Miejsce sartanów w terapii nadciśnienia tętniczego
Antagoniści receptora AT1, inaczej sartany, to jedna z pięciu głównych grup leków stosowanych w terapii nadciśnienia tętniczego. Zostały wprowadzone do użycia klinicznego na początku lat 90. XX wieku i mają ugruntowane miejsce w leczeniu chorób układu sercowo-naczyniowego. W ciągu ponad trzech dekad w dużych badaniach klinicznych udokumentowano ich skuteczność hipotensyjną, wpływ na zmniejszanie częstości zdarzeń sercowo-naczyniowych oraz porównywalny z placebo profil tolerancji [1–3].
Wytyczne Polskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego (PTNT) z 2019 r. [4] podkreślają, że w niepowikłanym nadciśnieniu tętniczym oraz w sytuacji współistnienia powikłań narządowych i/lub chorób towarzyszących sartany – obok inhibitorów konwertazy, antagonistów wapnia, -blokerów i diuretyków – należą do podstawowych grup leków hipotensyjnych (pierwszego rzutu) [2–4].
Zaznaczono, że antagoniści receptora AT1 i inhibitory konwertazy są najczęściej stosowanymi preparatami w leczeniu nadciśnienia tętniczego i posiadają najwięcej wskazań w sytuacjach szczególnych. Sartany są szczególnie wskazane (preferowane w pierwszym rzucie) u chorych z nadciśnieniem tętniczym współistniejącym z: przerostem mięśnia lewej komory serca, przebytym udarem mózgu, cukrzycą, zespołem metabolicznym, cukrzycową i niecukrzycową chorobą nerek, niewydolnością nerek, albuminurią i białkomoczem. Zwraca się również uwagę na korzyści ze stosowania sartanów u chorych na astmę oskrzelową, przewlekłą obturacyjną chorobę płuc i u mężczyzn z zaburzeniami w sferze seksualnej. Do sytuacji klinicznych, w których antagoniści receptora AT1 są lekami drugiego rzutu, zaliczono: chorobę niedokrwienną serca, niewydolność serca, nadciśnienie tętnicze w wieku podeszłym i izolowane skurczowe nadciśnienie tętnicze [2, 4].
W praktyce klinicznej należy pamiętać o bezwzględnych przeciwwskazaniach do stosowania sartanów, do których zalicza się ciążę i okres karmienia, hiperkaliemię (> 4,5 mmol/l), obustronne zwężenie tętnic nerkowych lub zwężenie jedynej tętnicy nerkowej.
Wytyczne PTNT 2019 podkreślają ważne miejsce antagonistów receptora AT1 w leczeniu skojarzonym nadciśnienia tętniczego, zwłaszcza w połączeniu z antagonistami wapnia oraz diuretykami tiazydopodobnymi i tiazydowymi – zagadnienie to zostanie omówione w dalszej części opracowania [2, 4].
Autorzy wytycznych PTNT 2019 zalecają również wykorzystanie w terapii nadciśnienia tętniczego preparatów złożonych: „w leczeniu skojarzonym warto wykorzystywać preparaty złożone, stanowiące stałe połączenie dwóch leków, co pozwala na zwiększenie skuteczności leczenia (badania STITCH i ACCOMPLISH), uproszczenie schematu leczenia i zwiększenie przestrzegania zaleceń terapeutycznych (metaanalizy)” [4].
Miejsce antagonistów receptora AT1 w terapii nadciśnienia tętniczego omawiają również wytyczne Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego oraz Europejskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego (ESC/ESH) z 2018 r., które zaliczają sartany do pięciu podstawowych grup leków hipotensyjnych do rozpoczynania i kontynuacji leczenia tej choroby. Wynika to przede wszystkim z ich udokumentowanego wpływu na zmniejszanie śmiertelności sercowo-naczyniowej oraz częstości zdarzeń sercowo-naczyniowych. Zaznaczono jednak, że pomimo porównywalnej skuteczności hipotensyjnej oraz wpływu na ograniczanie powikłań sercowo-naczyniowych istnieją różnice pomiędzy poszczególnymi grupami leków w zakresie ich tolerancji przez chorych oraz częstości przerywania terapii [2].
W wytycznych ESC/ESH 2018 zaznaczono, że sartany są jednymi z najpowszechniej stosowanych leków hipotensyjnych obok inhibitorów konwertazy, a terapia oparta na antagonistach receptora AT1 wiąże się z porównywalną z placebo częstością występowania objawów niepożądanych oraz znamiennie niższą częstością przerywania leczenia.
Do szczególnie korzystnych działań sartanów zaliczono: zmniejszanie albuminurii, zwalnianie tempa rozwoju nefropatii cukrzycowej i niecukrzycowej, prewencję lub regresję wczesnych powikłań narządowych nadciśnienia tętniczego (m.in. przerostu mięśnia lewej komory serca oraz zmian strukturalnych tętniczek) [2, 4, 5].
Udokumentowano korzyści ze stosowania sartanów oraz inhibitorów konwertazy u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca i niewydolnością serca.
Wytyczne ESC/ESH 2018 omawiają również zasady leczenia skojarzonego nadciśnienia tętniczego. Zaznaczono w nich, że podstawę terapii powinien stanowić sartan lub inhibitor konwertazy, do którego należy dołączyć antagonistę wapnia, diuretyk tiazydowy lub diuretyk tiazydopodobny. Takie połączenia są dostępne w preparatach złożonych, co bardzo upraszcza prowadzenie terapii, umożliwia bardziej elastyczny dobór dawek obydwu leków i ich zwiększanie [2].
Miejsce sartanów w terapii nadciśnienia tętniczego współistniejącego z cukrzycą przedstawiają najnowsze wytyczne ESC z 2019 r. [3]. Leki hamujące aktywność układu renina–angiotensyna–aldosteron (RAA) są zalecane u chorych na cukrzycę typu 2, zwłaszcza przy obecności mikroalbuminurii i białkomoczu oraz współistniejącym przeroście mięśnia lewej komory serca. Za optymalne przyjęto rozpoczynanie terapii nadciśnienia tętniczego od skojarzenia sartanu lub inhibitora konwertazy z antagonistą wapnia lub diuretykiem tiazydowym albo tiazydopodobnym.
Przedmiotem niniejszego opracowania jest jeden z młodszych przedstawicieli tej grupy leków – olmesartan, który został zarejestrowany przez Food and Drug Administration (FDA) w 2002 r. Wiele badań klinicznych z zastosowaniem tego leku przeprowadzono w polskich ośrodkach, m.in. w Narodowym Instytucie Kardiologii w Warszawie [5–8].
Z uwagi na wysoką skuteczność hipotensyjną i korzystny wpływ na powikłania narządowe oraz progresję miażdżycy olmesartan stanowi cenne uzupełnienie leków hipotensyjnych dostępnych na naszym rynku.
