Off-label drug use in palliative care – a narrative review

WPROWADZENIE

Pozarejestracyjne stosowanie leków (ang. off-label drug use – OLDU) oznacza ich podawanie poza wskazaniami określonymi w charakterystyce pro-­duktu leczniczego (ChPL), tj. w odmiennym spo­sobie dawkowania, w innych przypadkach chorobowych, poza adekwatnymi kategoriami wiekowymi czy pomimo istniejących przeciwwskazań [1]. OLDU zakłada korzyść leczniczą dla chorego. W przeciwieństwie do eksperymentu leczniczego opiera się na wypróbowanych metodach terapeutycznych i nie ma na celu zgłębiania wiedzy medycznej. Jest ono procedurą prawnie dopuszczoną (nie wypełnia znamion błędu medycznego) i stosowaną w wielu dziedzinach medycyny (część leków podlega nawet refundacji). Według ustawy Prawo farmaceutyczne (Dz. U. 2020 poz. 944) podstawą OLDU powinny być jednak wcześniejsze badania kliniczne (w tym eksperyment medyczny z użyciem produktu leczniczego) potwierdzające jego skuteczność i bezpieczeństwo. OLDU wymaga także od lekarza uzyskania zgody pacjenta na leczenie poza wskazaniami oraz ścisłego monitorowania, co w praktyce klinicznej nie zawsze jest realizowane [2]. Udzielenie zgody na leczenie powinno być poprzedzone przystępnym i rzeczowym przekazaniem informacji niezbędnych do podjęcia decyzji o poddaniu się terapii lekiem [3], który – choć dopuszczony do obrotu, skuteczny i bezpieczny w praktyce klinicznej – nie był dostatecznie przebadany w procesie rejestracji. Zgodnie z Ustawą o zawodach lekarza i lekarza dentysty (Dz. U. z 2020 r. poz. 514, 567) lekarz jest „zobowiązany wykonywać swój zawód zgodnie ze wskazaniami aktualnej wiedzy medycznej”, a Kodeks etyki lekarskiej daje mu „swobodę wyboru w zakresie metod postępowania, które uzna za najskuteczniejsze (...) zgodnie z aktualnym stanem wiedzy.” Przepisując terapię, powinien on w pierwszej kolejności korzystać ze sposobów podawania leków mających zarejestrowane, pożądane w danej sytuacji działanie. Dopiero w przypadku braku dostępności takich leków, stwierdzenia ich nieskuteczności lub szkodliwości w danej sytuacji klinicznej może posiłkować się innymi metodami leczenia, o ile ich stosowanie jest zgodne ze wskazaniami aktualnej wiedzy medycznej [4]. Aktualny stan wiedzy obejmuje znacznie szerszy zakres zastosowań niż te zawarte w ChPL, warunkujące dopuszczenie leku do obrotu. Charakterystyka produktu leczniczego potwierdza bowiem jedynie założone a priori wskazania i sposoby podawania na podstawie przeprowadzonych badań klinicznych, z których z reguły wyłączone zostają osoby starsze, z wielochorobowością czy będące u kresu życia [5]. Tymczasem opieka paliatywna skupia się głównie na pacjentach z wieloma schorzeniami, którzy są u kresu życia [6]. Stosowanie w tym przypadku z powodzeniem leków (4,5–35% preparatów) [7] skupia się na dobrze poznanych mechanizmach działania znajdujących się w nich substancji aktywnych oraz sprawdzonych sposobach ich podawania. Dobrej jakości badania lekowe z randomizacją i metaanalizy o wysokiej jakości dowodów (ang. level of evidence – LoE) należą w opiece paliatywnej do rzadkości ze względu na znaczne ograniczenia rekrutacji i wysoki odsetek osób kończących badania przedwcześ­nie (ang. drop outs) [8]. Dostępne są jednak mniejsze, poparte dowodami (ang. evidence based medicine – EBM) badania kliniczne, poszerzające aktualny stan wiedzy medycznej, na podstawie których tworzone są rekomendacje ekspertów [9]. Niedawno opublikowane rekomendacje Polskiego Towarzystwa Medycyny Paliatywnej, uwzględniające przegląd piśmiennictwa i opinie ekspertów [10], objęły kilkadziesiąt procedur leczniczych stosowanych poza rejestracją w opiece paliatywnej. Celem niniejszego opracowania jest przedstawienie OLDU, które wiążą się z odmiennymi niż przyjęte w ChPL sposobami podania leku.

