Off-label drug use in palliative care in Poland

WSTĘP

Zanim lek zostanie dopuszczony do obrotu w danym kraju, przechodzi proces rejestracji, który obejmuje rygorystyczną analizę jego bezpieczeństwa i skuteczności, przeprowadzaną na podstawie mocnych dowodów klinicznych. W Polsce instytucją oceniającą i wydającą zgodę na wprowadzenie leku do obrotu jest Główny Inspektorat Farmaceutyczny (GIF) [1], w krajach Unii Europejskiej natomiast European Medicines Agency (EMA) [2]. EMA ocenia korzyści i ryzyko stosowania leku, a następnie wydaje decyzję o dopuszczeniu do obrotu oraz zatwierdza charakterystykę produktu leczniczego (ChPL). Dokument ten zawiera m.in. dane kliniczne obejmujące:
wskazania do stosowania,
dawkowanie i sposób podawania dorosłym oraz dzieciom (w przypadku stosowania produktu leczniczego u dzieci),
przeciwwskazania,
specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności,
interakcje z innymi produktami leczniczymi lub inne formy interakcji,
stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią (art. 11 pkt 1 ustawy Prawo farmaceutyczne) [1].

Urząd rejestrujący gwarantuje, że stosując lek w wy­mienionych wskazaniach, dawkach, drogach podania, grupach pacjentów (przy uwzględnionych przeciwwskazaniach i interakcjach lekowych), korzyści przewyższają możliwe ryzyko, chociaż nie oznacza to, że nie wystąpią działania niepożądane. Pozarejestracyjne zastosowanie leku (PZL; off-label drug use – OLDU) dotyczy jego zastosowania:
we wskazaniach,
w dawkach,
w formach,
drogami podania,
w grupach pacjentów (np. u dzieci),
niewymienionych w charakterystyce produktu leczniczego [3].

Ponadto PZL ma miejsce wówczas, gdy lek stosowany jest pomimo przeciwwskazań wymienionych w ChPL. Każdy lek dopuszczony do obrotu może być zastosowany we wskazaniach pozarejestracyjnych, jeśli lekarz uzna, że jest to medycznie uzasadnione dla jego pacjenta. Istnieje kilka przyczyn, dla których leki podawane są we wskazaniach niezarejestrowanych dla danego leku:
nie ma alternatywnego leku w danym wskazaniu (np. morfina w leczeniu duszności),
nie ma możliwości innego podania niż tylko daną drogą (np. podanie podskórne u osoby umierającej, u której niemożliwy jest dostęp dożylny) albo podanie daną drogą jest mniej uciążliwe lub bardziej bezpieczne dla chorego (np. cewnik podskórny vs cewnik dożylny),
konieczne są dawki wyższe niż zarejestrowane, a na podstawie dostępnej wiedzy i konkretnej sytuacji klinicznej wydaje się prawdopodobne uzyskanie efektu bez istotnie zwiększonego ryzyka,
niezbędne jest jednoczesne podanie co najmniej dwóch leków, które mogą prowadzić do interakcji lub zwiększyć ryzyko działań niepożądanych,
zarejestrowane jest wskazanie dla kapsułek, a konieczne jest podanie roztworu,
dostępne są dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności u chorych bez nowotworu, a brakuje takich danych we wskazaniach o etiologii onkologicznej,
wykorzystywany jest efekt klasy, to znaczy, że jeśli jeden lek został zarejestrowany w danym wskazaniu, innym lekom tej samej klasy przypisuje się podobne właściwości,
lek stosowany jest we wskazaniu podobnym do zarejestrowanego (np. wśród wskazań zarejestrowanych jest lęk uogólniony, a zastosowanie dotyczy pobudzenia),
utarta praktyka lub powszechna opinia (np. nacieranie pleców spirytusem),
wskazania oczywiste, dla których przeprowadzanie badania byłoby szkodliwe lub nonsensowne (np. tlen u chorych z hipoksemią, płynoterapia we wstrząsie).

