Ophthalmic manifestations of Demodex spp. infection – what should a dermatologist know?

Introduction

Demodex is one of the most common external parasites in humans [1, 2]. Sixty-five species of Demodex have been described, but only two – Demodex folliculorum and Demodex brevis – live on the surface of the body. The nose, cheeks, forehead, temples, chin, external auditory canal, scalp, eyelids and upper chest are the most common places for their occurrence due to the greater number of sebaceous glands and increased sebum production [3]. The disease they cause is called demodecosis [4].

Pathophysiology
The life cycle of Demodex lasts 15–21 days and takes place in a single host. The female lays about 20 eggs, from which larvae develop [5]. A larva develops into a protonymph, then into a nymph, a deutonymph and eventually an adult form [6]. Mature Demodex folliculorum specimens are approximately 290 μm in length and their larvae are 280–365 μm in length. Mature Demodex brevis specimens are approximately 190 μm in length and their larvae are 105–165 μm in length [7]. Males are smaller than the females. The body of Demodex is translucent, covered with a hard exoskeleton, and consists of three parts – gnathosomes, podosomes and opisthosomes. A mature specimen has 4 pairs of legs allowing rather fast movement and spreading. It is believed to be able to migrate from one hair follicle to another at a speed of 16 mm/hours. Migration likely occurs at night, although individuals have been found on the skin surface also during the day [8]. Demodex feeds on glandular secretions and secretory cells, blood filtration, host epithelial cells, and possibly keratin [1, 9].
Demodex is a vector for bacteria such as Streptococcus spp., Staphylococcus spp. or Bacillus oleronius, as well as for viruses and fungi. Bacterial antigens on the surface of mites can trigger an inflammatory response, while bacteria present in the intestine of the parasite (Bacillus oleronius) can stimulate proliferation of mononuclear cells in the peripheral blood of an infected person [6].
In the pathogenesis of demodecosis, the granulomatous reaction to the foreign body – the chitinous sheath, as well as mite lipases and proteases lying in the cylindrical dandruff, may also play a role [1, 4]. Demodex can stimulate the host’s immune system and increase the secretion of pro-inflammatory cytokines [10].
Because of a possibility of demodecosis in patients without clinical symptoms, it has been postulated that they become pathogenic only in the case of intensive multiplication [11]. However, there are no studies clearly indicating the minimum number of individuals necessary to cause pathological symptoms [12].
Potential benefits of their presence, such as the control of bacterial activity, protection against other mites, or participation in the regulation of immune processes around the eye protecting against hypersensitivity reactions to environmental allergens are also pointed out [9].

Epidemiology
Transmission of Demodex spp. is the result of close or direct contact with the skin (containing larvae or adult animals), contact with dust containing mite eggs, contact with an infected person’s bedding, or the use of common personal care items or cosmetics [6, 11].
Demodex infestations is found among people of all races [8]. Liu et al. [13] found that Demodex infestation affected 84% of 60-year-old patients and 100% of the population over 70 years of age. Gao et al. [14] found the presence of demodecosis on the skin of eyelids and nose in 4% of respondents under the age of 19, 30% in the age group 20–80 years, and 47% in people over 80 years of age. Newborns are not colonized by Demodex, and the infestation progresses with age through transmission from adult family members [15]. Probably, progressing maturity of sebaceous glands provides an appropriate environment for Demodex infestation [8]. Patel et al. [16] conclude that in young adult and in pediatric patients maintaining good hygiene, affected by chronic inflammation of eyelids, conjunctiva and cornea, Demodex as an etiological factor of these ailments should be also taken into account.
The increase in the Demodex population has also been associated with the occurrence of alopecia, cancer, polycystic ovary syndrome, HIV infection, chronic kidney disease, the use of immunosuppressive therapy or hemodialysis [4, 11, 17–19]. According to Keles et al. [20] response disorders cellular and humoral can promote development Demodex infestation. However, in the studies of Kosik-Bogacka et al. [7], no association with immunosuppression was confirmed.
Satsiê et al. [21] compared dissemination of Demodex folliculorum in eyelashes of patients with proliferative diabetic retinopathy and healthy volunteers. Presence of Demodex mites was found in microscopic examination significantly more often in diabetic patients (27.4%) than in the control group (19.0%), regardless of gender and age. Zhmud and Drozhzhina [22] showed that the demodecosis of eyelids was twice as frequent in patients with type 2 diabetes lasting for more than 10 years, compared to patients with a shorter course of the disease.
Gonzalez-Hinojosa et al. [23] in their analysis showed a more frequent Demodex spp. eyelash infestation among patients diagnosed with rosacea compared to healthy people. Demodex was detected more often in patients with the maculopapular form of rosacea than in those with the erythematous-telangiectatic form of the disease. The ocular form of rosacea was not diagnosed in any of the subjects. The authors found no studies in the literature assessing the frequency and severity of ocular rosacea symptoms depending on the presence of Demodex spp. infestation.
The following factors also affect multiplication of Demodex mites: type of skin (47% of people with oily skin, 26.6% of people with dry skin and 33.9% of people with combination skin), use of phototherapy, coexistence of androgenic alopecia, perioral inflammation, living conditions, humid climate, wearing glasses and insufficient level of hygiene [8, 9, 11, 17, 24–26].
The influence of body mass index (BMI) and pregnancy on the occurrence of the disease is not clear. The available data on the incidence of Demodex mites depending on gender are ambiguous [11, 26].

Ocular demodecosis
Demodex folliculorum occupies eyelashes and hair follicles, while the Demodex brevis occupies sebaceous glands of eyelashes and meibomian glands [3]. Currently, a link is indicated between the presence of Demodex mites and blepharitis, pathological changes within the cornea, or tear film disturbances.