MATERIAŁ I METODY

Badanie stanowi kontynuację i uzupełnienie projektu zespołu roboczego ds. OLDU Polskiego Towarzystwa Medycyny Paliatywnej [10]. Punktem wyjścia do dalszej analizy było zestawienie zebranej w tym projekcie literatury, obejmującej szesnaście procedur pozarejestracyjnych dróg podawania leków, z LoE, stopniem rekomendacji (ang. grade of recommendation – GoR) oraz kategorią potrzeby i możliwej alternatywy (P1-P4 – tab. 1).
W kolejnym etapie autorzy dokonali niezależnie od siebie przeglądu dostępnych internetowo ChPL pięćdziesięciu najczęściej stosowanych leków z receptariusza Towarzystwa Przyjaciół Chorych Hospicjum im. św. Łazarza w Krakowie w celu ustalenia, które ze stosowanych powszechnie w praktyce klinicznej sposobów administracji należy uznać za niemające wskazań rejestracyjnych. W dalszej kolejności dla wytypowanych procedur OLDU dokonano przeglądu literatury (PubMed i Google Scholar z wyłączeniem kazuistycznych opisów pojedynczych przypadków, bez założenia limitu czasowego), poszukując dowodów EBM oceniających skuteczność i bezpieczeństwo tych procedur. W dalszej kolejności dokonano próby określenia LoE oraz sformułowania GoR, kierując się kryteriami przyjętymi przez European Society for Medical Onclogy (ESMO) [11].

WYNIKI

W toku przeglądu literatury autorzy poza szesnastoma pro­cedurami objętymi projektem zespołu roboczego ds. OLDU wyłonili dodatkowo grupę ośmiu powszechnie stosowanych w opiece paliatywnej leków, których droga podania nie została uwzględniona w ChPL. Zwrócono też uwagę na opisywane w piśmiennictwie pozarejestracyjne sposoby podawania leków, polegające na defragmentacji tabletek przyjmowanych przez pacjentów z zaburzeniami połykania oraz na łączeniu w jednej strzykawce leków w postaci roztworów do wstrzykiwań. Jakość danych uzyskanych z piśmiennictwa w większości nie była wysoka, co pozwalało na sformułowanie zwykle jedynie słabych zaleceń (siła zaleceń C wg ESMO 2020) (tab. 1).