Charakterystyka farmakologiczna olmesartanu
Olmesartan jest podawany w postaci proleku – medoksomilu olmesartanu, który ulega hydrolizie w ścianie jelit do aktywnego metabolitu – olmesartanu. Olmesartan nie ulega dalszemu metabolizmowi [9, 10].
Medoksomil olmesartanu charakteryzuje się 26-procentową biodostępnością i w ponad 99% wiąże się z białkami osocza. Jednoczesne spożycie pokarmu nie wpływa na jego biodostępność. Stężenie olmesartanu w osoczu osiąga stan stały po 5 dniach stosowania leku raz dziennie. Czas połowiczny działania wynosi 12–15 godzin, lek jest wydalany w 40% przez nerki i w 60% z żółcią [9, 10].
Olmesartan charakteryzuje się niskim powinowactwem wobec cytochromu P450, nawet w bardzo wysokim stężeniu nie hamuje CYP2C9. Wpływ stosowania leków zobojętniających kwas solny na farmakokinetykę olmesartanu był nieistotny. Wyniki badań wskazują, że nie jest konieczna zmiana dawki u chorych z łagodną i umiarkowaną niewydolnością nerek, a także z łagodnym upośledzeniem funkcji wątroby [9, 10].
Skuteczność hipotensyjna olmesartanu
Olmesartan, podobnie jak inne leki blokujące receptor angiotensyny II typu 1, znalazł zastosowanie w terapii nadciśnienia tętniczego, jest skuteczny w monoterapii oraz w leczeniu skojarzonym jego cięższych postaci [11, 12]. Dawka leku stosowana w leczeniu nadciśnienia tętniczego mieści się zazwyczaj w zakresie 10–40 mg [13–22].
Skuteczność hipotensyjną olmesartanu w monoterapii i w leczeniu skojarzonym oceniono w wielu badaniach klinicznych. Efekt hipotensyjny olmesartanu osiągany jest stosunkowo szybko – w badaniu z zastosowaniem domowych pomiarów ciśnienia tętniczego stosowanie olmesartanu w dawce 20 mg wiązało się z uzyskaniem plateau efektu hipotensyjnego po 9 dniach terapii. Amplituda efektu hipotensyjnego w tym badaniu wyniosła 14,7 mm Hg dla skurczowego ciśnienia tętniczego [13, 14, 23–26].
Skuteczność hipotensyjna olmesartanu w porównaniu z innymi sartanami
Olmesartan charakteryzuje się porównywalną lub bardziej wyrażoną skutecznością hipotensyjną w stosunku do innych sartanów [27–34].
Badanie Smitha i wsp. [35] objęło 588 chorych na nadciśnienie tętnicze. Pacjentów przydzielono losowo do grup, w których stosowano: olmesartan w dawce 20 mg, losartan – 50 mg, walsartan – 80 mg i irbesartan – 150 mg. W 8-tygodniowej obserwacji wykazano istotnie bardziej wyrażone obniżenie ciśnienia tętniczego oceniane za pomocą całodobowej rejestracji w grupie leczonej olmesartanem w porównaniu z grupami, w których stosowano losartan i walsartan. Efekt hipotensyjny olmesartanu był liczbowo, ale nie statystycznie większy niż efekt irbesartanu. Należy podkreślić, że olmesartan silniej obniżał ciśnienie również podczas ostatnich 4 i 2 godzin rejestracji, a więc w godzinach porannych. Wskazuje to na rozciągający się na 24 godziny istotny efekt hipotensyjny tego leku. Zapewnienie przez olmesartan lepszej kontroli ciśnienia tętniczego w godzinach wczesnoporannych jest istotne z klinicznego punktu widzenia, ponieważ w tym okresie doby częstość zdarzeń sercowo-naczyniowych jest największa.
Należy odnotować interesujące badanie, które przeprowadzono również w polskich ośrodkach, obejmujące 643 chorych na nadciśnienie tętnicze. Chorzy losowo otrzymywali 20 mg olmesartanu lub 8 mg kandesartanu przez 8 tygodni. W toku obserwacji stwierdzono bardziej wyrażony efekt hipotensyjny olmesartanu niż kandesartanu – istotność statystyczną uzyskano dla różnicy w wysokości skurczowego ciśnienia tętniczego z okresu dnia oraz rozkurczowego ciśnienia tętniczego z okresu doby i dnia. Warto podkreślić dobrą tolerancję leczenia, częstość zdarzeń niepożądanych była niska i porównywalna pomiędzy grupami [8].
Dwa badania o akronimie COTO [36], obejmowały odpowiednio 165 i 152 chorych na nadciśnienie tętnicze współistniejące z cukrzycą. W pierwszym badaniu (CO) chorzy byli przez 16 tygodni leczeni kandesartanem w dawce 8 mg, następnie olmesartanem w dawce 20 mg przez 16 tygodni, a potem ponownie kandesartanem w dawce 8 mg przez 16 tygodni. W drugim badaniu (TO) chorzy byli przez 16 tygodni leczeni telmisartanem w dawce 40 mg, następnie olmesartanem w dawce 20 mg przez 16 tygodni, a potem ponownie telmisartanem w dawce 40 mg przez 16 tygodni.
Wykazano, że leczenie olmesartanem w porównaniu z leczeniem telmisartanem i kandesartanem charakteryzuje się bardziej wyrażonym obniżeniem ciśnienia tętniczego w pomiarach gabinetowych i domowych, a także silniejszym obniżeniem albuminurii. Obserwowane różnice dotyczyły zarówno pierwszego, jak i kolejnego okresu leczenia telmisartanem i kandesartanem [8, 36, 37].
Wpływ na powikłania narządowe i markery stanu zapalnego
W toku dotychczasowych badań wykazano korzystny wpływ stosowania olmesartanu na:
• parametry stanu zapalnego (m.in. badanie EUTOPIA [38]),
• rozwój i progresję miażdżycy (m.in. badania OLIVUS i MORE [6]),
• przebudowę ściany naczyniowej [39–43],
• parametry elektrokardiogaraficzne przebudowy lewej komory (m.in. badanie ROADMAP [7, 44–48]),
• albuminurię (m.in. badanie ROADMAP [7, 44–48]).
Duże zainteresowanie wzbudziły opublikowane w 2004 r. wyniki badania z randomizacją i podwójnie ślepą próbą EUTOPIA [38], które przeprowadzono również w ośrodkach klinicznych w Polsce. Do badania włączono 199 chorych z nadciśnieniem tętniczym i z rozpoznaną chorobą układu sercowo-naczyniowego na podłożu miażdżycy lub z cukrzycą, lub z hipercholesterolemią. Ponadto chorzy musieli charakteryzować się zwiększonymi parametrami stanu zapalnego (m.in. zwiększonym stężeniem wysoko czułego CRP > 3 mg/l). Wykazano, że leczenie olmesartanem było związane z istotnym zmniejszeniem stężenia w surowicy wysoce czułego białka CRP, wysoce czułego TNF-, IL-6 i MCP-1, niezależnie od przyjmowania lub nie statyny. Autorzy badania podsumowali, że stosowanie olmesartanu wpływa na zmniejszenie nasilenia stanu zapalnego, co może być związane z korzystnym oddziaływaniem na układ sercowo-naczyniowy.