Manifestations of ocular demodecosis
Changes in eyelids
Patients presenting symptoms of blepharitis usually complain of itching of eyelids and eyebrows, a burning sensation of eyelids, increased sensitivity to light, smoke and dust, as well as a foreign body sensation under eyelids [3]. Moreover, the increased production of pro-inflammatory factors may lead to increased vascularization of the eyelid margin, which is visible as erythema and telangiectasia (fig. 1) [27]. Blepharitis results from penetration of Demodex mites into the area of the eyelash hair follicles and meibomian glands, and from follicular epithelial hyperplasia. Mechanical stimulation exerted by individual animals and the action of pathogenic bacteria introduced by Demodex during the colonization or departure of hair follicles or tarsal glands may be additional factors [3]. The relationship of Demodex spp. with blepharitis, however, remains controversial [6].
Liang et al. [19] demonstrated that Demodex mites, especially Demodex brevis, was significantly more prevalent in patients (both adults and children) with a chalazion, including patients with multiple chalazions. Infestation, especially with Demodex brevis, favors the recurrence of chalazion after surgical treatment. Occurrence of recurrent styes is also noted in connection with the bacterial superinfections induced by Demodex [28].

Changes in eyelashes
The most important indicator of Demodex infestation around the eyes is the so-called symptom of “muff”/cylindrical dandruff visible in a slit lamp, considered to be a pathognomonic indicator of ocular demodecosis (figs. 2 A, B) [12, 27]. This symptom consists of keratin-fatty deposits on the lower part of the eyelash at its exit from the follicle, resembling dripping candle wax. Usually, eyelashes of the upper eyelid are involved, and less often also those on the lower eyelid [27, 28].
Another specific symptom appears to be follicle hypertrophy – the skin of eyelids surrounding the hair follicle protrudes above the surface of the eyelid, becomes swollen and raised, giving a local presentation of pyramids or “goosebumps”.
During the infestation with Demodex, we can also observe the wrong direction of eyelash growth, their thinning and twisting at the end. This may be due to mites eating the eyelash corticular layer. Moreover, in the case of long-lasting infestations, eyelashes become thin and brittle. They may become depigmented, which is possibly related to disruption of the melanin synthesis pathway by mites or by competition for tryptophan [9, 27]. Demodex mites in deeper regions of the hair follicle dislocate the base of the hair, which can lead to excessive loss of eyelashes and eyebrows [6]. They tend to accumulate within individual eyelashes, leaving adjacent eyelashes unoccupied [9]. Occupied follicles usually contain 2–6 individuals, although they may also be more numerous [6].

Changes in conjunctiva
Inflammation initially involving the eyelid may spread to the conjunctiva, with the appearance of irritation of the ocular conjunctiva and a papillary follicular reaction involving the tarsal conjunctiva [13].
There is also a link between Demodex infestation and the development of pterygium. Demodecosis is more common in patients with recurrent pterygium compared to patients with primary pterygium [26].

Changes in cornea
Secondary to blepharitis may be corneal manifestations such as superficial punctate keratopathy, superficial corneal vascularization, marginal infiltrates, lesions resembling phlyctenule-like lesion, superficial clouding of the cornea, or nodular scar resulting from spreading of inflammation [13, 28, 29]. Demodex brevis is probably more often associated with corneal manifestations, but this hypothesis requires further research. Consequences of Demodex infestation, such as abnormal eyelash growth, may contribute to point erosions of the corneal epithelium, or even ulceration [13]. These changes may lead to a permanent deterioration of visual acuity.


Tear film disorders and contact lens intolerance
As a result of the obstruction of meibomian glands and glands of Zeiss, through hyperplasia and keratinization of the epithelium secondary to the presence of demodecosis, the lipid layer of the tear film is reduced (protecting against evaporation of the water layer of the tear film) and the eye becomes dry, which may be manifested by fluctuations in the quality of vision, burning, tearing, foreign body sensation, dryness and stinging [3, 30–32]. A relationship between Demodex and disturbances in the water layer of the tear film (responsible for keeping the corneal surface smooth, providing oxygen to it, ensuring antibacterial action, and cleaning the eye surface) is unclear [29].
Tarkowski et al. [33] analyzed the relationship between contact lens intolerance, manifested by discomfort, and the infestation of Demodex. Mites were found in 92.86% of subjects with these symptoms. Only 5.88% of patients with presence of Demodex spp. demonstrated microscopically showed no contact lens intolerance. In the study group, based on the medicla history, no changes in lifestyle were identified that could result in contact lens intolerance. It was found that the reported discomfort of wearing contact lenses resulted from an abnormal composition of the tear film, a chronic inflammatory reaction to chitin and Demodex metabolites, and lipid and protein deposits on the surface of contact lenses.

Correlation between Demodex mites and tumors of the eyelid area
There have also been reports of correlation between ocular demodecosis and development of tumors in the area of eyelids. It cannot be ruled out that chronic perifollicular inflammation or immunosuppression caused by Demodex infestation may promote the development of basal cell carcinoma in elderly, immunocompromised, genetically and environmentally predisposed patients. However, a coincidence of both conditions cannot be ruled out [25]. There are also reports of a relationship between Demodex infestation and cancer originating in the sebaceous glands [29].
A summary of the symptoms associated with ocular demodecosis is presented in table 1.