Podanie podskórne

Wykorzystywanie drogi podskórnej jest najczęściej rekomendowanym sposobem podawania leków, gdy ich przyjmowanie doustne nie jest możliwe. Dotyczy to około trzech czwartych chorych w opiece paliatywnej [12, 13]. Iniekcje i infuzje podskórne są preferowane szczególnie w opiece domowej jako mniej traumatyczne od domięśniowych czy dożylnych, bezpieczniejsze i możliwe do wykonania także przez przeszkolone osoby opiekujące się chorym, a niemające wykształcenia medycznego. W niedawno opublikowanym duńskim badaniu obserwacyjnym wykazano, że dwie trzecie leków podawanych podskórnie nie miało wskazań rejestracyjnych [14]. Podskórnie można podawać na przykład niektóre antybiotyki, takie jak amikacyna, stosowana w leczeniu zakażeń pałeczkami Gram-ujemnymi, ceftriakson czy cefalosporyny III generacji o szerokim spektrum działania bakteriobójczego, które są dopuszczone do podskórnego podania we Francji [15, 16]. Antybiotyki te obejmują swoim działaniem dużą grupę zakażeń rozwijających się u pacjentów pod koniec życia, co umożliwia leczenie infekcji bez konieczności hospitalizacji. Szczególnie godny polecenia wydaje się ceftriakson, rekomendowany dla chorych w podeszłym wieku z zespołem słabości – jego skuteczność przy podaniu podskórnym zdaje się porównywalna z podaniem dożylnym [17]. Zaleca się podawanie 1–2 γ ceftriaksonu rozpuszczonego w 0,9% chlorku sodu lub 5% glukozie w iniekcjach (w objętości 3,5 ml) lub infuzji (20 ml roztworu w ciągu 15–30 min) [15].
Konieczność kontynuacji leczenia deksametazonem u chorych z nasilającymi się objawami dysfagii stanowi częste wyzwanie terapeutyczne. W takich sytuacjach w wielu krajach (np. Wielkiej Brytanii czy Nowej Zelandii) preferowane jest podskórne podawanie leku, we wstrzyknięciach lub w infuzjach [18, 19]. Wśród chorych z niewyrównaną niewydolnością serca zaburzenia połykania, upośledzenie wchłaniania i narastająca oporność na podawany doustnie furosemid u około 30% pacjentów stanowią częste wskazanie do hospitalizacji [20]. Dopuszczalne jest w takich przypadkach podskórne podawanie leku w iniekcjach lub infuzji przez kilka godzin, co przy rzadko obserwowanych i jedynie miejscowych odczynach skórnych zwiększa skuteczność leczenia niewydolności krążenia w warunkach domowych, zmniejszając tym samym potrzebę przyjęć do szpitala [21].
Kolejnym powszechnie stosowanym w opiece hospicyjnej lekiem o szerokim działaniu przeciwpsychotycznym, przeciwlękowym, wykorzystywanym także w łagodzeniu nudności (w dawkach od 3,12 mg [22]) i pobudzenia, zwłaszcza w fazie agonii, jest lewomepromazyna. Dopuszczalne jest jej podawanie podskórne w dawce równoważnej dożylnej, w bolusach lub ciągłym wlewie. Z uwagi na możliwe występowanie miejscowych odczynów skórnych po jej podaniu (u około 2,2% pacjentów [23]), wskazane jest stosowanie bardziej rozcieńczonych roztworów leku w 0,9% chlorku sodu. Przechowywany dłużej roztwór należy chronić przed światłem słonecznym, pod wpływem którego lek rozkłada się szybciej [24].
Haloperidol jest bardzo często stosowany podskórnie, pomimo braku dostatecznych badań farmakokinetycznych [25]. Wykazano, że podany tą drogą łagodzi nudności u 32–53% u pacjentów z zaawansowaną chorobą nowotworową [26]. Dawka równoważna określana jest jako połowa dawki doustnej [27]. Zaleca się jednak stosowanie stężeń nie przekraczających 1 mg/ml w 0,9% NaCl [28]. Midazolam podawany podskórnie wyróżnia się spośród innych leków doskonałą biodostępnością [29]. Charakteryzuje się szybkim początkiem działania (kilka minut) i krótkim okresem półtrwania (1,5–3 godz.), który wydłuża się w przypadku niewydolności nerek, wyniszczenia i hipoalbuminemii oraz u chorych w podeszłym wieku. Wykazano skuteczność podawanego tą drogą midazolamu w sedacji paliatywnej, leczeniu drgawek, bezsenności, pobudzeniu w przebiegu ostrego zespołu splątaniowego. Skuteczny okazał się także w łagodzeniu czkawki, świądu czy spastyczności mięśniowej [30].