Warto w tym miejscu przytoczyć wyniki badania, w którym porównano wpływ stosowania olmesartanu i atenololu na przebudowę tętnic oporowych. Pogrubienie ściany tętnic oporowych jest stosunkowo wcześnie występującym powikłaniem nadciśnienia tętniczego związanym z jego utrwaleniem. Po roku terapii stwierdzono istotne zmniejszenie względnej grubości ściany tętnicy jedynie w grupie olmesartanu. Wyniki badania wskazują, że blokowanie receptorów AT1 za pomocą olmesartanu korzystnie wpływa na zmienioną ścianę tętnic oporowych u chorych na nadciśnienie tętnicze [49].
Raff i wsp. [50] przeprowadzili ocenę wpływu leczenia olmesartanem na elektrokardiograficzne wykładniki przerostu mięśnia lewej komory u chorych włączonych do badania ROADMAP. Analizą objęto 1513 chorych włączonych do badania ROADMAP. W grupie leczonej olmesartanem w porównaniu z placebo wykazano mniejszą częstość zwiększenia iloczynu Cornell do wartości mieszczących się w najwyższym kwartylu. Oceniając poszczególne wykładniki przebudowy mięśnia lewej komory, wykazano ich istotne zmniejszenie w grupie leczonej olmesartanem w porównaniu z grupą otrzymującą placebo.
Zapobieganie rozwojowi mikroalbuminurii – badanie ROADMAP
Badanie kliniczne z randomizacją i z zastosowaniem podwójnie ślepej ROADMAP [7, 44–48] przeprowadzono w 19 krajach w Europie, uczestniczyły w nim również ośrodki z Polski. Objęło ono 4449 chorych na cukrzycę typu 2 charakteryzujących się wydalaniem albuminy z moczem w zakresie wartości prawidłowych (normoalbuminuria) niezależnie od wyjściowych wartości ciśnienia tętniczego, którzy zostali losowo przydzieleni do dwóch grup: otrzymujących olmesartan lub placebo. Główny punkt końcowy stanowił czas do rozwinięcia mikroalbuminurii. Mediana okresu obserwacji wynosiła 3,2 roku. W grupie otrzymującej olmesartan do rozwoju mikroalbuminurii doszło u 8,2% chorych (mediana czasu 722 dni), natomiast w grupie placebo u 9,8% chorych (mediana czasu 576 dni). Warto odnotować, że w badaniu ROADMAP wykazano w analizie post hoc korzystny wpływ leczenia olmesartanem w porównaniu z placebo u chorych na cukrzycę typu 2 na częstość ocenianych łącznie zdarzeń: ostrego zespołu wieńcowego, niemego zawału serca, hospitalizacji z powodu niewydolności serca i rewaskularyzacji wieńcowej [5].
Tolerancja leczenia olmesartanem
Olmesartan charakteryzuje się korzystnym profilem tolerancji, a częstość występowania zdarzeń niepożądanych była na ogół porównywalna z placebo.
Chilman-Blair i wsp. [14] przeprowadzili analizę 7 badań klinicznych (3095 chorych), w których stosowano olmesartan lub placebo. Wykazali porównywalną częstość zgłaszania zdarzeń niepożądanych przez chorych leczonych olmesartanem i chorych otrzymujących placebo. Najczęstszym zgłaszanym działaniem niepożądanym był ból głowy (olmesartan 7,8% chorych vs placebo 9,4% chorych).
Analizą Puchlera i wsp. objęto 3095 chorych leczonych olmesartanem lub stosujących placebo w badaniach klinicznych z czasem obserwacji 6–52 tygodni. Wykazano porównywalną częstość występowania zdarzeń niepożądanych u chorych stosujących olmesartan i placebo niezależnie od dawki olmesartanu z wyjątkiem zaburzeń żołądkowo-jelitowych (olmesartan 8,6% vs placebo 5,2%) [51, 52].
Leczenie skojarzone oparte na olmesartanie
Zgodnie z wytycznymi ESC/ESH z 2018 r. [2] praktycznie terapię nadciśnienia tętniczego u zdecydowanej większości chorych należy rozpocząć od leczenia skojarzonego. W wytycznych PTNT z 2019 r. [4] zaadaptowano strategię terapii nadciśnienia tętniczego z zaleceń ESC/ESH z 2018 r., opartą na trzech prostych krokach.
W przypadku nieskuteczności leczenia za pomocą skojarzenia inhibitora konwertazy angiotensyny lub sartanu z antagonistą wapnia lub diuretykiem tiazydowym albo tiazydopodobnym kolejnym optymalnym krokiem jest leczenie skojarzone trzema lekami: lekiem hamującym układ RAA, antagonistą wapnia i diuretykiem tiazydowym lub tiazydopodobnym [53–59].
Olmesartan plus amlodypina
Wytyczne ESC/ESH z 2018 r. wskazują, że skojarzenie sartanu i antagonisty wapnia (np. olmesartanu i amlodypiny) może być zastosowane jako pierwszy etap leczenia w następujących sytuacjach klinicznych: niepowikłane nadciśnienie tętnicze, stan po udarze mózgu i z chorobą tętnic obwodowych, choroba wieńcowa, przewlekła choroba nerek [2].
Olmesartan jest jednym z najsilniej działających hipotensyjnie sartanów, przez co w skojarzeniu z drugim silnym lekiem hipotensyjnym – amlodypiną – pozwala osiągnąć docelowe wartości ciśnienia tętniczego u większości chorych [60–67].
W badaniu COACH [68], do którego włączono 1940 pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim nadciśnieniem tętniczym, oceniono skuteczność hipotensyjną amlodypiny i olmesartanu w monoterapii i w leczeniu skojarzonym. Wykazano najbardziej wyrażone obniżenie ciśnienia tętniczego u chorych stosujących amlodypinę w dawce 10 mg oraz olmesartan w dawce 40 mg w leczeniu skojarzonym. Także u chorych leczonych skojarzeniem olmesartanu w dawce 20 mg i amlodypiny w dawce 5 mg obniżenie ciśnienia tętniczego było większe niż u chorych leczonych najwyższymi dawkami tych leków w monoterapii. Ponadto stwierdzono, że 67–80% pacjentów stosujących olmesartan i amlodypinę osiąga w ciągu 8 tygodni wartości ciśnienia < 140/90 mm Hg wśród chorych z niepowikłanym nadciśnieniem i < 130/ 80 mm Hg wśród chorych z nadciśnieniem i współistniejącą cukrzycą.
