Opinia eksperta: metformina w zapobieganiu i leczeniu przyrostu masy ciała w trakcie terapii lekami przeciwpsychotycznymi

Wstęp

W niezwykle ciekawej i zawierającej potężną dawkę praktycznej wiedzy pracy prof. Anna Antosik-Wójcińska i prof. Alina Kuryłowicz [1] poruszają temat zapobiegania przyrostowi masy ciała w trakcie leczenia lekami przeciwpsychotycznymi (neuroleptykami). Zagadnienie to jest ważne dla wszystkich lekarzy leczących osoby z rozpoznaniem schizofrenii i innych zaburzeń psychotycznych, a patrząc szerzej – dla wszystkich specjalistów stosujących leki przeciwpsychotyczne (neuroleptyki I i II generacji) w swojej praktyce. Jest on mi także osobiście bliski ze względu na moje doświadczenia w okresie wprowadzania do praktyki klinicznej w Polsce leków przeciwpsychotycznych II generacji (atypowych leków przeciwpsychotycznych) w początkach mojej pracy zawodowej w końcówce lat 90. XX wieku. Pracując na oddziale terapeutycznym pierwszorazowych psychoz w Instytucie Psychiatrii i Neurologii, w III Klinice Psychiatrycznej, której kierownikiem był w tym czasie prof. Marek Jarema, miałem okazję bezpośrednio obserwować przełom, jakim było wprowadzenie leków II generacji do praktyki psychiatrycznej.
Leki te diametralnie zmieniły sytuację osób z rozpoznaniem schizofrenii. Pacjenci, którzy w trakcie leczenia klasycznymi neuroleptykami doznawali wielu ograniczeń fizycznych i psychicznych (senność, wtórne objawy negatywne, objawy parkinsonowskie – mówiono wtedy o fizycznym i psychicznym parkinsonizmie), odzyskiwali żywość reakcji emocjonalnych, sprawność poznawczą i fizyczną płynność poruszania się. W tym czasie opisywano te zjawiska pod nazwą przebudzenia [2, 3], co było terminem zapożyczonym z książki Oliviera Sacksa pod tymże tytułem.
Niestety przyrosty masy ciała i szerzej – efekty metaboliczne leków przeciwpsychotycznych II generacji wkrótce wyszły na pierwszy plan działań niepożądanych obserwowanych u osób leczonych tą grupą leków. W związku z tym pamiętam, jak poszukiwaliś­my metod ograniczenia występowania i zakresu tego rodzaju działań niepożądanych u naszych pacjentów, odzyskujących większą swobodę życia psychicznego. Nie może zatem dziwić, że z wielkim zainteresowaniem zapoznałem się z artykułem prof. Anny Antosik-Wójcińskiej i prof. Aliny Kuryłowicz, ponieważ porusza on ważny dla mojej wiedzy profesjonalnej temat. Wśród wielu ciekawych treści natrafiłem także na wskazówki, które we wspomnianym przeze mnie wyżej czasie nie były formułowane, a które dotyczą możliwości podawania metforminy w celu prewencji występowania przyrostu masy ciała i zaburzeń metabolicznych u osób leczonych lekami przeciwpsychotycznymi (neuroleptykami).
Autorki cytowanej pracy wskazują: „Metformina należy do leków o korzystnym wpływie na masę ciała – nie tylko nie powoduje jej wzrostu, ale nawet może prowadzić do jej zmniejszenia, średnio o 2–3 kg po roku stosowania. Dlatego np. Brytyjskie Towarzystwo Psychofarmakologii (British Association for Psychopharmacology – BAP) w swoich wytycznych zaleca wprowadzenie równocześnie z neuroleptykiem o potencjalnie niekorzystnym wpływie na masę ciała metforminy w dawce 1000–1500 mg/dobę […]. Biorąc pod uwagę korzystny profil kardiometaboliczny metforminy, taka strategia wydaje się w pełni uzasadniona”.
W tej samej pracy, w tabeli zatytułowanej „Zasady prewencji wzrostu masy ciała u chorych leczonych neuroleptykami”, wskazano na zasadność rozważenia włączenia metforminy (1000–1500 mg/dobę) w celu prewencji wystąpienia zaburzeń metabolicznych u osób ze schizofrenią przyjmujących leki przeciwpsychotyczne.