Stosowanie walproinianu sodu w infuzji podskórnej zostało opisane u kilku chorych, u których niemożliwe było kontynuowanie doustnej terapii przeciwdrgawkowej [31]. Wlew ciągły leku w dawkach 600–1 200 mg na dobę pozwolił na ograniczenie wystąpienia napadów drgawek bez wywołania sedacji. W czasie leczenia nie obserwowano niepokojących objawów ogólnych ani miejscowych. Butylobromek hioscyny w opiece paliatywnej stosowany jest przede wszystkim podskórnie [32]. Wstępne obiecujące wyniki sugerujące skuteczność leku w łagodzeniu głośnego oddechu związanego z zaleganiem wydzieliny w drogach oddechowych u osób umierających [33] nie zostały jednak potwierdzone w późniejszej metaanalizie badań [34]. Hioscyna okazała się natomiast skuteczna w leczeniu i profilaktyce nudności i wymiotów u chorych z nowotworem, w tym w przebiegu niedrożności przewodu pokarmowego [35]. Metoklopramid, podawany nie tylko jako antyemetyk, ale także poza wskazaniami jako prokinetyk w gastroparezie (i związanym z nią opóźnieniem opróżniania żołądkowego), w leczeniu dyspepsji, zgagi i czkawki, może być także stosowany w iniek­cjach lub infuzji podskórnej. Jest on skuteczny i dobrze tolerowany, choć może powodować podrażnienie skóry w miejscu podania. Stężenia leku w surowicy po podaniu podskórnym oraz jego ogólnoustrojowe działania niepożądane są zbliżone do obserwowanych po podaniu doustnym [36].
Wartą rozważenia opcją terapeutyczną wydaje się wykorzystanie połączonego działania cholinergicznego (przyspieszenie opróżniania żołądka poprzez zwiększenie perystaltyki w obrębie części odźwiernikowej) ze zmniejszeniem wydzielania soku żołądkowego (antagonista receptora H2) po podaniu ranitydyny. Aplikowana w infuzji podskórnej może być ona skuteczna w łagodzeniu objawów wysokiej niedrożności przewodu pokarmowego związanej z zaburzeniami opróżniania żołądkowego [37]. Może okazać się nawet skuteczniejsza od inhibitorów pompy protonowej w redukcji wydzielania i w konsekwencji zmniejszenia się objętości zalegającego soku żołądkowego [38].
Magnez, jako kofaktor procesów enzymatycznych zapewniających homeostazę, jest ważnym mikroelementem o działaniu analgetycznym. Jest on między innymi naturalnym antagonistą receptora NMDA (N-metylo-D-asparaginowego) w procesie sensytyzacji (uwrażliwienia) ośrodkowego układu nerwowego na bodźce bólowe. Efektywna suplementacja magnezem pozwala zmniejszyć natężenie bólu i poprawić skuteczność analgetyczną opioidów, zmniejszając jednocześnie opioidowe objawy niepożądane [39]. Duża część pacjentów w geriatrii i opiece paliatywnej cierpi z powodu hipomagnezemii związanej z deficytem tego pierwiastka w diecie, zaburzeniem wchłaniania czy w następstwie przyjmowania leków (np. diuretyków). Podawanie siarczanu magnezu dożylnie, a nawet podskórnie jest dosyć dobrze tolerowane oraz zapewnia skuteczną suplementację u chorych na przykład z nadmierną utratą elektrolitów w przebiegu objawowych zespołów krótkiego jelita [40].
Lidokaina, lek miejscowo znieczulający, stosowana systemowo w powolnym wlewie dożylnym lub podskórnym (2–5 mg/kg m.c. w ciągu 20–80 min lub 0,3–1,5 mg/kg m.c./godz. nawet do 22 dni) u części pacjentów może łagodzić ból oporny na opioidy, ból w kolce nerkowej, neuropatyczny oraz w krytycznym niedokrwieniu kończyn [41], a także świąd w przebiegu chłoniaków [42]. Infuzje podskórne zwykle są dobrze tolerowane [43], a rzadko występujące, zależne od dawki działania niepożądane dotyczą objawów neurologicznych (senność, drętwienie skóry wokół ust, metaliczny posmak w ustach czy nasilone marzenia senne), które zwykle wyprzedzają objawy z układu krążenia.
Ketamina, środek znieczulenia ogólnego, w dawkach subanestetycznych jest podawana także podskórnie w objawach bólu i depresji. Odczyny skórne po takim zastosowaniu nie są częste i porównywalne z występującymi po iniekcjach roztworu 0,9% chlorku sodu (5,9 vs 5,49%) [44]. O ile randomizowane badania dotyczące bólu związanego z chorobą nowotworową nie wydają się potwierdzać skuteczności analgetycznej ketaminy, do przeciwnych wniosków prowadzą badania obserwacyjne i opisy przypadków [45]. Ketamina stosowana w roztworze 20 mg/5 ml do płukania jamy ustnej przez 30 s 4–6 razy w ciągu dnia może być skuteczna w łagodzeniu bólu związanego z ciężkim zapaleniem śluzówki [46]. Nawet 0,9% chlorek sodu jest powszechnie stosowany podskórnie poza wskazaniami rejestracyjnymi w celu nawodnienia chorego czy jako rozpuszczalnik wielu leków. W porównaniu z podaniem dożylnym droga podskórna jest równie skuteczna w powolnym uzupełnianiu niedoborów wodno-elektrolitowych, a przy tym jest łatwiejsza w praktycznym zastosowaniu, tańsza i obarczona mniejszym ryzykiem poważnych powikłań (zwłaszcza infekcyjnych) [47].