Obowiązujące wytyczne wskazują na konieczność uzyskania docelowych wartości ciśnienia tętniczego w ciągu 3 miesięcy, a omawiane skojarzenie pozwala na uzyskanie kontroli ciśnienia tętniczego u większości chorych z nadciśnieniem umiarkowanym i ciężkim w zaleconym czasie [2, 4].
Istotnym czynnikiem, który wpływa na wytrwałość terapeutyczną, są działania niepożądane. Wykazano korzystny wpływ dołączenia olmesartanu do amlodypiny na częstość występowania obrzęków obwodowych. W badaniu COACH częstość występowania obrzęków w toku stosowania 10 mg amlodypiny w monoterapii była istotnie wyższa niż u chorych otrzymujących skojarzenie 10 mg amlodypiny z 20 mg lub 40 mg olmesartanu [68].
W badaniu AZTEC [69], do którego włączono 185 chorych na nadciśnienie tętnicze, badano skuteczność hipotensyjną skojarzenia olmesartanu z amlodypiną. U wszystkich badanych na początku terapii włączono amlodypinę w dawce 5 mg i w efekcie osiągnięto wartości ciśnienia < 140/90 mm Hg jedynie u 23,8% chorych. Następnie dołączono olmesartan, zwiększając dawkę co 3 tygodnie. Leczenie skojarzone amlodypiną w dawce 5 mg i olmesartanem w dawce 20 mg obniżyło ciśnienie do wartości < 140/90 mm Hg u prawie połowy chorych, a amlodypiną w dawce 5 mg i olmesartanem w dawce 40 mg – u 67% chorych. Zastosowanie leczenia skojarzonego 10 mg amlodypiny i 40 mg olmesartanu pozwoliło na osiągnięcie wartości docelowych u 76,8% chorych. Należy podkreślić, że leczenie skojarzone amlodypiną z olmesartanem było skuteczne w obniżaniu ciśnienia, ale również bezpieczne, nawet w najwyższych dawkach (amlodypina 10 mg plus olmesartan 40 mg). W trakcie przyjmowania 40 mg olmesartanu i 10 mg amlodypiny nie obserwowano epizodów hipotonii [69].
Ważnym elementem leczenia nadciśnienia tętniczego jest osiąganie docelowych wartości ciśnienia tętniczego w ciągu całej doby. W badaniu AZTEC stwierdzono, że połączenie amlodypiny i olmesartanu jest skuteczne pod tym względem, co potwierdzono w 24-godzinnym monitorowaniu ciśnienia tętniczego [69].
Należy również odnotować badanie z randomizacją i podwójnie ślepą próbą przeprowadzone w 9 krajach w Europie, w tym w Polsce [62]. Badaniem objęto chorych na umiarkowane i ciężkie nadciśnienie tętnicze. Leczenie rozpoczynano od amlodypiny w dawce 5 mg. Jeżeli po 8 tygodniach terapii ciśnienie tętnicze było wyższe od 140/90 mm Hg, chorzy byli losowo przydzielani do grup otrzymujących olmesartan i amlodypinę (różne kombinacje dawek) lub placebo i amlodypinę. Jeżeli po kolejnych 8 tygodniach leczenia nadal nie udało się obniżyć ciśnienia tętniczego do wartości docelowych, intensyfikowano terapię (w grupie placebo plus amlodypina chorzy mogli otrzymać olmesartan z amlodypiną). Stwierdzono istotnie bardziej wyrażone obniżenie ciśnienia tętniczego w grupach stosujących olmesartan i amlodypinę w porównaniu z grupą leczoną amlodypiną w monoterapii. Intensyfikacja terapii wiązała się z dodatkowym obniżeniem ciśnienia tętniczego i uzyskaniem wartości docelowych u większego odsetka chorych.
W badaniach dotyczących połączenia olmesartanu i amlodypiny wykazano, że skuteczność hipotensyjna tego skojarzenia zależy od wyjściowych wartości ciśnienia tętniczego [62].
Mourad i wsp. [70] przeanalizowani wyniki opisanego powyżej badania Volpe i wsp. [62]. Wykazano związek pomiędzy nasileniem efektu hipotensyjnego a wyjściowymi wartościami ciśnienia tętniczego. Autorzy badania podkreślają szczególnie istotnie wyrażony efekt hipotensyjny skojarzenia olmesartanu z amlodypiną (w dawkach 40 mg/10 mg lub 40 mg/5 mg) u chorych z wyższymi wyjściowo wartościmi ciśnienia tętniczego.
W tym kontekście interesujące są też wyniki badania obserwacyjnego SERVE, w którym oceniono skuteczność hipotensyjną preparatów złożonych opartych na olmesartanie i amlodypinie w codziennej praktyce. Do badania włączono 8241 chorych z nieskutecznie kontrolowanym nadciśnieniem tętniczym za pomocą stosowanego dotychczas leczenia hipotensyjnego (91% chorych stosowało wcześniej leczenie hipotensyjne, 23% chorych stosowało wcześniej preparat złożony oparty na leku hamującym układ RAA i antagoniście wapnia lub diuretyku). Okres obserwacji wynosił 12–18 tygodni (mediana 110 dni). Średnie obniżenie ciśnienia tętniczego wyniosło 29/13,5 mm Hg, a wielkość obniżenia zależała od wyjściowych wartości ciśnienia. Najsilniej wyrażone obniżenie ciśnienia tętniczego obserwowano u chorych z wartościami ciśnienia tętniczego mieszczącymi się w zakresie nadciśnienia tętniczego 3. stopnia [71].
Warto odnotować analizę badania Volpe i wsp. [62], którą przedstawili Bilo i wsp. [61], dotyczącą wpływu leczenia skojarzonego za pomocą olmesartanu i amlodypiny na wysokość ciśnienia tętniczego w całdobowej rejestracji. Analizą objęto 626 chorych, którzy byli nieskutecznie leczeni amlodypiną i których losowo przydzielono do grup otrzymujących amlodypinę (5 mg) lub olmesartan i amlodypinę (10 mg/5 mg, 20 mg/5 mg i 40 mg/5 mg). Po 8 tygodniach dawki stosowanych leków mogły być zwiększone, a do amlodypiny w monoterapii mógł być dołączony olmesartan. Wykazano istotnie bardziej wyrażone obniżenie ciśnienia tętniczego z okresu doby w całodobowej rejestracji ciśnienia tętniczego w porównaniu ze stosowaniem amlodypiny w monoterapii. Stosowanie leczenia skojarzonego za pomocą olmesartanu i amlodypiny było związane z istotnie bardziej wyrażonym obniżeniem ciśnienia tętniczego w godzinach przedpołudniowych i porannych w porównaniu ze stosowaniem amlodypiny. Oszacowano, że dla ciśnienia skurczowego wskaźnik T/P dla olmesartanu i amlodypiny wynosi 0,80 dla 20 mg/5 mg i 0,78 dla 10 mg/5 mg. Świadczy to o stabilnym, utrzymującym się przez 24 godziny efekcie hipotensyjnym tego skojarzenia [61, 62].