Ocular demodecosis – diagnostic procedures
Currently, there is no diagnostic standard for ocular demodecosis, which results in differences in incidence of demodicosis reported in various studies [25, 34]. Potential diagnostic criteria for Demodex-induced blepharitis include medical history, slit lamp examination, and microscopic confirmation of infestation [13]. The classic method of diagnosis of ocular demodecosis is microscopic examination of epilated eyelashes. Eyelash epilation is a method that requires the removal of the eyelash from the eyelid together with the associated deposits/cylindrical dandruff, and viewing this complex under a light microscope at a magnification of 100–400× [35, 36]. In the examination of 8–16 eyelashes, morphology of mites and their mobility are assessed [36]. Demodex mites are often seen as tightly attached to the hair, enclosed in a cylindrical cuff of keratin material (fig. 3) [8]. The number of mites within individual follicles may vary. For the examination, thinner eyelashes with cylindrical dandruff visible at the base should be chosen [27]. A few days before the examination, it is recommended to avoid applying cosmetic preparations to the eyelid area, including creams, ointments, makeup (especially mascara), self-tanning agents and others [35]. In the case of eyelash epilation, tweezers are most often used. This method is useful for assessing the presence of individuals adhering to eyelashes, but not colonizing the meibomian glands or other sebaceous glands of eyelids [8]. It should be remembered that eyelash epilation is likely to leave some mites in the follicle. Moreover, Demodex individuals embedded in the keratin material may be difficult to differentiate, and the addition of solvents during the test may result in their loss or destruction [27, 36].
Besides the classic epilation, there is also the eyelash rotation method, first described by Mastrota. It consists in grasping the eyelash with a tool, and then gently pulling and rotating the eyelash around the follicle. After a few twists, the mite debris and opisthosomes begin to emerge from the follicle. Assessment of the local condition is possible with a slit lamp using a magnification of 25–40×, as well as by transferring impurities emerging from the follicle on the glass slide and assessment under a light microscope [27].
Another method of diagnosis is the pulling the “muff”/cylindrical dandruff off and then evaluate of opisthosomes of mites protruding at the edge of the eyelid using a 25–40× magnification of a slit lamp. Another technique is to pull the eyelash cleared of cylindrical dandruff towards the temporal and nasal areas for 30 seconds, and then assessment of opisthosomes of individuals appearing in the follicles in a slit lamp with a magnification of 25–40× [36].
Murphy et al. [37] also proposed a method of rotating the eyelash with the tongs and counting individuals of D. folliculorum emerging from the bellows in a slit lamp. The study showed the advantage of this method over microscopic examination of epilated eyelashes.
Muntz et al. [36] compared the methods of lash epilation, rotation, lateral and medial movement of the lash, removal of cylindrical dandruff and confocal microscopy. The method of removing cylindrical dandruff has proved to be almost twice as effective as the method of rotation. The most effective method was to move the lash laterally and medially, after it had been cleaned of cylindrical dandruff.
When assessing epilated eyelashes, the application of saline to the edge of the coverslip covers the eyelash with the solution, which protects mites loosely attached to the eyelash. The use of 100% alcohol stimulates migration of Demodex from cylindrical dandruff, and the solution of fluorescein enables rapid dissolution of dandruff and better visualization of individuals [13, 38]. Methylene blue also improves visualization, and 10% potassium hydroxide dissolves the keratin cuff [39, 40].
The assessment of epilated eyelash using a smartphone with a 90D lens attached to the camera is also suggested [41].
In the case of intense infestation, it is possible to observe individuals directly on the edge of the eyelid or near eyelash follicles, but this is rare due to their photosensitivity [34].
High-resolution optical coherence tomography and laser confocal microscopy are methods that allow identification of Demodex mites in vivo by visualizing the opisthosome visible at the orifice of the hair follicle [8]. Randon et al., using in vivo confocal microscopy found mite infestation in 100% of patients with anterior blepharitis (infestation of eyelashes and hair follicles), in 60% of patients with dry eye syndrome without blepharitis and in 12% of healthy patients, and in 100%, 50% and 0% of patients, respectively, in whom the diagnosis was performed using the eyelash epilation method [42].
Another method of assessing the presence of Demodex individuals is the observation of autofluorescence under UV light using a blue filter or by staining with propidium iodide using a red filter and observing dead individuals [4, 43].
Diagnostic methods of cutaneous demodecosis include, inter alia, dermoscopy and videodermoscopy [44, 45]. Preliminary observations made by authors indicate usefulness of these methods also in the infestation of the eyelid area [46].

Ocular demodecosis – treatment
There is currently no standard for quantification that would assist in making a decision to initiate treatment [34]. According to Nicholls et al. [9], treatment should be initiated when symptoms of the disease appear and demodecosis is found on microscopic examination. Coston et al. [3] suggested that 6 or more mites per 16 eyelashes, especially when 4 or 5 are stuck to one eyelash, result in blepharitis. In a study by Salem et al. [47], the presence of 3 or more individuals at the base of an eyelash was considered an infestation.
Schachter [48] proposes to use a 3-point scale, with grade I for cylindrical dandruff on less than 5 lashes, grade II for 5–9 lashes, and grade III for 10 or more lashes. According to Garcia et al. [4], 5 individuals per hair follicle could be considered a significant infestation. According to Randon et al. [42] a low infestation rate corresponds to the presence of up to 3 individuals within one eyelash or 8 within one eye, while a high level of infestation corresponds to more than 3 individuals within one eyelash or more than 8 within one eye. However, neither of these methods is widely accepted. The introduction of a validated scale would enable determination of the degree of infestation, timing of treatment introduction and assessment of its effectiveness, and the analysis of comparable studies [34].
Currently, there are no standards for the treatment of ocular demodecosis based on evidence based medicine or approved by the FDA [35]. The available literature provides the most data on topical use of tea tree oil. Gao et al. [14], advised patients to refrain from makeup and to wash the scalp, face, nostrils, outer ear and neck with a tea tree oil-containing shampoo every day. Moreover, after the first application of the oil, it was recommended to wash bedsheets in hot water and dry them in a heated dryer (the procedure was repeated once a week until complete disappearance of the disease). Treatment was also initiated in spouses reporting eye irritation. The study resulted in an almost complete eradication of Demodex mites within the first month of treatment (with the exception of 2 patients who started treatment with a higher level of Demodex infestation). Therefore, it seems optimal to combine the use of Demodex eradication preparations with elimination of potential sources of reinfection. The key aspect of treatment effectiveness, however, is patient education and systematic compliance with medical recommendations [2].
The preparations containing tea tree oil and terpinen-4-ol as its component available in Poland are in the form of soaked wipes, lipogel or a two-phase liquid. Before using preparations containing these active substances contact lenses have to be removed.
Tea tree oil is a component of the largest number of available preparations that are used in the treatment of ocular demodecosis. Therefore, the problem of possible complications of its use is particularly important. Skin irritation, allergic contact dermatitis, systemic contact dermatitis, linear IgA dermatosis, erythema multiforme, systemic hypersensitivity reactions, pre-pubertal gynecomastia and eye irritation have been reported in the literature [2, 49].
The effectiveness of a gel with 0.1% ivermectin and 1% metronidazole, a cream with 5% permethrin, a 4% gel with pilocarpine, a mercury ointment (e.g., Opthergine or Mercurio Ossido Giallo; currently unavailable in Poland) or metronidazole with ivermectin or oral ivermectin only was confirmed. An innovative method of treatment is the application of intense pulsating light (IPL) to the eyelid area. It should be remembered that the above methods of treatment are not registered in the treatment of ocular demodecosis, which may require the patient’s written consent for the off-label treatment. Details on the treatment of ocular demodecosis are provided in table 2.
The issue of the duration of therapy and follow-up is also problematic. According to Kot et al. [11], based on the analysis by Czepita et al., treatment should last about 2–3 months, and its completion should be determined by eradication of Demodex individuals. If they are still detected, then the 2–3-month treatment cycle should be repeated. According to Fulk et al. [50] treatment should last at least 2–3 weeks, even if the symptoms disappear earlier. Nicholls et al. [9] emphasize that the goal of treatment should be not so much to completely eradicate Demodex mites, as to restore homeostasis around the eyes. Determining the approach to asymptomatic patients is also a challenge [34].
In addition, the role of prophylaxis against Demodex infestation is emphasized. These include improving personal hygiene, including eyelid hygiene, and avoiding sharing towels and cosmetics with others [11]. Considering the spectrum of ailments caused by Demodex mites, patients with ocular demodecosis require ophthalmological evaluation, and in the case of facial skin infestations, also dermatological evaluation [22]. An interdisciplinary approach to treatment reduces the possibility of recurrence of ophthalmic symptoms, which may be related to migration of mites from the surrounding skin. Symptoms reported by the patient, which should prompt a dermatologist to consult an ophthalmologist, are: deterioration of visual acuity, itching around the eyes, a feeling of dry eyes or tearing, a sensation of a foreign body, impaired tolerance of contact lenses, recurrent styes or chalazions. In the event of ocular infestation, it seems advisable to apply preparations to the skin of the entire face, due to the possibility of reinfection related to migration of Demodex mites from the smooth skin, although there is no algorithm for this type of cases.