Podanie podjęzykowe

W praktyce klinicznej i opiece paliatywnej podjęzykowa droga podawania leków jest często wykorzystywana przede wszystkim przy stosowaniu analgetyków w bólu incydentalnym. Jej zaletą jest łatwy sposób aplikacji i szybka penetracja do krwiobiegu z ominięciem układu wrotnego (brak efektu tzw. pierwszego przejścia). Poza wskazaniami tę drogę podania wykorzystuje się w leczeniu bólu oraz w farmakologicznej regulacji wydzielania śliny.
Fentanyl w roztworze do wstrzykiwań może być podawany podjęzykowo [48], jest skuteczny w łagodzeniu bólów incydentalnych. Ograniczeniem terapii jest niewielka objętość leku, którą można przyjąć tą drogą (do 2 ml, tj. 100 mg). W praktyce znaczna część chorych nie wymaga jednak większych dawek do uzyskania pożądanej analgezji [49]. Metadon, rekomendowany jako lek drugiego rzutu w łagodzeniu silnych bólów, zwłaszcza w chorobach nowotworowych, dzięki swoim właściwościom lipofilnym przy podaniu podjęzykowym lub dopoliczkowym charakteryzuje się wysoką 80-procentową biodostępnością, porównywalną z podaniem drogą doustną. Z uwagi na dużą objętość dystrybucji, silne wiązanie z białkami, długi okres półtrwania, wątrobową eliminację, brak aktywnych metabolitów oraz niski koszt terapii stosowany jest zwłaszcza u chorych z niewydolnością nerek (w tym dializowanych) oraz w bólu opornym na inne opioidy, także jako koanalgetyk [50]. W badaniu kohortowym potwierdzono wysoką skuteczność, dobrą tolerancję i bezpieczeństwo metadonu podawanego dopoliczkowo (w stężeniu 10 mg/ml, w objętości do 1,5 ml) chorym u kresu życia z utrudnionym połykaniem [51]. Większość metadonu podanego drogą podjęzykową wchłania się w ciągu 2,5 min. W opisach przypadków wykazano skuteczność analgetyczną leku już po 5–10 min od podania dawek w zakresie 2–30 mg [52]. Problemem w warunkach polskich może być jednak brak dostępności roztworów o wyższym niż 1 mg/1 ml stężeniu, co może ograniczać jego wykorzystanie. W pracach Dias oraz Van der Poorten i wsp. wykazano skuteczność podawanych podjęzykowo kropli do oczu z atropiną: 1–2 krople 0,5% roztworu (tj. 0,5–1 mg) 2–3 razy dziennie w łagodzeniu objawów ślinotoku [53, 54]. Krople do oczu z pilokarpiną, stosowane w dawce do 5 kropli 2% roztworu (tj. 5 mg) 3 razy dziennie, okazały się skuteczne w objawowym leczeniu suchości (np. poopioidowej) śluzówek jamy ustnej [55].