Należy zaznaczyć, że stosowanie pozarejestracyjne nieoparte na dowodach klinicznych nie tylko może nie przynosić pożądanych efektów, ale także szkodzić. W niektórych grupach pacjentów (np. kobiety w ciąży, dzieci) w wielu przypadkach nie ma danych klinicznych, które pozwoliłyby na wydanie decyzji o zastosowaniu leku, ponieważ zwykle nie przeprowadza się badań u tych osób. W populacji chorych psychicznie, poza zgodą zastępczą na proponowane leczenie, często niemożliwe jest uzyskanie świadomej zgody na uczestnictwo w eksperymencie medycznym. W populacji chorych objętych opieką paliatywną, szczególnie w okresie schyłkowym, niemożliwe jest w większości przypadków przeprowadzenie prospektywnych badań z randomizacją, ponieważ nie ma możliwości uzyskania świadomej zgody chorego, ani też możliwości swobodnej decyzji o rezygnacji z uczestnictwa w badaniu przez osobę z zaburzeniami świadomości, np. w okresie agonii. Dodatkowo, możliwa jest zwykle jedynie obserwacja krótkoterminowa ze względu na niedługi czas przeżycia tych osób. Inną przeszkodą przeprowadzenia dobrej jakości badań jest jednoczesne stosowanie wielu leków, co uniemożliwia uzyskanie dobrej jakości wyników. Nie mniej istotną barierą są koszty badań. Wiele leków stosowanych w opiece paliatywnej to leki stare, których sprzedaż nie dostarcza producentom przychodów pozwalających na sfinansowanie nowych badań. Również w przyszłości najpewniej badania takie nie zostaną przeprowadzone z racji braku zainteresowania biznesowego. To właśnie powoduje, że w populacji chorych wymagających opieki paliatywnej wiele leków stosowanych jest powszechnie we wskazaniach i na warunkach nieobjętych rejestracją, a rozmiar tego zjawiska pozostaje nieznany. Podstawą podejmowanej decyzji klinicznej mogą być wówczas zalecenia uznanych towarzystw naukowych, dowody kliniczne dostępne w literaturze medycznej (evidence-based medicine – EBM), praktyka oraz doświadczenie lekarza.

CEL PRACY

Badanie miało na celu:
identyfikację pozarejestracyjnego zastosowania – wskazania, dawki lub drogi podania – leków w po­pulacji chorych objętych opieką paliatywną,
oszacowanie wagi danego zastosowania w praktyce lekarza medycyny paliatywnej,
przegląd dostępnej literatury i identyfikacja dowodów oraz zaleceń klinicznych popierających lub wykluczających dane zastosowanie,
sformułowanie zalecenia z określeniem jakości dowodów i stopnia rekomendacji.

MATERIAŁ I METODY

Zarząd Polskiego Towarzystwa Medycyny Paliatywnej powołał zespół roboczy do spraw pozarejestracyjnego stosowania leków, którego zadaniem było stworzenie listy procedur stosowanych w opiece paliatywnej niezgodnie z dokumentami rejestracyjnymi, odniesienie się do dowodów w piśmiennictwie, a następnie sformułowanie zaleceń z oceną jakości dowodów (level of evidence – LoE) i stopnia rekomendacji (grade of recommendation – GoR).

Projekt obejmował następujące etapy:
1. Identyfikacja i wstępna weryfikacja możliwych zastosowań pozarejestracyjnych:
zebranie możliwych zastosowań pozarejestracyjnych w środowisku lekarzy pracujących w opiece paliatywnej (niezależnie od specjalizacji),
wstępna weryfikacja z odrzuceniem powtarzających się wpisów, zastosowań objętych rejestracją oraz zastosowań niewystarczająco opisanych lub w sposób oczywisty błędnych.
Członkowie zespołu dokonali przeglądu receptariuszów w hospicjach, praktyk własnych oraz zbierali opinie w środowisku opieki paliatywnej w okresie od listopada 2018 r. do marca 2020 r.

2. Przegląd literatury w bazach (Medline, Embase, Cochrane Library, ClinicalKey, EBSCOhost, ProQuest, ScienceDirect, Scopus i UptoDate):
znalezienie możliwie najlepszych dowodów według hierarchii: przeglądy systematyczne, badania z randomizacją, badania obserwacyjne, serie przypadków,
odrzucenie wpisów, dla których dostępne są wyłącznie dane pochodzące z badań doświadczalnych, badań na zdrowych ochotnikach, opisów przypadków oraz serii przypadków.