Conflict of interest

The authors declare no conflict of interest.

References

Wprowadzenie

Nużeniec, należący do gromady pajęczaków, podgromady roztoczy, jest jednym z najczęściej występujących pasożytów zewnętrznych u ludzi [1, 2]. Opisano 65 gatunków nużeńców, jednak tylko dwa – nużeniec ludzki (Demodex folliculorum) i nużeniec krótki (Demodex brevis) – pasożytują na powierzchni skóry. Nos, policzki, czoło, skronie, podbródek, przewód słuchowy zewnętrzny, skóra owłosiona głowy, powieki i górna część klatki piersiowej są miejscami najczęstszego ich występowania z powodu dużej liczby gruczołów łojowych i zwiększonego wydzielania łoju [3]. Choroba, jaką wywołują, nazywana jest demodekozą [4].

Patofizjologia
Cykl życiowy nużeńca trwa 15–21 dni i odbywa się u jednego żywiciela. Samica składa około 20 jaj, z których rozwijają się larwy [5]. Larwa przekształca się w postać protonimfy, ta w nimfę, deutonimfę i w końcu w formę dorosłą [6]. Dojrzałe osobniki Demodex folliculorum mają około 290 μm długości, a formy larwalne 280–365 μm. Dojrzałe osobniki Demodex brevis mają około 190 μm długości, a formy larwalne 105–165 μm [7]. Samiec jest mniejszy od samicy. Ciało nużeńca jest półprzezroczyste, pokryte twardym egzoszkieletem, trzy części to – gnathosoma, podosoma i opisthosoma. Dojrzały osobnik ma 4 pary odnóży, które ułatwiają mu dość szybkie rozprzestrzenianie się. Uważa się, że potrafi on migrować z jednego do drugiego mieszka włosowego z prędkością 16 mm/godz. Migracja prawdopodobnie występuje w nocy, choć osobniki znajdywano na powierzchni skóry także podczas dnia [8]. Nużeńce odżywiają się wydzielinami i komórkami wydzielniczymi gruczołów, przesączem krwi, komórkami nabłonkowymi gospodarza oraz prawdopodobnie keratyną [1, 9].
Nużeńce stanowią wektor dla bakterii, takich jak Streptococcus spp., Staphylococcus spp. lub Bacillus oleronius, a także dla wirusów i grzybów. Antygeny bakteryjne na powierzchni roztoczy mogą wywołać reakcję zapalną, podczas gdy bakterie obecne w jelicie pasożyta (Bacillus oleronius) mogą stymulować proliferację komórek jednojądrzastych we krwi obwodowej osoby zarażonej [6].
W patogenezie nużycy znaczenie może odgrywać również reakcja ziarniniakowa na ciało obce – chitynową osłonkę, a także lipazy i proteazy roztoczy zalegające w cylindrycznym łupieżu [1, 4]. Nużeńce mogą stymulować układ immunologiczny gospodarza i zwiększać sekrecję cytokin prozapalnych [10]. Ze względu na możliwość występowania nużeńców u pacjentów bez objawów klinicznych postuluje się, że stają się one patogenne dopiero w przypadku intensywnego namnażania [11]. Nie ma jednak badań jasno stanowiących o minimalnej liczbie osobników niezbędnych do wywołania objawów chorobowych [12]. Wskazywano również na potencjalne korzyści wynikające z ich obecności, takie jak kontrola aktywności bakterii, ochrona przed innymi roztoczami czy udział w regulacji procesów immunologicznych okolicy oka chroniących przed reakcjami nadwrażliwości na alergeny środowiskowe [9].