Podanie wziewne

Ten sposób podawania leków sprawdza się zwłaszcza w opiece domowej. Kontraktując świadczenia z zakresu opieki paliatywnej i hospicyjnej, należy zapewnić inhalatory, by możliwe było podawanie leków w formie nebulizacji. Wziewne ordynowanie gentamycyny (40 mg w roztworze 0,9% chlorku sodu co 12 godz.), nawet przewlekle przez kilkanaś­cie miesięcy, zmniejsza częstość zaostrzeń infekcyjnych w przebiegu rozstrzeni oskrzeli, jednak przy stosunkowo częstych objawach niepożądanych (np. skurcz oskrzeli u 21% pacjentów vs 6% inhalujących 0,9% chlorek sodu) [56]. Lek ten dodany do standardowej terapii zaostrzenia przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP) istotnie zwiększał parametry natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (FEV1) i natężonej pojemności życiowej (FVC), z towarzyszącym większym spadkiem liczby leukocytów w surowicy krwi [57]. Droga wziewna u pacjentów z pneumonią wymagającą respiratoroterapii w porównaniu ze zgodną z rejestracją drogą dożylną pozwoliła na uzyskanie 276-krotnie wyższych stężeń leku w płynie na powierzchni śródbłonka pęcherzyków płucnych (ang. epithelial lining fluid) przy 18 razy mniejszym stężeniu leku we krwi [58].
Obserwacje dotyczące skuteczności furosemidu podawanego wziewnie w roztworze do infuzji w łagodzeniu duszności w przebiegu zaawansowanej choroby (nowotworu złośliwego i POChP) nie są jednoznaczne. W opisanej serii u trzech pacjentów (dawkowanie 20 mg 4 razy na dobę) [59] i u piętnastu chorych [60] zaobserwowano zmniejszenie się duszności trwające do 4 godz. od podania leku, natomiast metaanaliza dwóch niewielkich badań z randomizacją (łącznie 22 chorych) nie potwierdziła takich efektów [61]. W ostatnich latach pojawia się coraz więcej dowodów potwierdzających skuteczność i bezpieczeństwo nebulizowanej morfiny w łagodzeniu duszności w przebiegu POChP [62]. Po jednorazowym podaniu 3–5 mg 2% roztworu tego leku obserwowano redukcję duszności (> 20 mm w skali VAS), która utrzymywała się, co interesujące, do 24 godz. Większość badań (głównie obserwacyjnych) wskazuje na skuteczność takiego leczenia także w przebiegu innych zaawansowanych schorzeń w dawkach od 2,5 do nawet 20 mg, przy dobrej tolerancji leczenia i znikomych objawach niepożądanych [63]. Na uzyskiwany efekt leczniczy oraz profil działań niepożądanych mogą mieć jednak wpływ wielkość cząstek uzyskanego aerozolu leczniczego, typ inhalatora, rodzaj substancji leczniczej (chlorowodorek vs siarczan morfiny) oraz obecność substancji konserwujących (przy wykorzystaniu dostępnej ampułkowej formy siarczanu morfiny) [64]. W niedawno opublikowanym badaniu z randomizacją morfina w nebulizacji (20–60 mg na dobę) okazała się równie skuteczna w redukcji bólu (o 50% lub do poziomu 40 mm w skali VAS) związanego z nowotworem jak podawany przezskórnie fentanyl (0,6 mg na dobę) czy metadon (45 mg na dobę) [65].

Zastosowania miejscowe

Specjalną rekomendację przyznano zastosowaniu miejscowemu kwasu traneksamowego, który po rozcieńczeniu aplikuje się bezpośrednio na rany w celu zmniejszenia ryzyka krwawienia (i potrzeby transfuzji). Zaletą tej metody jest obserwowana wysoka skuteczność (porównywalna z zastosowaniem dożylnym) oraz brak zwiększenia ryzyka epizodów zakrzepowych [66]. Od wielu lat obserwuje się działanie analgetyczne miejscowo podawanej morfiny w łagodzeniu bolesnych owrzodzeń skóry [67]. W ostatnio przeprowadzonym badaniu z randomizacją z placebo potwierdzono skuteczność 0,2% maści i żelu w bolesnych zmianach skórnych i śluzówkowych [68].