Każdego zastosowania przeglądu literatury dokonywały niezależnie co najmniej 2 osoby.
3. Sformułowanie zalecenia.
4. Ocena jakości dowodów (LoE).
5. Ustalenie stopnia rekomendacji (GoR).
Badacze próbowali sformułować zalecenia oraz oceny LoE i GoR według kryteriów przyjętych przez ESMO (tab. 1.) [5]. Na zasadzie wielokrotnej iteracji dokonano ostatecznej weryfikacji ocen.
6. Ocena potrzeby procedury poprzez określenie istotności danego zastosowania w praktyce lekarza opieki paliatywnej oraz ocena możliwości zastąpienia danego zastosowania procedurą alter­natywną. W tym celu powołano zewnętrzny zespół ekspertów, który w formie ankietowej odpowiedział na dwa pytania postawione wobec każdej procedury:
„dana procedura (zastosowanie) jest w mojej praktyce klinicznej istotna”,
„daną procedurę można zastąpić alternatywną” (w skali 1–5)”.
Dodatkowo eksperci określali częstość stosowania przez siebie danej procedury oraz stopień przekonania o jej bezpieczeństwie.
Zastosowano skalę Likerta [1–5], gdzie 1 oznacza zdecydowanie się nie zgadzam, 2 – raczej się nie zgadzam, 3 – trudno powiedzieć, 4 – raczej się zgadzam, 5 – zdecydowanie się zgadzam.
Eksperci nie mieli wglądu do wyników przeglądu piśmiennictwa ani wyników LoE i GoR.
7. Ocena aspektów prawnych PZL przygotowana przez eksperta w zakresie prawa medycznego w formie osobnej publikacji.
Etapy 5, 6 i 7 wykonywane były równolegle, niezależnie od siebie.

Analiza statystyczna

Do sprawdzenia siły związku przyjęto współczynnik korelacji Spearmana dla danych nieparametrycznych. Do porównań zastosowano test Kruskala-Wallisa i Manna-Whitneya dla danych nieparametrycznych. Analizy częstości dokonano, wykorzystując test  i dokładny test Fishera. Jako statystycznie istotną przyjęto wartość p < 0,05. Obliczeń dokonano w programie Statistica 13.3 (TIBCO Software Inc.).

WYNIKI

Selekcja procedur

Zebrano wstępnie 304 procedury. Po weryfikacji odrzucono 56 zgłoszonych zastosowań powtarzających się, niewystarczająco opisanych lub w sposób oczywisty błędnych. Do przeglądu literatury zakwalifikowano 248 procedur. Dla każdej z tych procedur dwóch badaczy dokonało niezależnie przeglądu dostępnej literatury, korzystając z pełnych tekstów w bazach danych. Zebrano wyniki przeglądu i odrzucono 162 procedury, ponieważ:
dany produkt okazał się środkiem dostępnym bez recepty lub suplementem diety (z wyjątkiem tiaminy, dla której dostępne są zarówno preparaty na receptę, jak i bez recepty),
procedura jest zastosowaniem rejestracyjnym,
w literaturze dostępne były wyłącznie dane z opisów przypadków i serii przypadków,
nie był dostępny pełny tekst źródłowy, a jedynie streszczenie,
nie znaleziono żadnych dowodów (niemożliwe było dokonanie oceny LoE).
Ponadto, w przypadku gdy po ujednoliceniu sformułowań zastosowania się powtarzały, połączono wyniki. Uzyskano ostatecznie listę 86 procedur dla 55 leków, z tego 77 dotyczyło wskazania pozarejestracyjnego, a pozostałe 9 drogi, formy lub sposobu podania.