Olmesartan plus diuretyk tiazydowy
W ostatnich latach przedmiotem dużego zainteresowania było wprowadzenie do terapii nadciśnienia preparatu złożonego z olmesartanu oraz diuretyku tiazydowego – hydrochlorotiazydu [72, 73].
Cechuje się on dużą skutecznością hipotensyjną, a dotychczasowe badania kliniczne oparte na całodobowym automatycznym monitorowaniu ciśnienia tętniczego wskazują na długotrwały efekt hipotensyjny omawianego preparatu stosowanego w jednej dawce dobowej, łagodny początek działania oraz brak niekorzystnego wpływu na dobowy rytm ciśnienia tętniczego [72–74].
Skuteczność tego połączenia udokumentowano w wielu badaniach klinicznych przeprowadzonych u chorych na nadciśnienie pierwotne. Wybrane programy omówiono poniżej.
Do badania Izzo i wsp. [53] włączono 170 chorych ze skurczowym ciśnieniem tętniczym ≥ 160 mm Hg. Chorzy otrzymywali przez pierwsze 3 tygodnie 20 mg olmesartanu na dobę. Jeśli podczas kolejnych wizyt ciśnienie wynosiło ≥ 120/80 mm Hg, intensyfikowano leczenie, zwiększając dawkę olmesartanu, a następnie dołączając do terapii hydrochlorotiazyd. Leczenie skojarzone olmesartanem z hydrochlorotiazydem było istotnie skuteczniejsze niż monoterapia olmesartanem.
Interesujące jest również badanie Rumpa i wsp. [75], którym objęto chorych na nadciśnienie tętnicze 2. i 3. stopnia. Badanie to zostało przeprowadzone m.in. w Polsce. Chorzy otrzymywali przez pierwsze 8 tygodni olmesartan w dawce 40 mg na dobę, a następnie byli losowo przydzielani do trzech grup, w których stosowano olmesartan i hydrochlorotiazyd w zróżnicowanych dawkach, lub jednej, w której kontynuowano terapię olmesartanem. Wykazano wyższą skuteczność leczenia skojarzeniami olmesartanu i hydrochlorotiazydu w porównaniu ze stosowaniem olmesartanu w monoterapii.
Wytyczne ESC/ESH z 2018 r. [2] wskazują, że skojarzenie sartanu i diuretyku tiazydowego (np. olmesartanu i hydrochlorotiazydu) może być zastosowane jako pierwszy etap leczenia w następujących sytuacjach klinicznych: niepowikłane nadciśnienie tętnicze, większość przypadków nadciśnienia z powikłaniami narządowymi i cukrzycą, stan po udarze mózgu i z chorobą tętnic obwodowych, choroba wieńcowa, przewlekła choroba nerek.
Olmesartan plus amlodypina plus diuretyk tiazydowy
Wytyczne ESC/ESH z 2018 r. [2] wskazują taki sposób postępowania m.in. na podstawie badań dotyczących leczenia skojarzonego olmesartanem, hydrochlorotiazydem i amlodypiną [53–59].
Warto przytoczyć wyniki badania TRINITY [59], do którego włączono 2492 chorych na nadciśnienie tętnicze w średnim wieku 55 lat i ze średnim ciśnieniem tętniczym 168,5/101 mm Hg. W badanej grupie porównano schemat postępowania oparty na rozpoczęciu leczenia od skojarzenia 2 leków [olmesartan plus amlodypina lub olmesartan plus hydrochlorotiazyd (HCTZ), lub amlodypina plus HCTZ]. Po 4 tygodniach kontynuowano leczenie dwoma lekami hipotensyjnymi lub dołączono trzeci lek (wszyscy chorzy w podgrupach trzech leków hipotensyjnych otrzymywali niezależnie od wyjściowego skojarzenia: olmesartan plus amlodypinę plus HCTZ). Wykazano istotnie większą skuteczność leczenia hipotensyjnego trzema lekami w porównaniu ze stosowaniem dwóch leków po 12 tygodniach terapii (średnie obniżenie ciśnienia tętniczego u chorych leczonych trzema lekami hipotensyjnymi wynosiło 37,1/21,8 mm Hg).
Analiza tego badania wskazuje, że u chorych, u których po 4 tygodniach terapii dwoma lekami hipotensyjnymi nie zostanie osiągnięty cel terapeutyczny, kontynuacja terapii dwulekowej (niezależnie od stosowanego skojarzenia) w porównaniu z dołączeniem trzeciego leku wiąże się z uzyskaniem wartości docelowych ciśnienia tętniczego w 12-tygodniowej obserwacji w znacznie niższym odsetku. U ponad połowy chorych, u których nie uzyskano kontroli ciśnienia tętniczego w wyniku terapii dwoma lekami hipotensyjnymi, dołączenie trzeciego leku (zastosowanie skojarzenia olmesartan plus amlodypina plus HCTZ) pozwalało na uzyskanie docelowych wartości ciśnienia tętniczego w ciągu kolejnych 8 tygodni.
W całej badanej populacji chorych stosujących leczenie prowadzone w dwóch krokach – dwa, a następnie trzy leki hipotensyjne – po 12 tygodniach (a więc tak jak zalecają wytyczne) wartości ciśnienia skurczowego < 140 mm Hg i rozkurczowego < 90 mm Hg uzyskano u odpowiednio 74% i 86% pacjentów.
Warto w tym miejscu przywołać także interesujące badanie Neutel i wsp., w którym u chorych z nadciśnieniem tętniczym 1. i 2. stopnia leczenie intensyfikowano (w przypadku nieuzyskiwania ciśnienia ≤ 130/85 mm Hg), przechodząc stopniowo od monoterapii olmesartanem poprzez leczenie skojarzone olmesartanem i HCTZ do leczenia skojarzonego za pomocą olmesartanu, HCTZ i amlodypiny [76, 77].
Wśród chorych z wyjściowymi wartościami ciśnienia mieszczącymi się w zakresie 2. stopnia nadciśnienia tętniczego wartości ciśnienia ≤ 130/85 mm Hg, a więc obecnie obowiązujące, uzyskano u 54% pacjentów leczonych olmesartanem i HCTZ oraz u 81% pacjentów leczonych olmesartanem, amlodypiną i HCTZ.
Wyniki tego badania podkreślają fakt, że konieczne jest szybkie intensyfikowanie terapii i że możliwe jest uzyskanie dobrej kontroli ciśnienia tętniczego za pomocą intensyfikowanej terapii opartej na dwóch lub trzech lekach hipotensyjnych [76, 77].
