Off-label dexmedetomidine use in palliative patients

POZAREJESTRACYJNE (OFF-LABEL) ZASTOSOWANIE DEKSMEDETOMIDYNY U PACJENTÓW PALIATYWNYCH

Pacjenci u kresu życia doświadczają różnorodnych objawów w ostatnich godzinach i dniach życia. Niepokój, majaczenie, pobudzenie, duszność, ból, wymioty oraz wiele innych powodują cierpienie psychiczne i fizyczne. W końcowej fazie życia objawy te mogą być oporne i trudno kontrolowane za pomocą standardowego leczenia. Każda terapia, szczególnie wielolekowa, niesie ryzyko działań niepożądanych, dlatego właściwy wybór metody uśmierzenia cierpienia bez działań ubocznych jest priorytetem postępowania w medycynie paliatywnej [1–3].
Jedną z uznanych procedur niosących ulgę w cierpieniu jest zastosowanie płytkiej kontrolowanej sedacji. Sedacja pacjentów w opiece paliatywno- -hospicyjnej ma na celu złagodzenie objawów opornych na leczenie, których nie można kontrolować innymi metodami. Polega na ograniczeniu dolegliwości pacjentów poprzez wprowadzenie w stan ograniczenia świadomości [4, 5].
Sedacja powinna być odwracalna, monitorowana, możliwa do przerwania, np. po ustąpieniu dokuczliwych objawów [2]. Rekomendowane leki do zastosowania w sedacji to: haloperidol, midazolam, diazepam, morfina, ketamina, diprivan. Najczęściej w tym celu stosowane są benzodiazepiny [6, 7].
Sedacja paliatywna jest różnie rozumiana przez specjalistów i stosowana w zależności od miejsca opieki w zakresie 0–54% [7]. Wynika to z różnego sposobu definiowania sedacji paliatywnej, różnorodności jej odmian, miejsca sprawowania opieki czy kraju, z którego otrzymane zostały dane [8–10]. Wyniki badań potwierdzają również, że zarówno sedacja płytka, umiarkowana, jak i głęboka jest częścią paliatywnych procedur medycznych [8].
Prawidłowo prowadzoną sedację można łatwo utrzymać, a efekt jest odwracalny. Niestety, stosowanie tradycyjnych leków sedatywnych (benzodiazepiny, pochodne barbituranów lub propofol) u chorych w schyłkowym okresie życia wiąże się z istotnymi działaniami niepożądanymi. Wszystkie te leki chociaż różnią się budową chemiczną, działają podobnie w układzie transmisji gabaergicznej w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN). Leki te powodują sedację z ryzykiem niewydolności oddechowej, z drugiej strony, np. benzodwuazepiny mogą u części pacjentów powodować paradoksalne pobudzenie, szczególnie manifestowane u osób starszych narażonych na wystąpienia majaczenia [8, 9].
Leki sedatywne w zależności od dawki są stosowane jako środki uspokajające lub powodujące różnej głębokości sedację [10]. Ten pierwszy sposób wykorzystywany jest między innymi w celu opanowania lęku, niepokoju, depresji [7, 11]. Drugi rodzaj sedacji jest stosowany w celu złagodzenia trudnych do leczenia objawów, takich jak duszność, majaczenie hiperaktywne, ból, nudności i wymioty i inne nagłe objawy (tab. 1) [3, 12, 13].
Wiele zaleceń podkreśla znaczenie uzyskania opinii specjalisty medycyny paliatywnej w procesie podejmowania decyzji o zastosowaniu sedacji [1, 7]. Stosowanie sedacji w opiece paliatywnej nie powinno ograniczać się do określenia wskazań medycznych i organizacyjnych, ale powinno opierać się również na refleksji prawno-etycznej [14, 15].