Dekompozycja tabletek

W opiece paliatywnej możliwość podawania leków drogą doustną często jest istotnie ograniczona. W przypadkach trudności w przyjmowaniu tabletek w całości (w tym u pacjentów odżywianych zgłębnikami) w praktyce wykorzystuje się drogę podjęzykową, parenteralną (zwykle przezskórną lub podskórną), ale także stosuje się dekompozycję podawanych choremu tabletek [69]. Rozdrabnianie tabletek jest stosowaną od dawna metodą OLDU w farmakoterapii objawowej, popartą opiniami ekspertów. Wobec zmieniającego się stanu chorego, przed podjęciem decyzji o konieczności dekompozycji tabletek zawsze warto dokonać ponownej oceny wskazań do ich podawania i ograniczyć farmakoterapię do niezbędnej [70, 71]. Alternatywą może być zmiana drogi podania leku na parenteralną. Nigdy nie powinno się podawać rozkruszonych tabletek w sytuacjach dostępności formy leku do łatwiejszego podania (np. podawanie tabletek walproinianu zamiast istniejącego syropu) [72]. Z pewnością nie należy także rozdrabniać leków w tabletkach o przedłużonym uwalnianiu (preparaty SR, ER, prolongatum, retard, long, depot), opóźnionym uwalnianiu (delayed release, enteric coated itp.), przyspieszonym uwalnianiu (immediate release) i kontrolowanym uwalnianiu (controlled release – CR, OROS, MUPS, ZOK) [72, 73]. Przyjęcie przez chorego rozdrobnionej formy leku o przedłużonym uwalnianiu powoduje natychmiastowe i całkowite uwolnienie się substancji aktywnej oraz możliwość wystąpienia efektów toksycznych (np. dekompozycja tableki morfiny o 12-godzinnym uwalnianiu w dawce 60 mg spowoduje przyjęcie 60 mg zamiast stopniowego uwalniania ok. 5 mg w ciągu godziny) [74]. W literaturze dostępne są praktyczne wskazówki dotyczące możliwości dekompozycji konkretnych preparatów podawanych chorym z utrudnionym połykaniem i karmionym przez zgłębniki enteralne [72, 74]. O ile tabletka określonego preparatu może być rozkruszona, należy ją rozpuszczać przynajmniej w 10 ml chłodnej wody i podawać każdy lek oddzielnie. Aktualizowana lista leków, które nie powinny być rozdrabniane, dostępna jest na stronach Institute for Safe Medication Practices [75].

Łączenie leków w strzykawce

Kryterium OLDU spełnia nie tylko podawanie niektórych leków pojedynczo, lecz także każde połączenie dwóch lub więcej preparatów w jednej strzykawce przed ich łącznym podaniem pacjentowi. W Polsce wyjątek stanowi zgodna z rejestracją możliwość łączenia i przechowywania do 24 godz. w temperaturze < 25°C Morphini Sulfas WZF 20 mg/ml w połączeniu z Midanium 5 mg/ml (oba leki produkcji Polfa Warszawa), w proporcjach 10 mg morfiny do 1,66–10 mg midazolamu [76]. Optymalnie do jednego wkłucia należy jednocześnie aplikować jeden lek, przygotowywany bezpośrednio przed podaniem. W celu minimalizacji jatrogennego dyskomfortu wkłucie typu „motylek” można pozostawić u chorego przeciętnie do kilku dni. Po tym czasie w kilku procentach wkłuć dochodzi do pojawienia się miejscowych odczynów skórnych lub dyskomfortu. Częstość występowania reakcji miejscowych rośnie wraz ze wzrostem liczby zmieszanych leków podawanych w jednym wstrzyknięciu oraz gdy w mieszaninie występuje lewomepromazyna [77, 78]. Także deksametazon z zasady nie powinien być łączony w jednej strzykawce z innymi lekami z uwagi na alkaliczny odczyn roztworu do wstrzykiwań (w porównaniu z kwaśnymi pH większości leków) [79].
O ile w warunkach stacjonarnych każdorazowe przygotowywanie leku przed podaniem jest możliwe (chociaż stanowi istotne obciążenie dla pielęgniarek), w domowej opiece hospicyjnej bez uprzedniej edukacji opiekunów (niemających z reguły wykształcenia medycznego) jest ono bardzo utrudnione. Z uwagi na brak realnych możliwości zastosowania leków zgodnie z ich rejestracją [1] w praktyce przygotowuje się leki (rozpuszczane w 0,9% chlorku sodu lub rzadziej w wodzie do iniekcji [12]) na kilka podań (zwykle na 12 godz. lub nawet dłużej). Tak przygotowane roztwory umieszcza się w zabezpieczonej igłą lub korkiem strzykawce i przechowuje w temperaturze pokojowej (< 25°C) lub w lodówce (ogrzewa się je do temperatury pokojowej kilkanaście minut przed podaniem). Czas przechowywania mieszaniny leków powinien być możliwie krótki i nie powinien przekraczać kilku dni (optymalnie do 24 godz.). Z doświadczenia wiadomo, że na degradację substancji leczniczej w takiej mieszaninie ma wpływ czas od jej sporządzenia, temperatura przechowywania (w wyższej na ogół szybciej dochodzi do rozkładu), narażenie na światło słoneczne (np. lewomepromazyna, deksametazon), stężenie substancji oraz liczba zmieszanych leków. Za stabilne połączenia uważa się na ogół takie, w których ubytek substancji aktywnej nie przekracza 10% [80]. Najmniej stabilnymi lekami wydają się lewomepromazyna (w wodzie do iniekcji w 37°C od 1 do 4 dni [81]) i midazolam (w 0,9% NaCl w 5°C do 7 dni [82]). Wykorzystując połączenia lekowe, należy stosować roztwory o najmniejszym stężeniu i większej (2–3 ml) objętości podawanej w jednym czasie.
Do podstawowych, najczęściej wykorzystywanych u kresu życia leków podawanych podskórnie należą opioidy (najczęściej morfina), benzodwuazepiny (midazolam), neuroleptyki (haloperidol, lewomepromazyna), antagoniści receptorów muskarynowych (butylobromek hioscyny) oraz metoklopramid [83]. Badania kliniczne potwierdzają skuteczność OLDU wielu mieszanin (nawet do sześciu leków) w łagodzeniu objawów występujących w opiece paliatywnej [84]. Połączenia maksymalnie dwóch preparatów wydają się najbardziej bezpieczne [85]. Takie połączenie leków w jednej strzykawce do iniekcji lub infuzji podskórnej jest zalecaną metodą postępowania m. in. w Wielkiej Brytanii [79], Australii i Nowej Zelandii [86], Niemczech [13] czy Szwajcarii [84] (ryc. 1).
Preparaty różnych producentów, dostępne w różnych krajach, pomimo że zawierają tę samą substancję leczniczą, mogą być odmienne w zakresie pozostałych składników, co może wpływać na różnice w kompatybilności ich połączeń. Prowadząc terapię z wykorzystaniem mieszaniny leków, należy przed każdym podaniem pacjentowi (a w przypadku wlewu ciągłego kilka razy dziennie) ocenić wygląd roztworu pod kątem jego stabilności wizualnej (braku zmian zabarwienia, pojawienia się zmętnienia czy wytrącania się osadu). W badaniu obserwacyjnym przeprowadzonym w Hiszpanii potwierdzono stabilność wizualną (do 7 dni) oraz skuteczność w łagodzeniu objawów przy zastosowaniu połączenia nawet czterech leków: morfiny, midazolamu, haloperidolu i butylobromku hioscyny, stosowanych w jednym wstrzyknięciu podskórnym [93].