Podsumowanie
Olmesartan to antagonista receptorów angiotensyny II charakteryzujący się wysoką skutecznością hipotensyjną. Wykazano, że jest co najmniej tak samo skuteczny jak inne leki z tej grupy, a w porównaniu z niektórymi z nich bardziej skuteczny. Ponadto wywiera korzystny wpływ na powikłania narządowe nadciśnienia tętniczego, m.in. zmniejsza nasilenie elektrokardiograficznych cech przebudowy lewej komory i opóźnia rozwój mikroalbuminurii. Olmesartan stanowi interesujące uzupełnienie dostępnych leków hipotensyjnych. Wysoka skuteczność hipotensyjna i korzystny profil tolerancji wskazują na możliwość jego zastosowania zgodnie z obowiązującymi wytycznymi w monoterapii i leczeniu skojarzonym nadciśnienia tętniczego m.in. u chorych: bez powikłań narządowych i z powikłaniami narządowymi, z cukrzycą, w wieku podeszłym i po przebytym udarze mózgu.
Piśmiennictwo
1. Makani H, Bangalore S, Supariwala A i wsp. Antihypertensive efficacy of angiotensin receptor blockers as monotherapy as evaluated by ambulatory blood pressure monitoring: a meta-analysis. Eur Heart J 2014; 35: 1732-1742.
2.
Williams B, Mancia G, Spiering W i wsp. 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension. Eur Heart J 2018; 39: 3021-3104.
3.
2019 ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD. Eur Heart J 2020; 41: 255-323.
4.
Tykarski A, Filipiak KJ, Januszewicz A i wsp. Zasady postępowania w nadciśnieniu tętniczym – 2019 rok. Wytyczne Polskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego. Nadciśnienie Tętnicze w Praktyce 2019; 5: 1-86.
5.
Haller H, Ito S, Izzo JL, Jr. i wsp. Olmesartan for the delay or prevention of microalbuminuria in type 2 diabetes. N Engl J Med 2011; 364: 907-917.
6.
Stumpe KO, Agabiti-Rosei E, Zielinski T i wsp. Carotid intima-media thickness and plaque volume changes following 2-year angiotensin II-receptor blockade. The Multicentre Olmesartan atherosclerosis Regression Evaluation (MORE) study. Ther Adv Cardiovasc Dis 2007; 1: 97-106.
7.
Januszewicz A, Ritz E, Viberti G i wsp. Office and ambulatory pulse pressure – association with clinical characteristics and cardiovascular risk factors in normoalbuminuric patients with type 2 diabetes (ROADMAP study). J Hum Hypertens 2011; 25: 679-685.
8.
Brunner HR, Stumpe KO, Januszewicz A. Antihypertensive efficacy of olmesartan medoxomil and candesartan cilexetil assessed by 24-hour ambulatory blood pressure monitoring in patients with essential hypertension. Clin Drug Investig 2003; 23: 419-430.
9.
Laeis P, Puchler K, Kirch W. The pharmacokinetic and metabolic profile of olmesartan medoxomil limits the risk of clinically relevant drug interaction. J Hypertens Suppl 2001; 19: S21-S32.
10.
von Bergmann K, Laeis P, Puchler K i wsp. Olmesartan medoxomil: influence of age, renal and hepatic function on the pharmacokinetics of olmesartan medoxomil. J Hypertens Suppl 2001; 19: S33-S40.
11.
Malacco E, Omboni S, Mallion JM i wsp. Antihypertensive efficacy of olmesartan medoxomil and ramipril in elderly patients with mild to moderate hypertension grouped according to renal function status : a retrospective analysis. High Blood Press Cardiovasc Prev 2012; 19: 213-222.
12.
Malacco E, Omboni S, Volpe M i wsp. Antihypertensive efficacy and safety of olmesartan medoxomil and ramipril in elderly patients with mild to moderate essential hypertension: the ESPORT study. J Hypertens 2010; 28: 2342-2350.
13.
Brunner HR, Laeis P. Clinical efficacy of olmesartan medoxomil. J Hypertens Suppl 2003; 21: S43-S46.
14.
Chilman-Blair K, Rabasseda X. Olmesartan, an AT1-selective antihypertensive agent. Drugs Today (Barc) 2003; 39: 745-761.
15.
Wang JG, Sun NL, Ke YN i wsp. Long-term efficacy of olmesartan medoxomil in Chinese hypertensive patients as assessed by clinic, ambulatory and home blood pressure measurements. Clin Drug Investig 2012; 32: 729-734.
16.
Walker AM, Liang C, Clifford CR i wsp. Cardiac mortality in users of olmesartan, other angiotensin-receptor blockers and angiotensin-converting enzyme inhibitors. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2014; 23: 348-356.
17.
Mallion JM, Omboni S, Barton J i wsp. Antihypertensive efficacy and safety of olmesartan and ramipril in elderly patients with mild to moderate systolic and diastolic essential hypertension. Blood Press Suppl 2011; 1: 3-11.
18.
Kereiakes DJ, Neutel J, Stoakes KA i wsp. The effects of an olmesartan medoxomil-based treatment algorithm on 24-hour blood pressure levels in elderly patients aged 65 and older. J Clin Hypertens (Greenwich) 2009; 11: 411-421.
19.
Ogawa H, Kim-Mitsuyama S, Matsui K i wsp. Angiotensin II receptor blocker-based therapy in Japanese elderly, high-risk, hypertensive patients. Am J Med 2012; 125: 981-990.
20.
Omboni S, Malacco E, Mallion JM i wsp. Antihypertensive efficacy and safety of olmesartan medoxomil and ramipril in elderly mild to moderate essential hypertensive patients with or without metabolic syndrome: a pooled post hoc analysis of two comparative trials. Drugs Aging 2012; 29: 981-992.
21.
Omboni S, Malacco E, Mallion JM i wsp. Twenty-four hour and early morning blood pressure control of olmesartan vs. ramipril in elderly hypertensive patients: pooled individual data analysis of two randomized, double-blind, parallel-group studies. J Hypertens 2012; 30: 1468-1477.
22.
Omboni S, Malacco E, Mallion JM i wsp. Antihypertensive efficacy and safety of olmesartan medoxomil and ramipril in elderly mild to moderate essential hypertensive patients with or without metabolic syndrome. Drugs Aging 2012; 29: 981-992.
23.
Derosa G, Cicero AF, Carbone A i wsp. Olmesartan/amlodipine combination versus olmesartan or amlodipine monotherapies on blood pressure and insulin resistance in a sample of hypertensive patients. Clin Exp Hypertens 2013; 35: 301-307.
24.
Derosa G, Cicero AF, Carbone A i wsp. Results from a 12 months, randomized, clinical trial comparing an olmesartan/amlodipine single pill combination to olmesartan and amlodipine monotherapies on blood pressure and inflammation. Eur J Pharm Sci 2014; 51: 26-33.
25.