Epidemiologia
Transmisja Demodex spp. jest efektem bliskiego lub bezpośredniego kontaktu ze skórą (zawierającą larwy lub dojrzałe osobniki), z kurzem zawierającym jaja roztoczy, z pościelą osoby zarażonej lub z korzystania ze wspólnych przedmiotów higieny osobistej lub kosmetyków [6, 11].
Nużeńce stwierdzano u ludzi wszystkich ras [8]. W pracy Liu i wsp. [13] infestacja nużeńcem dotyczyła 84% pacjentów 60-letnich i 100% populacji powyżej 70. roku życia. Gao i wsp. [14] stwierdzili obecność nużeńców na skórze powiek i nosa u 4% badanych w wieku poniżej 19 lat, u 30% w przedziale wiekowym 20–80 lat i u 47% osób powyżej 80. roku życia. Skóra noworodków nie jest skolonizowana przez nużeńce, a infestacja postępuje z wiekiem poprzez transmisję od dorosłych członków rodziny [15]. Prawdopodobnie postępująca dojrzałość gruczołów łojowych zapewnia odpowiednie środowisko dla infestacji [8]. Patel i wsp. [16] zaznaczają, aby u pacjentów w młodym wieku i pediatrycznych, o dobrym stanie higieny, u których występują przewlekłe stany zapalne powiek, spojówek i rogówki, wziąć pod uwagę także tę infestację jako czynnik etiologiczny.
Wzrost populacji nużeńców powiązano także z występowaniem łysienia, nowotworami, zespołem policystycznych jajników, zakażeniem HIV, przewlekłą chorobą nerek, stosowaniem terapii immunosupresyjnej czy hemodializ [4, 11, 17–19]. Według Keles i wsp. [20] zaburzenia odpowiedzi komórkowej i humoralnej mogą sprzyjać rozwojowi infestacji nużeńcem, jednak w badaniach Kosik-Bogackiej i wsp. [7] nie potwierdzono związku z immunosupresją.
Satsiê i wsp. [21] porównali rozpowszechnienie Demodex folliculorum w obrębie rzęs pacjentów z proliferacyjną retinopatią cukrzycową i zdrowych ochotników. Obecność nużeńca ludzkiego stwierdzano w badaniu mikroskopowym istotnie częściej u pacjentów z cukrzycą (27,4%) niż w grupie kontrolnej (19,0%), niezależnie od płci i wieku. Zhmud i Drozhzhina [22] wykazali demodekozę powiek dwukrotnie częściej u pacjentów z cukrzycą typu 2 trwającą ponad 10 lat w porównaniu z chorymi o krótszym przebiegu schorzenia.
Gonzalez-Hinojosa i wsp. [23] stwierdzili częstsze występowanie infestacji rzęs Demodex spp. u pacjentów z rozpoznanym trądzikiem różowatym w porównaniu z osobami zdrowymi. Nużeńce wykrywano częściej u pacjentów z postacią grudkowo-krostkową trądziku różowatego niż u tych z postacią rumieniowo-teleangiektatyczną schorzenia. U żadnej spośród badanych osób nie rozpoznano postaci ocznej trądziku różowatego. Autorzy nie odnaleźli w piśmiennictwie badań oceniających częstość występowania oraz nasilenia objawów trądziku różowatego ocznego w zależności od obecności infestacji Demodex spp. Na namnażanie się nużeńców wpływ mają także: wydzielanie łoju (nużeńce stwierdzano u 47% osób ze skórą tłustą, u 26,6% osób ze skórą suchą i u 33,9% z cechami mieszanymi skóry), stosowanie fototerapii, współistnienie łysienia androgenowego, zapalenia okołoustnego, styl życia, wilgotność powietrza, noszenie okularów oraz niedostateczny poziom higieny [8, 9, 11, 17, 24–26].
Wpływ wskaźnika masy ciała (body mass index – BMI) oraz ciąży na występowanie schorzenia nie jest znany. Dostępne dane dotyczące częstości występowania nużeńców w zależności od płci także są niejednoznaczne [11, 26].

Demodekoza oczna
Demodex folliculorum zajmuje rzęsy i mieszki włosowe, podczas gdy Demodex brevis gruczoły łojowe rzęs i gruczoły tarczkowe [3]. Obecnie wskazuje się na związek występowania nużeńców z zapaleniem brzegów powiek, zmianami patologicznymi w obrębie rogówki oraz zaburzeniami filmu łzowego.

Manifestacje demodekozy ocznej
Zmiany w obrêbie powiek
Pacjenci z objawami zapalenia powiek zazwyczaj skarżą się na świąd powiek i okolicy brwi, uczucie pieczenia powiek, zwiększoną wrażliwość na światło, dym i kurz, jak również uczucie ciała obcego pod powiekami [3]. Ponadto wskutek wzrostu produkcji czynników prozapalnych może dojść do wzmożonego unaczynienia brzegu powieki, co widoczne jest jako rumień i teleangiektazje (ryc. 1) [27]. Zapalenie powiek wynika z penetracji nużeńców w obręb mieszków włosowych rzęs i gruczołów tarczkowych oraz hiperplazji nabłonka mieszków. Dodatkowymi czynnikami mogą być mechaniczna stymulacja wywierana przez osobniki oraz działanie patogennych bakterii zawleczonych przez nużeńca podczas zasiedlania lub opuszczania mieszków włosowych czy gruczołów tarczkowych [3]. Związek Demodex spp. z zapaleniem powiek jest jednak kontrowersyjny [6].
Liang i wsp. [19] wykazali, że nużeniec, szczególnie Demodex brevis, jest znacząco bardziej rozpowszechniony u pacjentów (zarówno dorosłych, jak i dzieci) z gradówką, w tym u pacjentów z gradówkami mnogimi. Infestacja, szczególnie nużeńcem krótkim, sprzyja nawrotom gradówki po leczeniu chirurgicznym. Zaznacza się także występowanie nawracających jęczmieni w związku z indukowanymi przez nużeńce nadkażeniami bakteryjnymi [28].

Zmiany w obrêbie rzês
Najistotniejszym wskaźnikiem infestacji nużeńcem okolicy oczu jest widoczny w lampie szczelinowej tzw. objaw „mufki”. Łupież cylindryczny (cylindrical dandruff), uważany za patognomoniczny wskaźnik demodekozy ocznej (ryc. 2 A, B) [12, 27]. Objaw ten stanowią keratynowo-tłuszczowe złogi na dolnej części rzęsy przy jej wyjściu z mieszka, przypominające ociekający wosk świecy. Zazwyczaj zajęte są rzęsy powieki górnej, rzadziej także powieki dolnej [27, 28].
Kolejnym specyficznym objawem wydaje się hipertrofia mieszków – skóra powiek otaczająca mieszek włosowy jest wysunięta powyżej powierzchni powieki, jest uniesiona, co daje obraz „piramidy” lub „gęsiej skórki”.
Podczas infestacji nużeńcem można zaobserwować także nieprawidłowy kierunek wzrostu rzęs, końcowe ścieńczenie, a także skręcenie. Przyczyną może być zjadanie przez roztocza kory rzęsy. Ponadto w długo trwających infestacjach rzęsy stają się cienkie i łamliwe. Mogą ulegać depigmentacji, prawdopodobnie związanej z zakłóceniem drogi syntezy melaniny przez roztocza lub współzawodnictwem o tryptofan [9, 27]. Nużeńce zajmujące głębsze regiony mieszków włosowych powodują dyslokację podstawy włosa, co może prowadzić do nadmiernej utraty rzęs i brwi [6]. Mają tendencję do gromadzenia się w obrębie pojedynczych rzęs, pozostawiając sąsiadujące rzęsy wolne od osobników [9]. Zajęte mieszki zwykle zawierają 2–6 osobników, choć mogą one występować również bardziej licznie [6].