Zalecenia Brytyjskiego Towarzystwa Psychofarmakologii

Sięgając do źródeł, zalecenia BAP [4] wskazują, że metformina może być stosowana jako lek wspomagający w celu zapobiegania występowaniu oraz ograniczania przyrostu masy ciała i powikłań metabolicznych.
W kontekście zaleceń dotyczących grup osób z wysokim ryzykiem wystąpienia cukrzycy według dokumentu NICE PH38 metforminę należy rozważyć jako lek wspomagający w celu złagodzenia lub zmniejszenia przyrostu masy ciała po zastosowaniu leków przeciwpsychotycznych. Interwencje dotyczące stylu życia powinny być w pełni wykorzystane, a możliwość zastosowania innych interwencji – rozważona.
Metformina została porównana z interwencją dotyczącą stylu życia mającą na celu redukcję masy ciała w dużym, 3-letnim, kontrolowanym badaniu z randomizacją (randomized controlled trial – RCT) u osób z wysokim ryzykiem wystąpienia cukrzycy w populacji ogólnej. Stosowanie metforminy prowadziło do redukcji masy ciała (ok. 2 kg), ale okazało się mniej skuteczne niż intensywna interwencja dotycząca stylu życia.
Krótkoterminowe badania z udzia­łem osób przyjmujących leki przeciwpsychotyczne wykazały, że podawanie metforminy zmniejsza masę ciała w porównaniu z placebo o ok. 3 kg. Zastosowanie metforminy zmniejsza przyrost masy ciała w trakcie stosowania leków przeciwpsychotycznych w pierwszym epizodzie psychozy o ok. 5 kg w porównaniu z placebo.
Istnieją pewne sytuacje kliniczne związane z podawaniem metforminy, które wymagają odpowiedniego monitorowania (czynność nerek i poziom witaminy B₁₂).
Chlorowodorek metforminy jest doustnym lekiem z grupy biguanidów zmniejszającym stężenie glukozy. Jest to lek pierwszego wyboru w leczeniu cukrzycy typu 2 we wszystkich międzynarodowych wytycznych dotyczących terapii tego schorzenia. Jej głównym działaniem jest zmniejszenie wątrobowej produkcji glukozy i zwiększenie wrażliwości mięśni na insulinę. W leczeniu cukrzycy obniża całkowite stężenie chole­sterolu, cholesterolu LDL i trójglicerydów. Leki przeciwpsychotyczne zwiększają ryzyko rozwoju cukrzycy zarówno poprzez przyrost masy ciała, jak i poprzez niezależne od niego mechanizmy, a także wpływają na wystąpienie insulinooporności. W związku z tym u osób zagrożonych cukrzycą dowody sugerują, że metformina może zredukować ryzyko progresji do cukrzycy, może zmniejszyć śmiertelność i zmniejszyć masę ciała. Zalecenia BAP podkreślają, że interwencje związane ze stylem życia powinny być pierwszą linią profilaktyki u osób z wysokim ryzykiem rozwoju cukrzycy.
Podsumowując zalecenia BAP [4], można wskazać, że istnieją dane sugerujące, że stosowanie metforminy może odwracać przyrost masy ciała spowodowany przyjmowaniem leków przeciwpsychotycznych. W takich sytuacjach różnica w zakresie masy ciała w porównaniu z osobami przyjmującymi placebo wynosi ok. 3 kg. Cztery badania sugerują, że metformina może pomóc złagodzić przyrost masy ciała u osób rozpoczynających terapię lekami przeciwpsychotycznymi po raz pierwszy (o 5 kg). Istnieją dowody na to, że metformina może poprawiać nieprawidłową tolerancję glukozy i niektóre aspekty profilu lipidowego. Nie jest ona natomiast właściwym wyborem u osób ze współistniejącym szkodliwym nadużywaniem alkoholu lub zespołem uzależnienia od alkoholu, ponieważ alkohol nasila hipoglikemizujące działanie metforminy i zwiększa ryzyko kwasicy mleczanowej. Konieczne jest monitorowanie czynności nerek i poziomu witaminy B₁₂ u osób przyjmujących metforminę [4].