Takie podejście wynika z rozważań, czy sedacja paliatywna ogranicza autonomię i świadome podejmowanie decyzji przez pacjenta, a także czy nie ma ona wpływu na śmiertelność poprzez ograniczenie możliwości przyjmowania jedzenia i płynów. W przypadku pacjentów u schyłku życia, doświadczających przykrych objawów, sedacja paliatywna jest dopuszczalna (zgodnie z wytycznymi postępowania z pacjentem paliatywnym), ale jej głębokość powinna być dostosowana do przebiegu choroby i odczuwanych przez pacjenta objawów. Trzeba podkreślić, że całkowite zaprzestanie sedacji paliatywnej może nasilić cierpienie poprzez nawrót objawów, które były kontrolowane [3, 14, 15].
Według badań przeprowadzonych na grupie 1827 pacjentów paliatywnych poddawanych ciąg- łej sedacji nie wykazano zwiększonej śmiertelności w porównaniu z grupą bez poddania sedacji, dlatego procedura ta może stanowić istotną pomoc w kontrolowaniu uciążliwych objawów u pacjentów w schyłkowym okresie życia [16].
Nową grupą leków pomocną w zmniejszeniu pobudzenia i kontrolowanym uspokojeniu pacjenta, a także mającą zastosowanie w płytkiej proceduralnej sedacji pacjentów w schyłkowych chorobach zagrażających życiu, są leki działające na receptory adrenergiczne w OUN. Już dawno zauważono, że pobudzenie presynaptycznych receptorów -2 w OUN powoduje zmniejszenie uwalniania mediatorów, w tym noradrenaliny, a to powoduje uspokojenie pacjenta oraz działa przeciwwymiotnie i analgetycznie [17, 18].
Istnieją co najmniej trzy podtypy receptora adrenergicznego -2, z których każdy pełni inne funkcje fizjologiczne. U ludzi zlokalizowano izoreceptory (-2A, -2B, -2C) [17]. Izoreceptory -2 rozmieszczone są w wielu miejscach anatomicznych i każdy z nich odpowiedzialny jest za inne następstwa fizjologiczne. Ich lokalizacja obejmuje przede wszystkim: część presynaptyczną zakończeń nerwów sympatycznych i neuronów noradrenergicznych OUN; część postsynaptyczną receptorów w wątrobie, trzustce, nerkach, płytkach krwi i oku. Receptory te występują również w rdzeniu przedłużonym, miejscu sinawym, jądrze podsinawym, nerwie błędnym oraz substancji galaretowatej rogów grzbietowych rdzenia kręgowego, odpowiadając za kontrolowanie bodźców bólowych. Receptor -adrenergiczny wykazuje podobieństwo do innych receptorów dla neurotransmiterów, szczególnie dla noradrenaliny. Dotychczasowe badania wskazują, że wśród wielu mechanizmów uruchamianych w wyniku aktywacji receptorów -2-adrenergicznych istotną rolę odgrywają białka G odpowiedzialne za przezbłonowe przekazywanie sygnału poprzez aktywację jonowego kanału błonowego i wewnątrzkomórkowej kaskady drugiego przekaźnika. Wiązanie agonisty z receptorem prowadzi do zmiany konformacyjnej receptora. W podjednostce  białka G dochodzi do zmiany związanego GDP na GTP. Aktywowana podjednostka  może otworzyć kanały jonowe, co prowadzi do hiperpolaryzacji błony komórkowej i aktywacji sygnału [19].
Leki działające na receptory -2 od wielu lat są wykorzystywane z powodzeniem w medycynie, szczególnie na oddziałach zabiegowych i intensywnej terapii, zarówno u dzieci, jak i dorosłych, również u osób starszych [20, 21]. Przykładem leku pierwotnie używanego w celu sedacji i zmniejszenia pobudzenia była klonidyna (lek stosowany w leczeniu nadciśnienia tętniczego). Klonidyna jest selektywnym agonistą -2-adrenergicznym, który obniża ciśnienie krwi oraz dodatkowo powoduje uspokojenie. W praktyce wykorzystywany jest jej efekt zmniejszenia okołooperacyjnej odpowiedzi stresowej. Zarówno w populacji dorosłych, jak i dzieci zmniejsza zapotrzebowanie na inne środki uspokajające i przeciwbólowe [22, 23]. Obecnie lekiem z wyboru stosowanym w celu sedacji poprzez zmianę transmisji noradrenergicznej jest deksmedetomidyna. Deksmedetomidyna jest około 10 razy bardziej selektywna do receptora -2 adrenergicznego niż klonidyna i ma większe powinowactwo do podtypów receptora -2A i -2.