Zmiany w obrêbie spojówek
Stan zapalny początkowo obejmujący powiekę może szerzyć się na spojówkę, objawiając się zadrażnieniem spojówki gałkowej oraz reakcją grudkowo-brodawkową obejmującą spojówkę tarczkową [13]. Zaznacza się także związek pomiędzy infestacją nużeńcem a rozwojem skrzydlika. Demodekozę częściej stwierdza się u pacjentów z nawracającym skrzydlikiem w porównaniu z pacjentami ze skrzydlikiem pierwotnym [26].

Zmiany w obrêbie rogówki
Wtórnymi do zapalenia powiek mogą być manifestacje rogówkowe, takie jak powierzchowna punktowata keratopatia, powierzchowna waskularyzacja rogówki, nacieki brzeżne, zmiany przypominające pryszczykowate zapalenie rogówki, powierzchowne przymglenie rogówki czy guzkowata blizna, powstające na skutek szerzenia się zapalenia [13, 28, 29]. Gatunkiem częściej związanym z manifestacjami rogówkowymi jest prawdopodobnie Demodex brevis, jednak kwestia ta wymaga dalszych badań. Następstwa infestacji nużeńcem, takie jak nieprawidłowy wzrost rzęs, mogą przyczyniać się natomiast do punktowych erozji nabłonka rogówki, a nawet do powstania jej owrzodzenia [13]. Powyższe zmiany mogą prowadzić do trwałego pogorszenia ostrości wzroku.

Zaburzenia filmu ³zowego i nietolerancja soczewek kontaktowych
W wyniku niedrożności gruczołów Meiboma i Zeissa, która jest wynikiem hiperplazji i keratynizacji nabłonka wtórną do obecności nużeńców, dochodzi do redukcji warstwy lipidowej filmu łzowego. Warstwa chroni przed wyparowywaniem warstwy wodnej filmu łzowego i jej redukcja powoduje wystąpienie suchości oka, która może objawiać się fluktuacjami jakości widzenia, pieczeniem, łzawieniem, uczuciem ciała obcego, suchości i kłucia [3, 30–32]. Nieznany jest jednak związek nużeńca z zaburzeniami wodnej warstwy filmu łzowego (odpowiedzialnej za utrzymywanie gładkiej powierzchni rogówki, dostarczanie do niej tlenu, działanie przeciwbakteryjne, oczyszczanie powierzchni oka) [29].
W badaniu Tarkowskiego i wsp. [33] analizowano związek nietolerancji soczewek kontaktowych, objawiający się dyskomfortem podczas ich noszenia, z infestacją nużeńcem. Roztocza stwierdzano u 92,86% osób badanych z takimi objawami. Jedynie 5,88% pacjentów, u których w badaniu mikroskopowym stwierdzano Demodex spp., nie wykazywało nietolerancji soczewek kontaktowych. W grupie badanej na podstawie przeprowadzonego wywiadu nie zidentyfikowano zmian stylu życia, które mógłby wpłynąć na nietolerancję soczewek. Uznano, że zgłaszany dyskomfort noszenia soczewek wynika z nieprawidłowego składu filmu łzowego, przewlekłej reakcji zapalnej na chitynę i metabolity nużeńca oraz lipidowych i białkowych depozytów na powierzchni soczewek kontaktowych.

Zwi¹zek nu¿eñców z nowotworami okolicy powiek
Donoszono także o zależności pomiędzy demodekozą oczną a występowaniem nowotworów okolicy powiek. Nie można wykluczyć, że przewlekłe zapalenie okołomieszkowe lub immunosupresja powodowana przez infestację nużeńcem mogą sprzyjać rozwojowi raka podstawnokomórkowego u pacjentów starszych, z już obniżoną odpornością, genetycznie i środowiskowo predysponowanych. Nie można jednak wykluczyć koincydencji obu schorzeń [25]. Istnieją także doniesienia o związku infestacji nużeńcem z rakiem wywodzącym się z gruczołów łojowych [29].