Derosa G, Mugellini A, Pesce RM i wsp. Olmesartan combined with amlodipine on oxidative stress parameters in type 2 diabetics, compared with single therapies. Medicine 2016; 95: e3084.
26.
Jiao Y, Ke Y, Sun N i wsp. Reduction of the morning blood pressure surge treated with olmesartan in Chinese patients with mild to moderate essential hypertension – a multicenter, open-label, single treatment group clinical study. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2012; 16: 653-659.
27.
Lin JW, Chang CH, Caffrey JL i wsp. Examining the association of olmesartan and other angiotensin receptor blockers with overall and cause-specific mortality. Hypertension 2014; 63: 968-976.
28.
Padwal R, Lin M, Etminan M i wsp. Comparative effectiveness of olmesartan and other angiotensin receptor blockers in diabetes mellitus. Hypertension 2014; 63: 977-983.
29.
Wang L, Zhao JW, Liu B i wsp. Antihypertensive effects of olmesartan compared with other angiotensin receptor blockers: a meta-analysis. Am J Cardiovasc Drugs 2012; 12: 335-344.
30.
Graham DJ, Zhou EH, McKean S i wsp. Cardiovascular and mortality risk in elderly Medicare beneficiaries treated with olmesartan versus other angiotensin receptor blockers. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2014; 23: 331-339.
31.
Oparil S. Comparative antihypertensive efficacy of olmesartan: comparison with other angiotensin II receptor antagonists. J Hum Hypertens 2002; 16 Suppl 2: S17-S23.
32.
Redon J, Weber MA, Reimitz PE i wsp. Comparative effectiveness of an angiotensin receptor blocker, olmesartan medoxomil, in older hypertensive patients. J Clin Hypertens 2018; 20: 356-365.
33.
Redon J, Pichler G. Comparative study of the efficacy of olmesartan/amlodipine vs. perindopril/amlodipine in peripheral and central blood pressure parameters after missed dose in type 2 diabetes. Am J Hypertens 2016; 29: 1055-1062.
34.
Redon J, Pichler G. Comparative study of the efficacy of olmesartan/amlodipine vs. perindopril/amlodipine in peripheral blood pressure after missed dose in type 2 diabetes. J Hypertens 2016; 34: 359-367.
35.
Smith DH, Dubiel R, Jones M. Use of 24-hour ambulatory blood pressure monitoring to assess antihypertensive efficacy: a comparison of olmesartan medoxomil, losartan potassium, valsartan, and irbesartan. Am
36.
J Cardiovasc Drugs 2005; 5: 41-50.
37.
Daikuhara H, Fukunaga K, Ohshima T. Difference in the effects of switching from candesartan to olmesartan or telmisartan to olmesartan in hypertensive patients with type 2 diabetes: the COTO study. Drug Des Devel Ther 2014; 8: 219-226.
38.
Nishida Y, Takahashi Y, Nakayama T i wsp. Comparative effect of olmesartan and candesartan on lipid metabolism and renal function in patients with hypertension: a retrospective observational study. Cardiovasc Diabetol 2011; 10: 74.
39.
Lorenzen JM, Neunhöffer H, David S i wsp. Angiotensin II receptor blocker and statins lower elevated levels of osteopontin in essential hypertension – results from the EUTOPIA trial. Atherosclerosis 2010; 209: 184-188.
40.
Raff U, Walker S, Ott C i wsp. Olmesartan improves pulse wave velocity and lowers central systolic blood pressure and ambulatory blood pressure in patients with metabolic syndrome. J Clin Hypertens (Greenwich) 2015; 17: 98-104.
41.
Derosa G, Cicero AF, Carbone A i wsp. Variation of some inflammatory markers in hypertensive patients after 1 year of olmesartan/amlodipine single-pill combination compared with olmesartan or amlodipine monotherapies. J Am Soc Hypertens 2013; 7: 32-39.
42.
Derosa G, Cicero AF, Carbone A i wsp. Effects of an olmesartan/amlodipine fixed dose on blood pressure control, some adipocytokines and interleukins levels compared with olmesartan or amlodipine monotherapies. J Clin Pharm Ther 2013; 38: 48-55.
43.
Khan BV, Merchant N, Rahman ST i wsp. Changes in central aortic pressure, endothelial function and biomarkers in hypertensive African-Americans with the cardiometabolic syndrome: comparison of amlodipine/olmesartan versus hydrochlorothiazide/losartan. Cardiorenal Med 2013; 3: 221-231.
44.
Naya M, Tsukamoto T, Morita K i wsp. Olmesartan, but not amlodipine, improves endothelium-dependent coronary dilation in hypertensive patients. J Am Coll Cardiol 2007; 50: 1144-1149.
45.
Grassi G. The ROADMAP trial: olmesartan for the delay or prevention of microalbuminuria in type 2 diabetes. Expert Opin Pharmacother 2011; 12: 2421-2424.
46.
Haller H, Viberti GC, Mimran A i wsp. Preventing microalbuminuria in patients with diabetes: rationale and design of the Randomised Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention (ROADMAP) study. J Hypertens 2006; 24: 403-408.
47.
Menne J, Haller H. Olmesartan and intestinal adverse effects in the ROADMAP study. Mayo Clin Proc 2012; 87: 1230-1231.
48.
Menne J, Ritz E, Ruilope LM i wsp. The Randomized Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention (ROADMAP) observational follow-up study: benefits of RAS blockade with olmesartan treatment are sustained after study discontinuation. J Am Heart Assoc 2014; 3: e000810.
49.
Ritz E, Viberti GC, Ruilope LM i wsp. Determinants of urinary albumin excretion within the normal range in patients with type 2 diabetes: the Randomised Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention (ROADMAP) study. Diabetologia 2010; 53: 49-57.
50.
Cuspidi C, Sala C, Lonati L i wsp. Metabolic syndrome, left ventricular hypertrophy and carotid atherosclerosis in hypertension: a gender-based study. Blood Press 2013; 22: 138-143.
51.
Raff U, Ott C, Ruilope LM i wsp. Prevention of electrocardiographic left ventricular remodeling by the angiotensin receptor blocker olmesartan in patients with type 2 diabetes. J Hypertens 2014; 32: 2267-2276; discussion 2276.
52.
Rubio-Tapia A, Herman ML, Ludvigsson JF i wsp. Severe spruelike enteropathy associated with olmesartan. Mayo Clin Proc 2012; 87: 732-738.
53.
Zanelli M, Negro A, Santi R i wsp. Letter: sprue-like enteropathy associated with angiotensin II receptor blockers other than olmesartan. Aliment Pharmacol Ther 2017; 46: 471-473.
54.
Izzo JL, Jr., Chrysant SG, Kereiakes DJ i wsp. 24-hour efficacy and safety of Triple-Combination Therapy With Olmesartan, Amlodipine, and Hydrochlorothiazide: the TRINITY ambulatory blood pressure substudy. J Clin Hypertens (Greenwich) 2011; 13: 873-880.