Działanie uspokajające i sedatywne deksmedetomidyny jest konsekwencją działania na receptory 2-adrenergiczne zlokalizowane w locus coeruleus w pniu mózgu. Działanie przeciwbólowe wynika z wiązania leku z receptorami adrenergicznymi -2A, znajdującymi się w zwojach korzeni nerwów rdzeniowych. Deksmedetomidyna nie wywołuje niewydolności oddechowej [21]. Wpływ leku na układ krążenia jest dwufazowy, zależny od dawki. Początkowa infuzja zmniejsza częstość pracy serca i ciśnienie krwi.
Zwiększenie dawki może powodować skurcz naczyń, co skutkuje zwiększeniem oporu naczyniowego i również dalszym zwolnieniem rytmu serca. Wykazano również, że deksmedetomidyna działa moczopędnie, a także zmniejsza dreszcze [17]. Aktywując receptory -2 adrenergiczne w innych lokalizacjach, powoduje zmniejszone wydzielanie śliny, zmniejsza perystaltykę jelit, powoduje skurcz naczyń i mięśni gładkich, hamuje wydzielanie reniny, zwiększa filtrację kłębuszkową. Ponadto powoduje zwiększone wydzielanie sodu i wody, obniżenie ciśnienia wewnątrzgałkowego oraz zmniejszenie uwalniania insuliny z trzustki [20].
Deksmedetomindynę wykorzystuje się głównie w sedacji proceduralnej. Sedacja proceduralna jest techniką medyczną, służącą do uspokojenia pacjentów w trakcie intensywnych zabiegów pielęgnacyjnych oraz bolesnych zabiegów lekarskich [17, 18]. Stosuje się ją również w celu ograniczenia niekorzystnych reakcji i objawów podczas majaczenia hiper­aktywnego.
Technika polega na adekwatnym stosowaniu środków uspokajających i przeciwbólowych. W celu łagodzenia dyskomfortu, bólu i niepokoju leki mogą być podawane dożylnie. Wtedy sedacja jest łatwo sterowna. Przy podawaniu innymi drogami: doustnie, podjęzykowo lub doodbytniczo, sedacja jest mało sterowna [21, 22].
Deksmedetomidyna stosowana jest również w sedacji u chorych wentylowanych mechanicznie, można ją bezpiecznie stosować również w bezpośrednim okresie po ekstubacji. Do rozważenia jest jej użycie w czasie procedur chirurgicznych, gdy ważna jest współpraca chorego z lekarzem przy jedno- czesnym zachowaniu świadomości [23, 24].
W metaanalizie z 2022 r. wykazano, że deksmedetomidyna nie zwiększała ryzyka delirium po zabiegach chirurgicznych, ale znacznie zmniejszała długość wentylacji mechanicznej i długości pobytu w szpitalu [24].
Dawkowanie leków w medycynie paliatywnej powinno być dostosowywane do właściwości farmakokinetycznych i farmakodynamicznych na podstawie danych z charakterystyki produktu leczniczego. Modulującymi działanie leku cechami są wiek pacjenta, masa ciała, metabolizm i specyficzny stan pacjenta będącego w schyłkowym okresie życia [25]. W ostatnich latach podkreśla się istotną rolę swoistych polimorfizmów genów różniących pacjentów osobniczo [26].
Deksmedetomidyna jako silny, wysoce selektywny i specyficzny -2-agonista receptorów adrenergicznych [27] jest często wykorzystywaną alternatywą do benzodiazepin i innych leków podczas sedacji i znieczulenia pacjentów na oddziałach zabiegowych i intensywnej terapii. Deksmedetomidyna jest metabolizowana w wątrobie ze średnim okresem półtrwania w fazie eliminacji (około 2–2,5 godziny). Metabolizm odbywa się na zasadzie glukuronizacji oraz poprzez szlaki cytochromów P450, głównie CYP2A6, ale także CYP1A2, CYP2C19, CYP2D6 i CYP2E1. Około 90% podanej dawki leku jest wydalane w postaci metabolitów w moczu i 10% w kale [17, 23, 24].