PODSUMOWANIE I REKOMENDACJE

Przegląd literatury potwierdza istotne znaczenie powszechnie stosowanych OLDU w opiece paliatywnej. Najczęściej rekomendowanym sposobem takiego podawania leków jest wykorzystanie drogi podskórnej, a w dalszej kolejności podjęzykowej, wziewnej i zastosowania miejscowego. Droga podskórna z wykorzystaniem wkłucia typu „motylek” jest na ogół znacznie mniej bolesna, a wchłanianie leku bardziej powtarzalne niż przy zgodnym z rejestracją podaniu domięśniowym [94]. W takim przypadku, gdy podawanie zgodnie z rejestracją jest mniej właściwą, ale realną alternatywą dla OLDU, na lekarzu ciąży dodatkowy obowiązek poinformowania o obu metodach leczniczych oraz rekomendacji właściwszej, z uwzględnieniem dających się przewidzieć następstw konkretnego wyboru [1].
O ile to możliwe, należy unikać dekompozycji podawanych pacjentom tabletek. Niedopuszczalne jest rozdrabnianie form leków o zmodyfikowanym czy opóźnionym uwalnianiu, a także gdy dostępne są odpowiedniki, które można podać choremu zgodnie z rejestracją. W przypadku braku alternatywy, w razie konieczności połączenia leków podawanych drogą podskórną w jednym wstrzyknięciu lub wlewie dopuszczalne jest połączenie dwóch leków z zachowaniem zasad szczególnej ostrożności, profesjonalnej staranności i po uzyskaniu (oraz udokumentowaniu) uświadomionej zgody. Warunki legalności OLDU wymieniono w tabeli 2.

Autorzy deklarują brak konfliktu interesów.