Jakość dowodów i siła rekomendacji

W tabeli 2. przedstawiono liczebność zaleceń według jakości dowodów (LoE) i siły zalecenia (GoR). Czternaście procedur pozarejestracyjnych (16%) uzyskało siłę rekomendacji A („zalecane”), w tym 8, dla których LoE oceniono jako I. Jedno zalecenie (midazolam w sedacji paliatywnej) uzyskało siłę zalecenia A, pomimo danych wyłącznie z badań retrospektywnych. Na podstawie zebranych dowodów 7 procedur uzyskało rekomendacje negatywne: „raczej niezalecane” (4) lub „zdecydowanie niezalecane” (2). Trzydzieści jeden zaleceń (36%) uzyskało siłę zalecenia B („raczej korzystne”), w tym połowa na podstawie danych z badań z randomizacją, natomiast 33 (38%) siłę zalecenia C („dopuszczalne”), z których 1/3 oparta była na danych z badań z randomizacją.

Ocena niezbędności procedury

Równolegle do przeglądu piśmiennictwa, oceny jakości dowodów i ustalenia siły zaleceń, procedury poddano ocenie niezbędności w praktyce klinicznej. Oceny procedur dokonało 26 spośród 33 zaproszonych ekspertów, w tym 23 specjalistów medycyny paliatywnej oraz 3 osoby w trakcie szkolenia specjalizacyjnego. Kobiety stanowiły 53,8% (14 osób). Staż w medycynie paliatywnej wyniósł średnio 19,3 roku (95% CI: 15,8–22,9; zakres 4–39 lat). Procedura niezbędna to taka, która zdaniem ekspertów jest istotna w praktyce klinicznej i w niewielkim lub żadnym stopniu nie może być zastąpiona innymi, alternatywnymi metodami. Na rycinie 1. przedstawiono rozkład graficzny procedur w zależności od stopnia istotności procedury w praktyce oraz stopnia możliwości zastąpienia procedurami alternatywnymi.

W wyniku analizy oceny zapotrzebowania na dane procedury dokonano podziału na 4 kategorie:
P1 – procedury niezbędne, niemające alternatywy,
P2 – procedury niezbędne, dające się zastąpić,
P3 – procedury mniej istotne, dające się zastąpić,
P4 – procedury mało istotne, dające się zastąpić.

W kategorii P1 znalazło się 9 procedur o najwyższej średniej ocenie istotności w praktyce lekarskiej oraz najniższym stopniu możliwości zastąpienia innymi procedurami. W pozostałych kategoriach procedury oceniono w mniejszym lub większym stopniu jako dające się zastąpić, przy czym 17 zakwalifikowano do grupy niezbędnych (P2) oraz po 30 do mniej istotnych (P3) i mało istotnych (P4). W tabeli 3. zestawiono wyniki wszystkich analiz.

Częstość i bezpieczeństwo PZL

Eksperci, odnosząc się do przedstawionych im procedur pozarejestracyjnych, wskazali, że stosowali którąkolwiek z nich w dwóch trzecich przypadków, przy czym często i bardzo często w 37,1% (ryc. 2.). Większość procedur pozarejestracyjnych zdaniem respondentów jest bezpieczna. Jedynie 5,3% wypowiedzi wyrażało przekonanie o szkodliwości ocenianych procedur. Jako bardzo bezpieczne oceniono 26,9% procedur, zaś 31,8% jako bezpieczne. Częstość stosowania procedury pozarejestracyjnej jest silnie dodatnio skorelowana z oceną jej istotności w praktyce klinicznej (r = 0,77, p < 0,05), z oceną jej bezpieczeństwa (r = 0,58, p < 0,05) oraz ujemnie ze stopniem możliwości jej zastąpienia innymi metodami (r = –0,26, p < 0,05) (tab. 4.).