Interesujące jest działanie deksmedetomidyny na mózg i rdzeń kręgowy, głównie przez locus coeruleus, które różni się od typowych efektów innych leków, w tym klonidyny. Podczas długotrwałej sedacji zmniejsza się upośledzona deprywacja snu oraz ulega poprawie jego jakość. W przeciwieństwie do benzodiazepin nie zakłóca snu REM, a sen w badaniach EEG przypomina naturalną fazę non-REM. Interesującym efektem działania jest neuroprotekcja OUN podczas zapobiegania delirium u pacjentów starszych [28, 29]. Badania wskazują, że zastosowanie okołooperacyjne deksmedetomidyny zmniejsza destrukcję tkanki nerwowej spowodowaną hipoksją, niedokrwieniem, krwotokiem śródczaszkowym, urazem, toksynami czy stanem zapalnym [30].
Obserwuje się również poprawę jakości snu zgłaszaną przez pacjentów otrzymujących deksmedetomidynę. Wykazano, że deksmedetomidyna reguluje rytm dobowy poprzez przesunięcie snu z godzin dziennych na nocne [28]. Zauważono, że stosowana u pacjentów z ryzykiem delirium deksmedetomidyna przyczynia się do skrócenia wentylacji mechanicznej i tym samym pobytu na oddziałach szpitalnych [31, 32]. Stosowana jest również u pacjentów z niewydolnością nerek w stopniu 4. jako sedacja z wyboru przy zabiegach zakładania przetoki do dializ.
Jednym z pierwszych doniesień dotyczących stosowania deksmedetomidyny w medycynie paliatywnej był opis trzech różnych przypadków pacjentów objętych opieką paliatywną [33]. W opisanych przypadkach deksmedetomidynę zastosowano z powodu narastającego nieopanowanego bólu, niereagującego na wlewy morfiny, w bezsenności i pobudzeniu oraz w delirium u pacjenta z rozsianym procesem nowotworowym i przerzutami do kości. Deksmedetomidynę podawano w bolusie 1 µg/kg, a następnie w ciągłej infuzji z szybkością 0,2–0,5 µg/kg/godz. U dwóch pacjentów uzyskano skuteczne uspokojenie, podczas którego pacjenci mogli komunikować się z rodziną, a zapotrzebowanie na morfinę zmniejszyło się. We wnioskach autorzy podkreślali, że deksmedetomidyna jest skuteczna i może odgrywać rolę w sedacji i kontroli objawów podczas opieki paliatywnej u schyłku życia [34].
W publikacjach dotyczących zastosowania deks- medetomidyny w medycynie paliatywnej zebranych w przeglądzie narracyjnym z 2022 r. [34] wykazano, że lek może zmniejszać częstość występowania i nasilenie delirium, zmniejsza zużycie opioidów oraz nudności po zabiegach. Jest również stosowany w celu ułatwienia odstawienia różnych substancji (alkoholu, opioidów, heroiny, baclofenu). Jeśli chodzi o bezpieczeństwo stosowania leku, niektóre badania wykazały zwiększoną częstość występowania poważnych zdarzeń sercowo- -naczyniowych u pacjentów z wcześniej występującymi chorobami serca spowodowanymi bradykardią oraz niedociśnieniem i nadciśnieniem tętniczym. Ponieważ lek jest metabolizowany głównie w wątrobie, u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby konieczne jest zmniejszenie dawki. Publikacje dotyczące stosowania deksmedetomidyny w opiece paliatywnej obejmują zastosowanie jej w kontroli wielu objawów, w tym sedację w przypadku majaczenia hiperaktywnego, bólu nowotworowego, hiperalgezji wywołanej opioidami, w dystonii, kaszlu, wymiotach, dreszczach i duszności [34–39].
