u 21 chorych (95%), pogorszenie u 1 chorego (5%) i u żadnego chorego nie uzyskano remisji całkowitej. W grupie torakoskopii remisję całkowitą uzyskano u 1 chorego (4%), poprawę u 18 chorych (64%), nie uległ zmianie stan 5 chorych (18%), pogorszenie nastąpiło u 4 chorych (14%).
Średni czas pobytu w szpitalu po operacji w grupie sternotomii wynosił 7,7 dnia i był znacznie dłuższy w porównaniu z grupą torakoskopii, gdzie wynosił 4,5 dnia. Badanie wykazało, że takie czynniki, jak: nasilenie miastenii przed operacją, czas trwania miastenii przed operacją, wiek, płeć i rodzaj patologii w obrębie grasicy nie mają wpływu na wyniki leczenia (tab. I).
Dyskusja
Przyczyny braku remisji w grupie sternotomii i niskiego odsetka remisji w grupie torakoskopii upatrywać należy nie tylko w krótkim czasie obserwacji, ale przede wszystkim w bardzo ostrych kryteriach, które zostały przyjęte w omawianym badaniu. Niemal wszyscy autorzy do oceny wyników leczenia używają klasyfikacji zaproponowanej przez Simpsona przed 45 laty, wg której remisję rozpoznaje się, gdy chory nie ma objawów miastenii i nie przyjmuje leków. Klasyfikacja ta nie podaje czasu, przez jaki ma się utrzymywać brak objawów choroby bez przyjmowania leków. Należy sądzić, że nawet jeden dzień bez objawów i bez leków dla niektórych autorów oznacza całkowitą remisję. Tylko nieliczni badacze przyjmują kryterium czasu potrzebnego do rozpoznania całkowitej remisji, np. Jaretzki, Shrager i Mussi – 6 mies. [16–18], a Endo – 1 rok [19]. Niektórzy autorzy przyjmują, że rozpoznanie remisji dopuszczalne jest również w przypadku przyjmowania przez chorego niewielkiej dawki leków z grupy inhibitorów acetylocholinesterazy.
W omawianym badaniu do oceny wyników leczenia przyjęto klasyfikację stanu chorego po leczeniu, zaproponowaną przez MGFA. Dopuszcza ona rozpoznanie całkowitej stabilnej remisji w przypadku, gdy u chorego objawy miastenii nie występują przez przynajmniej 1 rok i nie otrzymuje on w tym czasie żadnych leków przeciwko miastenii. U chorego nie może też występować jakiekolwiek osłabienie mięśni przy dokładnym badaniu specjalistycznym (dopuszczalne jest jedynie izolowane osłabienie zamykania powieki). Ten ostatni warunek jest bardzo istotny. W piśmiennictwie światowym brak jest obecnie badań klinicznych, które stosują tak ostre kryteria do oceny wyników leczenia. Niemal wszystkie publikowane wyniki badań opierają się na ankietach wysyłanych do chorych. Wyniki tych ankiet zawierają subiektywne odczucia chorych mogące znacznie się różnić od stanu faktycznego, stwierdzonego w badaniu specjalistycznym.
Również definicja remisji farmakologicznej w klasyfikacji MGFA jest bardzo rygorystyczna. Aby rozpoznać remisję farmakologiczną, należy spełnić te same kryteria co w całkowitej stabilnej remisji, z wyjątkiem tego, że chory przyjmuje pewne leki na miastenię. Przyjmowanie leków z grupy inhibitorów cholinesterazy wyklucza jednak chorego z tej grupy, gdyż ich przyjmowanie oznacza, że występuje osłabienie mięśni.
Zdania badaczy są podzielone, szczególnie jeśli chodzi o skuteczność tymektomii w miastenii ocznej, czyli w I stadium zaawansowania choroby. W omawianym badaniu w I stadium choroby był tylko 1 chory w każdej z grup. U obu pacjentów uzyskano poprawę po operacji. Zbyt mała liczba chorych w tym stadium zaawansowania nie pozwala jednak na wyciągnięcie daleko idących wniosków. Poza wyżej wymienionymi autorami, którzy wykazali (bądź nie) ogólną zależność wyników leczenia operacyjnego od zaawansowania miastenii, niektórzy zwrócili szczególną uwagę na postać oczną miastenii. Prace Robertsa i Papatestasa wykazały skuteczność tymektomii w tej postaci choroby, podczas gdy badanie Hattona takiej skuteczności nie potwierdziło [5, 9, 20].
W omawianym badaniu, w grupie chorych operowanych przez sternotomię nie zaobserwowano istotnej różnicy w dawkach sterydów przed operacją i po niej. W grupie chorych operowanych sposobem torakoskopowym wykazano nieco większe dawki sterydów po operacji w stosunku do dawek przedoperacyjnych (tab. II).
Wnioski
Wprawdzie uzyskane wyniki wykazały znamiennie wyższy odsetek poprawy u chorych operowanych przez sternotomię, jednak krótki czas obserwacji (9,3 mies.) nie pozwala na wyciągnięcie ostatecznych wniosków. Krótki czas obserwacji i zastosowanie bardzo surowych kryteriów co do oceny wyników leczenia spowodowały, że tylko u 1 chorego (2%) uzyskano całkowitą remisję.