DYSKUSJA

Zdecydowana większość leków przepisywanych chorym w opiece paliatywnej nie ma silnego umocowania w opartych na EBM dowodach, głównie ze względu na znaczne ograniczenia rekrutacyjne w tej grupie w dużych projektach badawczych z randomizacją [6]. Istotną barierą w lepszym określaniu wskazań do stosowania podstawowych leków są także ograniczenia finansowe – na badania w opiece paliatywnej i końca życia przeznacza się jedynie ułamek procenta środków przeznaczanych np. na onkologię [7]. Tymczasem stosowanie leków poza wskazaniami ma rozmaite następstwa, w aspekcie wyrażania zgody na leczenie, refundacji kosztów terapii czy odpowiedzialności zawodowej lekarzy i pielęgniarek.
Przepisywanie leków poza zarejestrowanymi wskazaniami jest zjawiskiem powszechnym. Dla przykładu w podstawowej opiece zdrowotnej w Kanadzie częstość takiego postępowania wynosi 11,8% [8], w USA 21% [9], w geriatrii w Wielkiej Brytanii sięga natomiast 13,5% recept [10]. W opiece paliatywnej obserwowane odsetki wahają się od 4,5% we Włoszech [11] przez 15,9% w Hiszpanii i w Wielkiej Brytanii [12, 13] do nawet 35% w USA [14]. W przypadku leków podawanych parenteralnie odsetki te są jeszcze wyższe [15], przekraczając niekiedy 85% [11] i obejmują także szeroko stosowane infuzje z mieszanin leków w jednej strzykawce [16]. Niestety, najpewniej większość procedur pozarejestracyjnych nie opiera się na wiarygodnych badaniach zgodnych z EBM, a jedynie na osobistym doświadczeniu i przekonaniach zlecającego [8].
Badania dotyczące jakości i częstości stosowania leczenia farmakologicznego w opiece paliatywnej (głównie analgetyków, leków przeciwzaparciowych, anksjolityków i neuroleptyków) są nieliczne [17]. Podawane przez lekarzy informacje o lekach przepisywanych poza wskazaniami nie zawsze są przejrzyste i odpowiednio dokumentowane [18]. W jednym z badań 75% niemieckich lekarzy [19] świadomie wykorzystuje preparaty bez udokumentowania w EBM i stosuje je poza wskazaniami, kierując się głównie własnym doświadczeniem klinicznym. W Wielkiej Brytanii zgodę na wykorzystanie leków poza wskazaniami uzyskiwało mniej niż 5% konsultantów medycyny paliatywnej [20]. Do wyjątków jednak należą ośrodki opieki paliatywnej, w których istnieją opracowane wewnętrzne zalecenia dotyczące stosowania leków poza wskazaniami [21]. W niniejszym badaniu spośród procedur pozarejestracyjnych blisko 40% jest stosowanych często i bardzo często przez oceniających ekspertów.
W istocie pozarejestracyjne zastosowanie leków w zasadniczy sposób odnosi się do mechanizmów działania poszczególnych substancji aktywnych. Często jest też poparte wieloletnim doświadczeniem wskazującym na skuteczność terapeutyczną i bezpieczeństwo [11]. Dla zachowania bezpieczeństwa przed podjęciem decyzji o leczeniu konieczne jest jednak w takich przypadkach szczególnie wnikliwe wyważenie możliwych korzyści i potencjalnego ryzyka. Jeżeli niemożliwe było dokonanie wszechstronnej analizy potencjalnego ryzyka [22] rozważanych procedur na podstawie dostępnej literatury, oparto się na opinii ekspertów wskazujących na stopień bezpieczeństwa w praktyce klinicznej i zaleceniu nadawano wartość siły C. Wobec braku możliwości rozszerzenia wskazań dla wielu podstawowych leków w opiece paliatywnej, stosowanych w praktyce od lat, istnieje pilna potrzeba opracowania rekomendacji obejmujących leczenie poza wskazaniami o udokumentowanym zgodnie z EBM zastosowaniu oraz ich regularnego uaktualniania [19]. Przedstawiona w pracy lista procedur pozarejestracyjnych stanowi według najlepszej wiedzy autorów pierwszą w Polsce próbę wyselekcjonowania i oceny tych procedur opartych na EBM. Sposób wprowadzania tych rekomendacji może się różnić w poszczególnych krajach. Punktem wyjścia w poszukiwaniu procedur mogą być te opisane w podstawowym podręczniku terapii objawowej (np. w Niemczech [23]) lub też, jak w niniejszej publikacji, receptariusze hospicjów i przykłady zastosowań z praktyki klinicznej. Zidentyfikowane możliwe procedury poddano krytycznej ocenie pod kątem opisanej w literaturze skuteczności, a wybrane w ten sposób oceniono w gronie ekspertów pod kątem istniejącej alternatywy i użyteczności klinicznej [22]. Dziewięć procedur pozarejestracyjnych określono jako niezbędne w praktyce opieki paliatywnej i niemające alternatywy, z których 5 dotyczy deksametazonu (m.in. powszechne zastosowanie w bólu spowodowanym zespołami uciskowymi). Zastosowanie morfiny w duszności, opisywane jako postępowanie z wyboru, również jest procedurą pozarejestracyjną. Wydaje się zasadne, aby tego typu wskazania zostały właściwie usankcjonowane prawnie w celu zwiększenia bezpieczeństwa prawnego lekarzy.
Od lat zwraca się uwagę, aby rekomendacje towarzystw naukowych były uwzględniane w procesie legalizacji stosowania poszczególnych preparatów (często z powodzeniem stosowanych od lat i mających udokumentowanie w badaniach naukowych) w wybranych grupach pacjentów [24]. Wyniki niniej­szego przeglądu wskazują, że analiza publikacji naukowych pozwala na stratyfikację siły zaleceń z określeniem silnych rekomendacji pozytywnych (14 analizowanych procedur) oraz negatywnych (7 procedur). Na podstawie analizy oceny eksperckiej możliwe było także wyodrębnienie tych zastosowań pozarejestracyjnych, które nie tylko zostały uznane za niezbędne, ale także te niemające alternatywy terapeutycznej. Silne zalecenia dotyczą przede wszystkim kilku podstawowych leków, stosowanych od lat z powodzeniem w opiece paliatywnej (morfina, midazolam, deksametazon czy metoklopramid), dla których uzyskane wyniki powinny być impulsem do uruchomienia procesu poszerzania zakresu wskazań [24]. Większość często stosowanych (a zarazem istotnych z punktu widzenia lekarza) preparatów poza wskazaniami oceniono jako bezpieczne, wzmacniając opisane rekomendacje.