W badaniach klinicznych lek był podawany głównie drogą dożylną (i.v.) i podskórną, ale także możliwe jest podanie donosowe i dopoliczkowe [40–42]. Badania stabilności w przypadku łączenia leków wykazały, że deksmedetomidyna jest zgodna w roztworze z morfiną, hydromorfonem, hioscyną i haloperydolem, co pozwala na zastosowanie jej w mieszankach, np. drogą podskórną [43].
W 2021 r. udostępniono pierwsze prospektywne badanie kohortowe dotyczące zastosowania deks- medetomidyny w medycynie paliatywnej. Autorzy przedstawili obiecujące wyniki jej stosowania w hiperaktywnym delirium terminalnym w celu zmniejszenia intensywności objawów. Opisali też zachowanie pacjentów po zastosowaniu wlewu leku jako wyjątkową „świadomą sedację” lub „sedację na jawie”, która pozwala pacjentom łatwo się obudzić i zgłosić komfort lub niepokój [44].
Przegląd systematyczny z 2022 r. dotyczący zastosowania leku u pacjentów paliatywnych opisuje zastosowanie deksmedetomidyny w różnych scenariuszach klinicznych w populacji pacjentów paliatywnych. Pomimo że większość znalezionych publikacji dotyczy małych grup pacjentów lub opisu przypadków, to wykazano, że deksmedetomidyna jest uzupełnieniem analgezji opioidowej, kontroluje działania niepożądane opioidów, zapobiega lub leczy majaczenie. Największa z tych serii przypadków wykazała, że deksmedetomidyna poprawia kontrolę objawów, zmniejsza niepokój i ogranicza zużycie opioidów [35, 39, 40].

DAWKOWANIE

Zastosowanie deksmedetomidyny należy rozważyć wtedy, gdy standardowe opcje zawiodły i są nieskuteczne lub mogą spowodować działania niepożądane. Deksmedetomidyna jest lekiem sedatywnym wprowadzonym do stosowania w anestezjologii i intensywnej terapii. Jeśli deksmedetomidyna jest używana, to zgodnie z danymi z piśmiennictwa należy przestrzegać prowadzenia dokumentacji medycznej z monitorowania, tj. obserwacji pacjenta. Dokumentacja może różnić się od tej prowadzonej na oddziałach intensywnego nadzoru, jednak powinny być w niej zapisane dawki, rodzaj leku, dodatkowo stosowane leki oraz efekt i głębokość sedacji.
W celu sedacji zabiegowej zaleca się podanie dawki nasycającej 1 µg/kg m.c. w ciągu 10 minut, a następnie infuzji podtrzymującej 0,6 µg/kg m.c./godz., zwiększanej do uzyskania pożądanego efektu klinicznego dawkami w zakresie 0,2–1 µg/kg m.c./godz. Sedacje w intensywnej terapii wymagają większych dawek bez dawki wysycającej, stąd maksymalne stężenie i pożądane efekty, gdy stosowana jest dawka standardowa, pojawiają się powoli, w ciągu 30–45 minut [23, 24].
W innych dziedzinach medycyny opisuje się bardzo zmienne postępowanie w zależności od różnych przypadków klinicznych [41, 42].
Aktualnie stosowane są różne schematy dawkowania w medycynie paliatywnej. Zgodnie z literaturą niektórzy autorzy zalecają rozpocząć od dawki nasycającej, zgodnie z zaleceniami – jak w intensywnej terapii [43].
Większe dawki wybiera się w leczeniu majaczenia hiperaktywnego i sedacji, mniejsze w leczeniu bólu. W literaturze w opisach przypadków w opiece paliatywnej spotyka się dawki stosowane poza wskazaniami rejestracyjnymi [44].
W jednym z przeglądów dotyczącym stosowania deksmedetomidyny zidentyfikowano schematy leczenia, które opierały się na krótkich (trwających 5–10 minut) dawkach nasycających, po których następowała dawka podtrzymująca. Dawki wysycające podawano z szybkością infuzji od 0,5 do bardzo dużych dawek 6 µg/kg/godz., a szybkość infuzji podtrzymującej 0,1–2,5 µg/kg/godz., co również przekracza zalecaną dawkę 1,4 µg/kg/godz. [21, 33, 34].