Piśmiennictwo
1. Jaretzki A 3rd, Barohn RJ, Ernstoff RM, Kaminski HJ, Keesey JC, Penn AS, Sanders DB. Myasthenia gravis: recommendations for clinical research standards. Task Force of the Medical Scientific Advisory Board of the Myasthenia Gravis Foundation of America. Ann Thorac Surg 2000; 70: 327-334.
2. Mineo TC, Pompeo E, Lerut TE, Bernardi G, Coosemans W, Nofroni I. Thoracoscopic thymectomy in autoimmune myasthenia: results of left-sided approach. Ann Thorac Surg 2000; 69: 1537-1541.
3. Pompeo E, Nofroni I, Iavicoli N, Mineo TC. Thoracoscopic completion thymectomy in refractory nonthymomatous myasthenia. Ann Thorac Surg 2000; 70: 918-923.
4. Zieliński M, Kużdżał J, Szlubowski A, Soja J. Transcervical-subxiphoid-videothoracoscopic “maximal” thymectomy – operative technique and early results. Ann Thorac Surg 2004; 78: 404-409.
5. Roberts PF, Venuta F, Rendina E, De Giacomo T, Coloni GF, Follette DM, Richman DP, Benfield JR. Thymectomy in the treatment of ocular myasthenia gravis. J Thorac Cardiovasc Surg 2001; 122: 562-568.
6. Jaretzki A 3rd, Penn AS, Younger DS, Wolff M, Olarte MR, Lovelace RE, Rowland LP. “Maximal” thymectomy for myasthenia gravis. Results. J Thorac Cardiovasc Surg 1988; 95: 747-757.
7. Masaoka A. Extended trans-sternal thymectomy for myasthenia gravis. Chest Surg Clin N Am 2001; 11: 369-377.
8. Gimm O, Krause U, Wessel H, Finke R, Dralle H. Ectopic intrathyroidal thymus diagnosed as a solid thyroid lesion: case report and review of the literature. J Pediatr Surg 1997; 32: 1241-1243.
9. Papatestas AE, Genkins G, Kornfeld P, Eisenkraft JB, Fagerstrom RP, Pozner J,
Aufses AH Jr. Effects of thymectomy in myasthenia gravis. Ann Surg 1987; 206: 79-88.
10. Ashton RC Jr, McGinnis KM, Connery CP, Swistel DG, Ewing DR, DeRose JJ Jr. Totally endoscopic robotic thymectomy for myasthenia gravis. Ann Thorac Surg 2003; 75: 569-571.
11. Hsu CP, Chuang CY, Hsu NY, Chen CY. Comparison between the right side and subxiphoid bilateral approaches in performing video-assisted thoracoscopic extended thymectomy for myasthenia gravis. Surg Endosc 2004; 18: 821-824.
12. Mantegazza R, Baggi F, Bernasconi P, Antozzi C, Confalonieri P, Novellino L,
Spinelli L, Ferrò MT, Beghi E, Cornelio F. Video-assisted thoracoscopic extended thymectomy and extended transsternal thymectomy (T-3b) in non-thymomatous myasthenia gravis patients: remission after 6 years of follow-up. J Neurol Sci 2003; 212: 31-36.
13. Landreneau RJ, Dowling RD, Castillo WM, Ferson PF. Thoracoscopic resection of an anterior mediastinal tumor. Ann Thorac Surg 1992; 54: 142-144.
14. Mack MJ. Video-assisted thoracoscopy thymectomy for myasthenia gravis. Chest Surg Clin N Am 2001; 11: 389-405.
15. Novellino L, Longoni M, Spinelli L, Andretta M, Cozzi M, Faillace G, Vitellaro M, De Benedetti D, Pezzuoli G. “Extended” thymectomy, without sternotomy, performed by cervicotomy and thoracoscopic technique in the treatment of myasthenia gravis. Int Surg 1994; 79: 378-81.
16. Jaretzki A 3rd. Thymectomy for myasthenia gravis: analysis of the controversies regarding technique and results. Neurology 1997; 48 (Suppl 5): S52-S63.
17. Shrager JB, Deeb ME, Mick R, Brinster CJ, Childers HE, Marshall MB, Kuchar-
czuk JC, Galetta SL, Bird SJ, Kaiser LR. Transcervical thymectomy for myasthenia gravis achieves results comparable to thymectomy by sternotomy. Ann Thorac Surg 2002; 74: 320-326.
18. Mussi A, Lucchi M, Murri L, Ricciardi R, Luchini L, Angeletti CA. Extended thymectomy in myasthenia gravis: a team-work of neurologist, thoracic surgeon and anaesthesist may improve the outcome. Eur J Cardiothorac Surg 2001; 19: 570-575.
19. Endo S, Yamaguchi T, Saito N, Otani S, Hasegawa T, Sato Y, Sohara Y. Experience with programmed steroid treatment with thymectomy in nonthymomatous myasthenia gravis. Ann Thorac Surg 2004; 77: 1745-1750.
20. Hatton PD, Diehl JT, Daly BD, Rheinlander HF, Johnson H, Schrader JB, Bloom M,
Cleveland RJ. Transsternal radical thymectomy for myasthenia gravis:
a 15-year review. Ann Thorac Surg 1989; 47: 838-840.