Podsumowanie objawów związanych z demodekozą oczną przedstawiono w tabeli 1.
Demodekoza oczna – postêpowanie diagnostyczne
Obecnie nie ma standardu diagnostycznego demodekozy ocznej, co skutkuje różnicami w raportowanej częstości występowania nużeńców w poszczególnych badaniach [25, 34]. Potencjalnymi kryteriami diagnostycznymi zapalenia powiek wywołanymi przez nużeńce jest wywiad, badanie w lampie szczelinowej i potwierdzenie infestacji w badaniu mikroskopowym [13].
Klasyczną metodą diagnostyki demodekozy ocznej jest badanie mikroskopowe epilowanych rzęs. Epilacja rzęsy to metoda wymagająca usunięcia rzęsy z powieki razem ze związanymi złogami/łupieżem cylindrycznym i oglądaniem tego kompleksu pod mikroskopem świetlnym w powiększeniu 100–400× [35, 36]. W badaniu, któremu podlega 8–16 rzęs, oceniana jest morfologia roztoczy i ich ruchliwość [36].
Nużeńce są często widziane jako ściśle przylegające do włosa, zamknięte w cylindrycznym mankiecie keratynowego materiału (ryc. 3) [8]. Liczba roztoczy w obrębie poszczególnych mieszków może się różnić. Do badania należy wybierać rzęsy cieńsze, z widocznym u podstawy łupieżem cylindrycznym [27]. Kilka dni przed wykonaniem badania zaleca się unikanie stosowania na okolicę powiek preparatów kosmetycznych [35]. Do epilacji rzęs wykorzystuje się najczęściej pęsetę. Metoda ta jest użyteczna w odniesieniu do oceny obecności osobników przylegających do rzęs, jednak nie do zasiedlających gruczoły Meiboma lub inne gruczoły łojowe powiek [8]. Należy pamiętać, że podczas epilacji rzęsy występuje prawdopodobieństwo pozostawienia części roztoczy w mieszku. Zatopione w keratynowym materiale osobniki nużeńca mogą być trudne do zróżnicowania, a dodanie podczas badania rozpuszczalników może spowodować ich utratę lub zniszczenie [27, 36].
Oprócz klasycznej epilacji, występuje również metoda rotacji rzęsy, po raz pierwszy opisana przez Mastrotę. Polega na uchwyceniu rzęsy narzędziem, a następnie na jednoczesnym delikatnym pociąganiu i rotacji rzęsy wokół mieszka. Po kilku skrętach, zanieczyszczenia i opisthosomy roztoczy zaczynają wyłaniać się z mieszka. Ocena stanu miejscowego możliwa jest przy lampie szczelinowej przy wykorzystaniu powiększenia rzędu 25–40×, jak również poprzez przeniesienie na szkiełko podstawowe wyłaniających się z mieszka zanieczyszczeń i ich ocena pod mikroskopem świetlnym [27].
Inną metodą diagnostyki jest usunięcie za pomocą ruchu ściągającego łupieżu cylindrycznego, a następnie ocena opisthosomy nużeńców wystających na brzegu powieki przy wykorzystaniu powiększenia 25–40× lampy szczelinowej.
Kolejną techniką jest pociąganie oczyszczonej z łupieżu cylindrycznego rzęsy w stronę skroniową i nosową przez 30 sekund, a następnie ocena w lampie szczelinowej w powiększeniu 25–40× pojawiających się w mieszkach opisthosom osobników [36].
Murphy i wsp. [37] zaproponowali także metodę obrotu rzęsy za pomocą szczypiec i ocenę liczbową w lampie szczelinowej ujawniających się z mieszka osobników D. folliculorum. W badaniu wskazano na przewagę wykrywania infestacji tą metodą w stosunku do badania mikroskopowego epilowanych rzęs. Muntz i wsp. [36] porównali zastosowanie metody epilacji rzęsy, rotacji, poruszania rzęsą w kierunku bocznym i przyśrodkowym, usuwania łupieżu cylindrycznego i mikroskopii konfokalnej. Metoda usuwania łupieżu cylindrycznego okazała się niemal 2-krotnie bardziej skuteczna niż metoda rotacji. Najskuteczniejsza była metoda poruszania rzęsy w stronę boczną i przyśrodkową, po jej wcześniejszym oczyszczeniu z łupieżu cylindrycznego.
Podczas oceny epilowanych rzęs zastosowanie soli fizjologicznej na brzegu szkiełka nakrywkowego powoduje otoczenie rzęsy roztworem, co umożliwia ochronę luźno związanego z rzęsą nużeńca. Zastosowanie 100-procentowego alkoholu stymuluje natomiast migrację nużeńca z łupieżu cylindrycznego, a roztworu fluoresceiny umożliwia szybkie rozpuszczenie łupieżu i lepszą wizualizację osobników [13, 38]. Błękit metylenowy także poprawia wizualizację, a 10-procentowy roztwór wodorotlenku potasu rozpuszcza keratynowy mankiet [39, 40].
Sugeruje się także możliwość oceny epilowanej rzęsy za pomocą smartphone’a z przyczepioną do aparatu soczewką 90D [41].
W przypadku nasilonej infestacji możliwa jest obserwacja osobników bezpośrednio na brzegu powieki lub w pobliżu mieszków rzęs, jednak jest to sytuacja rzadka z uwagi na ich fotowrażliwość [34].
Optyczna koherentna tomografia wysokiej rozdzielczości i laserowa mikroskopia konfokalna to metody pozwalające na identyfikację nużeńców in vivo poprzez wizualizację opisthosomy widocznej przy ujściu mieszków włosowych [8]. W badaniu Randona i wsp. z wykorzystaniem mikroskopii konfokalnej in vivo infestację roztoczem stwierdzano u 100% pacjentów z przednim zapaleniem powiek (infestacja rzęs i mieszków włosowych), u 60% pacjentów z zespołem suchego oka bez cech zapalenia powiek oraz u 12% zdrowych badanych oraz u odpowiednio u 100%, 50% oraz 0% badanych, u których w diagnostyce wykorzystano metodę epilacji rzęs [42].
Kolejną metodą oceny obecności osobników nużeńca jest obserwacja autofluorescencji w świetle UV z zastosowaniem filtra niebieskiego lub poprzez barwienie jodkiem propidyny z zastosowaniem filtra czerwonego i obserwacja martwych osobników [4, 43].
Do metod diagnostycznych demodekozy skórnej należy między innymi badanie dermoskopowe i wideodermoskopowe [44, 45]. Wstępne obserwacje autorów wskazują na użyteczność tych metod również w infestacji okolicy powiek [46].

Demodekoza oczna – leczenie
Brakuje obecnie standardu oceny ilościowej pomocnego w podjęciu decyzji o wdrożeniu leczenia [34]. Według Nichollsa i wsp. [9] leczenie powinno być wdrożone, gdy pojawiają się objawy choroby, a w badaniu mikroskopowym stwierdza się nużeńce. W pracy Costona i wsp. [3] sugerowano, że 6 lub więcej osobników na 16 rzęs, szczególnie gdy 4 lub 5 przywiera do jednej rzęsy, skutkuje zapaleniem powiek. W badaniu Salem i wsp. [47] za infestację uznano obecność u podstawy rzęsy 3 lub więcej osobników. Schachter [48] proponuje zastosowanie 3-stopniowej skali, gdzie stopień I odpowiada obecności łupieżu cylindrycznego na mniej niż 5 rzęsach, stopień II na 5–9 rzęsach, a stopień III na 10 lub więcej rzęsach. Według Garcia i wsp. [4] liczba 5 osobników przypadających na mieszek włosowy mogłaby być uznana za istotną infestację.