55.
Volpe M, Santolamazza C, Mastromarino V i wsp. Triple combination therapies based on olmesartan:
56.
a personalized therapeutic approach to improve blood pressure control. High Blood Press Cardiovasc Prev 2017; 24: 255-263.
57.
Volpe M, Santolamazza C, Mastromarino V i wsp. Monotherapy and dual combination therapies based on olmesartan: a comprehensive strategy to improve blood pressure control. High Blood Press Cardiovasc Prev 2017; 24: 243-253.
58.
Volpe M, Miele C, Haag U. Efficacy and safety of a stepped-care regimen using olmesartan medoxomil, amlodipine and hydrochlorothiazide in patients with moderate-to-severe hypertension: an open-label, long-term study. Clin Drug Investig 2009; 29: 381-391.
59.
Sohn IS, Kim CJ, Oh BH i wsp. Efficacy and safety study of olmesartan medoxomil, amlodipine, and hydrochlorothiazide combination therapy in patients with hypertension not controlled with olmesartan medoxomil and hydrochlorothiazide combination therapy: results of a randomized, double-blind, multicenter trial. Am
60.
J Cardiovasc Drugs 2015; 16: 129-138.
61.
Chrysant SG, Izzo JL, Jr., Kereiakes DJ i wsp. Efficacy and safety of triple-combination therapy with olmesartan, amlodipine, and hydrochlorothiazide in study participants with hypertension and diabetes: a subpopulation analysis of the TRINITY study. J Am Soc Hypertens 2012; 6: 132-141.
62.
Chrysant SG, Littlejohn T, 3rd, Izzo JL, Jr. i wsp. Triple-combination therapy with olmesartan, amlodipine, and hydrochlorothiazide in black and non-black study participants with hypertension: the TRINITY randomized, double-blind, 12-week, parallel-group study. Am J Cardiovasc Drugs 2012; 12: 233-243.
63.
Kreutz R. Olmesartan/amlodipine: a review of its use in the management of hypertension. Vasc Health Risk Manag 2011; 7: 183-192.
64.
Bilo G, Koch W, Hoshide S i wsp. Efficacy of olmesartan/amlodipine combination therapy in reducing ambulatory blood pressure in moderate-to-severe hypertensive patients not controlled by amlodipine alone. Hypertens Res 2014; 37: 836-844.
65.
Volpe M, Brommer P, Haag U i wsp. Efficacy and tolerability of olmesartan medoxomil combined with amlodipine in patients with moderate to severe hypertension after amlodipine monotherapy: a randomized, double-blind, parallel-group, multicentre study. Clin Drug Investig 2009; 29: 11-25.
66.
Rohatagi S, Carrothers TJ, Kshirsagar S i wsp. Evaluation of population pharmacokinetics and exposure-response relationship with coadministration of amlodipine besylate and olmesartan medoxomil. J Clin Pharmacol 2008; 48: 823-836.
67.
Rohatagi S, Lee J, Shenouda M i wsp. Pharmacokinetics of amlodipine and olmesartan after administration of amlodipine besylate and olmesartan medoxomil in separate dosage forms and as a fixed-dose combination. J Clin Pharmacol 2008; 48: 1309-1322.
68.
Bramlage P, Wolf WP, Fronk EM i wsp. Improving quality of life in hypertension management using a fixed-dose combination of olmesartan and amlodipine in primary care. Expert Opin Pharmacother 2010; 11: 2779-2790.
69.
Bramlage P, Wolf WP, Stuhr T i wsp. Effectiveness and tolerability of a fixed-dose combination of olmesartan and amlodipine in clinical practice. Vasc Health Risk Manag 2010; 6: 803-811.
70.
Daikuhara H, Kikuchi F, Ishida T. The combination of OLmesartan and a CAlcium channel blocker (azelnidipine) or candesartan and a calcium channel blocker (amlodipine) in type 2 diabetic hypertensive patients: the OLCA study. Diab Vasc Dis Res 2012; 9: 280-286.
71.
Chrysant SG, Melino M, Karki S i wsp. The combination of olmesartan medoxomil and amlodipine besylate in controlling high blood pressure: COACH, a randomized, double-blind, placebo-controlled, 8-week factorial efficacy and safety study. Clin Ther 2008; 30: 587-604.
72.
Punzi H, Neutel JM, Kereiakes DJ i wsp. Efficacy of amlodipine and olmesartan medoxomil in patients with hypertension: the AZOR Trial Evaluating Blood Pressure Reductions and Control (AZTEC) study. Ther Adv Cardiovasc Dis 2010; 4: 209-221.
73.
Mourad JJ, Le Jeune S. Effective Systolic blood pressure reduction with olmesartan medoxomil/amlodipine combination therapy. Clin Drug Invest 2009; 29: 419-425.
74.
Chrysant SG, Lee J, Melino M i wsp. Efficacy and tolerability of amlodipine plus olmesartan medoxomil in patients with difficult-to-treat hypertension. J Hum Hypertens 2010; 24: 730-738.
75.
Chrysant S. Evaluation of antihypertensive therapy with the combination of olmesartan medoxomil and hydrochlorothiazide. Am J Hypertens 2004; 17: 252-259.
76.
Martinez-Martin FJ, Rodriguez-Rosas H, Peiro-Martinez I i wsp. Olmesartan/amlodipine vs olmesartan/hydrochlorothiazide in hypertensive patients with metabolic syndrome: the OLAS study. J Hum Hypertens 2010; 25: 346-353.
77.
Ogihara T, Saruta T, Rakugi H i wsp. Combinations of olmesartan and a calcium channel blocker or a diuretic in elderly hypertensive patients. J Hypertens 2014; 32: 2054-2063.
78.
Rump LC, Girerd X, Sellin L i wsp. Effects of high dose olmesartan medoxomil plus hydrochlorothiazide on blood pressure control in patients with grade 2 and grade 3 hypertension. J Hum Hypertens 2011; 25: 565-574.
79.
Punzi HA. Efficacy and safety of olmesartan/amlodipine/hydrochlorothiazide in patients with hypertension not at goal with mono, dual or triple drug therapy: results of the CHAMPiOn study. Ther Adv Cardiovasc Dis 2014; 8: 12-21.
80.
Kereiakes DJ, Chrysant SG, Izzo JL, Jr. i wsp. Olmesartan/amlodipine/hydrochlorothiazide in participants with hypertension and diabetes, chronic kidney disease, or chronic cardiovascular disease: a subanalysis of the multicenter, randomized, double-blind, parallel-group TRINITY study. Cardiovasc Diabetol 2012; 11: 134.
This is an Open Access journal, all articles are distributed under the terms of the Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International (CC BY-NC-SA 4.0). License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/), allowing third parties to copy and redistribute the material in any medium or format and to remix, transform, and build upon the material, provided the original work is properly cited and states its license.