Według innej publikacji rutynowo stosowano ciągły wlew dożylny, który inicjowano z szybkoś- cią 0,8 µg/kg/godz. W zależności od konieczności wlew był stopniowo zwiększany lub zmniejszany o 0,2 µg/kg/godz. w celu utrzymania poziomu sedacji. Maksymalna dawka wynosiła 1,4 µg/kg. W przypadku konieczności budzenia pacjenta wlew był zmniejszany o 0,2 µg/kg/godz. do minimum aż do zakończenia infuzji. W tym samym czasie dawki opioidu i midazolamu były stosowane równolegle [33].
W celu uzyskania większej głębokości sedacji pomocna może być obserwacja, że deksmedetomidyna podawana w dawce wysycającej 0,5 lub 1 µg/kg w celu wywołania sedacji przed zabiegiem w znieczuleniu regionalnym wymaga dodatkowego podania midazolamu – u połowy pacjentów (59,7%) [33].
Zgodnie z danymi z piśmiennictwa zastosowanie deksmedetomidyny w opiece paliatywnej zostało ułatwione dzięki odkryciu, że substancja ta jest łatwo wchłaniana po podaniu podskórnym i może być bezpiecznie stosowana w mieszaninach z innymi powszechnie stosowanymi lekami, nie wykazując oznak niezgodności [45]. Dlatego w wielu publikacjach opisuje się drogę podskórną jako preferowaną w opiece hospicyjnej u pacjentów, którzy nie mają dostępu dożylnego. Postać dożylna dopuszczona jest również do podawania donosowego [46]. Ten sposób podawania leku jest szczególnie preferowany przez autorów z pediatrycznych placówek opieki paliatywnej [47, 48].
Zgodnie z charakterystyką produktu leczniczego w rejestracji leku w Polsce całkowite ustąpienie działania deksmedetomidyny występuje zazwyczaj po około jednej godzinie od zaprzestaniu podawania leku. Zaleca się: jeśli deksmedetomidyny użyto w warunkach ambulatoryjnych, pacjent powinien być monitorowany przez czas podania i zaprzestania jego działania oraz dla bezpieczeństwa nadzór lekarski powinien trwać co najmniej jeszcze jedną godzinę od zaprzestania podawania leku. Przeciwwskazaniem do stosowania leku jest zaawansowany blok serca II lub III stopnia u pacjentów, u których nie jest stosowana stymulacja serca. Nie powinno się również stosować deksmedetomidyny, gdy jest niekontrolowane niedociśnienie tętnicze, ponieważ można wywołać bradykardię i hipotensję [21, 25].

PODSUMOWANIE

U pacjentów w zaawansowanym stadium choroby nowotworowej wystęuje wiele trudnych do opanowania objawów. W sytuacjach, kiedy wszystkie metody leczenia są wyczerpane, sedację paliatywną uważa się za pomocną i wysoce skuteczną. Eksperci medycyny paliatywnej rekomendują włączenie głębokiej i ciągłej sedacji do opieki paliatywnej w fazie terminalnej choroby głównie za pomocą benzodiazepin. Deksmedetomidyna jest alternatywą w zmniejszeniu dokuczliwych objawów, szczególnie przy wyczerpaniu innych konwencjonalnych możliwości leczenia (tab. 2). Ponieważ zgodnie z charakterystyką produktu leczniczego zalecenia stosowania były badane po podaniu dożylnym zdrowym ochotnikom oraz po długotrwałym podaniu pacjentom oddziałów intensywnej terapii, wymusza to potrzebę obserwacji jej działania u pacjentów paliatywnych w warunkach klinicznych. Należy jednak zwrócić uwagę na coraz więcej dostępnych doniesień o powodzeniu stosowania deksmedetomidyny w medycynie paliatywnej zarówno w opiece stacjonarnej u dorosłych, jak i u dzieci oraz w terapii w domu chorego [47, 48].

PIŚMIENNICTWO