Ograniczenia

Rozmiar przeglądu dostępnej literatury był znaczny, a proces wielomiesięczny. Możliwe więc, że w tym czasie pojawiły się nowe doniesienia kliniczne, nieuwzględnione przez autorów. Prawdopodobnie nie zidentyfikowano także wszystkich zastosowań pozarejestracyjnych wymagających analizy. Wobec powyższego zaplanowano cykliczną aktualizację niniejszego zestawienia. Omówienie wyników zastosowania pozarejestracyjnego w poszczególnych obszarach tematycznych wymaga odrębnych publikacji, zgodnie z założeniami projektu.

WNIOSKI

Podsumowując – niniejsze badanie jest pierwszą próbą oceny zjawiska pozarejestracyjnego zastosowania leków w opiece paliatywnej w Polsce. W odróżnieniu od innych doniesień, projekt ten nie ograniczył się jedynie do opisu zjawiska, ale jego celem było stworzenie praktycznego zestawienia procedur pozarejestracyjnych ze wskazaniem siły zalecenia i kategorii potrzeby. Rozdźwięk pomiędzy praktyką kliniczną, skąpą ilością danych klinicznych a dokumentami rejestracyjnymi wskazuje na konieczność regulacji prawnej stosowania off-label oraz cyklicznej aktualizacji wiedzy w tym aspekcie.

PODZIĘKOWANIE

Autorzy dziękują ekspertom, którzy uczestniczyli w ocenie procedur pozarejestracyjnych w opiece paliatywnej: dr Izabeli Bętkowskiej, dr n. med. Izabeli Bronikowskiej, dr hab. Aleksandrze Ciałkowskiej-Rysz, dr n. med. Iwonie Filipczak-Bryniarskiej, dr. n. med. Pawłowi Grabowskiemu, dr. George Haddob, dr. Konradowi Komar-Czapskiemu, dr hab. Aleksandrze Kotlińskiej-Lemieszek, dr. n. med. Wojciechowi Leśniakowi, dr. n. med. Olafowi Lubasowi, dr n. med. Annie Orońskiej, dr. Arturowi Pakoszowi, dr n. med. Tatianie Pietrzyńskiej, dr Wiesławie Pokropskiej, dr n. med. Jadwidze Pyszkowskiej, dr. Jackowi Struzikowi, dr. Leszkowi Strzeleckiemu, dr Bożenie Tomik, dr n. med. Annie Zasowskiej-Nowak, dr n. med. Katarzynie Żułtak-Bączkowskiej.

Autorzy deklarują brak konfliktu interesów.