Według Randona i wsp. [42] niskiemu stopniowi infestacji odpowiada obecność do 3 osobników w obrębie jednej rzęsy lub 8 w obrębie jednego oka, natomiast wysokiemu poziomowi infestacji odpowiada powyżej 3 osobników w obrębie jednej rzęsy lub powyżej 8 w obrębie jednego oka. Żadna z tych metod nie jest jednak powszechnie przyjęta. Wprowadzenie zwalidowanej skali umożliwiłoby określenie stopnia infestacji, ustalenie momentu konieczności rozpoczęcia leczenia i jego skuteczności oraz analizę porównywalnych badań [34].
Aktualnie nie istnieją standardy leczenia demodekozy ocznej bazujące na medycynie opartej na faktach (evidence based medicine) czy zaaprobowane przez FDA [35]. Dostępne piśmiennictwo dostarcza najwięcej danych dotyczących miejscowego zastosowania olejku z drzewa herbacianego. W badaniu Gao i wsp. [14] równolegle do stosowania olejku z drzewa herbacianego zalecano pacjentom powstrzymanie się od makijażu oraz codzienne mycie skóry owłosionej głowy, twarzy, okolic nozdrzy, ucha zewnętrznego i szyi szamponem zawierającym tę substancję. Ponadto po pierwszym zastosowaniu olejku zalecano upranie pościeli w gorącej wodzie i suszenie w podgrzewanej suszarce (procedurę powtarzano raz w tygodniu do czasu wyleczenia). Leczenie wdrażano także u małżonków zgłaszających podrażnienie oczu. W badaniu uzyskano niemal całkowitą eradykację nużeńca w czasie pierwszego miesiąca leczenia (z wyjątkiem 2 osób, u których terapię rozpoczynano z wyższym poziomem infestacji nużeńcem). Optymalne wydaje się połączenie zastosowania preparatów eradykujących nużeńce z wyeliminowaniem potencjalnych źródeł ponownej infekcji. Kluczowym zagadnieniem dotyczącym skuteczności leczenia jest jednak edukacja pacjenta i systematyczne stosowanie się przez niego do zaleceń lekarskich [2].
Dostępne w Polsce preparaty zawierające olejek z drzewa herbacianego i terpinen-4-ol będący jego składnikiem występują w postaci nasączonych chusteczek, lipożelu i płynu dwufazowego. Przed zastosowaniem preparatów zawierających wymienione substancje czynne należy pamiętać o zdjęciu soczewek kontaktowych.
Olejek z drzewa herbacianego stanowi składnik największej ilości dostępnych preparatów mających zastosowanie w leczeniu demodekozy ocznej.
W związku z tym szczególnie istotne są możliwe powikłania jego stosowania. W piśmiennictwie opisywano podrażnienie skóry, alergiczne kontaktowe zapalenie skóry, układowe kontaktowe zapalenie skóry, linijną IgA dermatozę, rumień wielopostaciowy, ogólnoustrojowe reakcje nadwrażliwości, ginekomastię przedpokwitaniową oraz podrażnienie gałki ocznej [2, 49].
W ograniczaniu infestacji potwierdzono także skuteczność żelu z 0,1% iwermektyną i 1% metronidazolem, kremu z 5% permetryną, 4% żelu z pilokarpiną, maści rtęciowej (np. Opthergine lub Mercurio Ossido Giallo; obecnie niedostępne w Polsce) lub metronidazolu z iwermektyną lub jedynie iwermektyny w postaci doustnej. Innowacyjną metodą leczenia jest zastosowanie intensywnego pulsującego światła (intense pulsating light – IPL) na okolicę powiekową. Należy pamiętać o braku rejestracji powyższych metod leczenia w leczeniu demodekozy ocznej, co może wymagać uzyskania pisemnej zgody pacjenta na leczenie off-label. Szczegółowe informacje na temat leczenia demodekozy ocznej przedstawiono w tabeli 2.
Problematyczny jest czas trwania terapii i kontroli po zakończonym leczeniu. Według Kot i wsp. [11], opierając się na analizie Czepity i wsp., leczenie powinno trwać około 2–3 miesięcy, a o jego zakończeniu powinna decydować eradykacja osobników nużeńca. Jeśli są one nadal wykrywane, wówczas 2–3-miesięczny cykl leczenia należy powtórzyć. Według Fulka i wsp. [50] terapia powinna trwać co najmniej 2–3 tygodnie, nawet jeżeli objawy ustąpią wcześniej. Nicholls i wsp. [9] zaznaczają, że celem leczenia powinno być nie tyle dążenie do całkowitej eradykacji nużeńców co odbudowa homeostazy okolicy oczu. Wyzwaniem jest także ustalenie podejścia do pacjentów asymptomatycznych [34].
Ponadto zaznacza się rolę profilaktyki przed infestacją nużeńcem. Należy do niej poprawa higieny osobistej, w tym higieny powiek i unikanie współdzielenia ręczników oraz kosmetyków z innymi osobami [11].
Ze względu na spektrum wywoływanych przez nużeńce dolegliwości pacjenci z demodekozą oczną wymagają oceny okulistycznej, natomiast w przypadku infestacji skóry twarzy także dermatologicznej [22]. Interdyscyplinarne podejście do leczenia zmniejsza możliwość nawrotu objawów okulistycznych, które mogą być związane z migracją roztoczy z otaczającej skóry. Objawami zgłaszanymi przez pacjenta, które powinny skłonić dermatologa do konsultacji okulistycznej, są: pogorszenie ostrości wzroku, świąd okolicy oczu, uczucie suchości oczu bądź łzawienie, wrażenie ciała obcego, zaburzenia tolerancji soczewek kontaktowych, nawracające jęczmienie i gradówki. W przypadku stwierdzenia infestacji ocznej celowe wydaje się zastosowanie preparatów na skórę całej twarzy, ze względu na możliwość ponownej infekcji związanej z migracją nużeńców ze skóry gładkiej, choć brakuje algorytmu postępowania w podobnych przypadkach.

Konflikt interesów

Autorzy nie zgłaszają konfliktu interesów.

Piśmiennictwo