Rekomendacje zawarte w innych publikacjach

Fitzgerald i wsp. [5] w pracy zatytułowanej „Metformina w leczeniu indukowanego lekami przeciwpsychotycznymi przyrostu masy ciała u dorosłych z psychozą: opracowanie pierwszych opartych na dowodach wytycznych z wykorzystaniem metodologii GRADE” podkreślają, że spośród wszystkich interwencji farmakologicznych stosowanie metforminy opiera się na najbardziej spójnych dowodach naukowych, które zostały uzyskane w kilku dobrze zaprojektowanych badaniach RCT. Autorzy tej pracy posługują się w tym kontekście terminem „wywołany przez leki przeciwpsychotyczne przyrost masy ciała” (antipsychotic-induced weight gain – AIWG).
Autorzy postanowili przy użyciu zastosowanej metodologii odpowiedzieć na następujące pytania:
1. Czy metformina w porównaniu ze standardową opieką powinna być stosowana u osób dorosłych z AIWG i postawioną diagnozą zaburzeń psychotycznych?
2. Czy merformina w porównaniu z metodami niefarmakologicznymi powinna być stosowana w AIWG?
3. Czy metformina plus metody niefarmakologiczne w porównaniu z samymi metodami niefarmakologicznymi powinna być stosowana u osób z AIWG?
4. Czy metformina w porównaniu ze standardową opieką lub placebo powinna być stosowana w terapii AIWG u osób z pierwszym epizodem psychozy?
5. Jeśli metformina zostanie uznana za skuteczną interwencję w określonej grupie osób, jakie dawki powinny być stosowane?
6. Jeśli metformina zostanie uznana za skuteczną interwencję w określonej grupie osób, jak długo powinna być stosowana?
7. Jakie są potencjalne ograniczenia stosowania metforminy u osób dorosłych z zaburzeniami psychotycznymi? Sformułowane przez autorów zalecenia są następujące:
1. Zasadność stosowania metforminy: Metforminę u osób z AIWG można stosować na dwa sposoby – jako część strategii wczesnej interwencji lub w sytuacji już istniejącego przyrostu masy ciała. Zaleca się, aby w miarę możliwości preferować strategię wczesnej interwencji.
2. Wczesna interwencja: Dla celów niniejszych wytycznych wczesna interwencja w leczeniu AIWG jest zdefiniowana jako wdrożenie interwencji po wzroście wyjściowej masy ciała o ≥ 7% w ciągu 1 miesiąca leczenia przeciwpsychotycznego.
3. Kolejność: W przypadku alternatywy: możliwości wdrożenia wczesnej interwencji (gdy interwencje niefarmakologiczne są uważane za właściwe i są akceptowalne dla pacjenta) lub możliwości wdrożenia leczenia zaleca się, aby pierwsza z tych opcji była proponowana przed metforminą.
4. Konieczność: Jeśli interwencje dotyczące stylu życia są dla pacjentów nie do przyjęcia lub są niemożliwe do zastosowania (np. w przypadku niepełnosprawności fizycznej), zaleca się zastosowanie metforminy jako interwencji pierwszego rzutu.
5. Brak skuteczności metod niefarmakologicznych: Jeśli interwencje niefarmakologiczne są właściwą strategią postępowania, ale okazują się nieskuteczne, zaleca się zaproponowanie zastosowania metforminy. Należy zauważyć, że dowody potwierdzają wyższą skuteczność metforminy w łagodzeniu AIWG, gdy jej podawanie jest rozpoczynane na wcześniejszych etapach leczenia przeciwpsychotycznego. W związku z tym przy określaniu długości podejmowania prób interwencji niefarmakologicznych należy brać ten fakt pod uwagę.
6. Po którym leku? Zaleca się stosowanie metforminy w celu złagodzenia przyrostu masy ciała wywołanego przez jakikolwiek lek przeciwpsychotyczny.
7. Na co uważać? Rozpoczynanie leczenia metforminą (badania przesiewowe na początku leczenia): Należy ocenić wyjściową czynność nerek przed rozpoczęciem leczenia. Jeśli szacowany współczynnik filtracji kłębuszkowej (eGFR) wynosi < 60 ml/min, dawkowanie metforminy należy dostosować. Metformina jest przeciwwskazana u osób z eGFR < 30 ml/min.
W analizowanych badaniach dawki metforminy wahały się pomiędzy 500 mg a 2000 mg na dobę. Średnia dawka wynosiła 1000 mg na dobę. Zalecane jest rozpoczynanie podawania leku od dawki 500 mg w celu oceny tolerancji leczenia. Jeśli chodzi o ocenę czasu podawania metforminy, to badania kliniczne mają w tym zakresie swoje ograniczenia, zazwyczaj nie są długoterminowe. Ich czas obejmował zwykle 12 tygodni. W jednym z badań stwierdzono utratę korzyści z podawania metforminy, jeśli leczenie zostało przerwane.
Autorzy tej pracy konkludują, że u znacznego odsetka pacjentów zalecenie podjęcia jakiejkolwiek interwencji związanej ze stylem życia zostaje w praktyce odrzucone, może być nieodpowiednie w momencie jego wydawania lub same te interwencje mogą być nieskuteczne. Bez podejmowania właściwych działań AIWG może wystąpić szybko, przy czym przyrost wagi jest najczęstszy w pierwszym roku leczenia. Zastosowanie metforminy jest ich zdaniem bezpieczną i skuteczną interwencją, bardziej odpowiednią w porównaniu z zamianą leku przeciwpsychotycznego na inny.
Kolejna pozycja piśmiennictwa dotycząca omawianej tematyki to opublikowany w 2024 r. w „American Journal of Psychiatry” artykuł: „Przyrost masy ciała związany z lekami psychotropowymi i jego leczenie”, którego autorami są McIntyre i wsp. [6]. Posługują się oni odmiennym od Fitzgeralda i wsp. akronimem: PDWG (psychotropic drug-related weight gain; związany z lekami psychotropowymi przyrost masy ciała), ale temat zastosowania metforminy wraca także w tej pracy.
W tabeli podsumowującej metody zapobiegania wystąpieniu i leczenia PDWG McIntyre i wsp. wskazują, że w sytuacji inicjowania stosowania leków, które mogą wywołać przyrost masy ciała, rozpoczęcie podawania metforminy może być częścią procesu podejmowania decyzji wspólnego z pacjentem, jeśli inicjowany jest lek przeciwpsychotyczny. U osób z już wcześniej występującym wzrostem masy ciała można natomiast rozważyć zamianę leku na inny (o niższym ryzyku takiego działania), dodanie do leczenia metforminy lub agonisty receptora GLP-1.
Metformina podawana równolegle z lekami przeciwpsychotycznymi była najczęściej badaną substancją stosowaną poza wskazaniami (off-label) u osób z PDWG. Wykazano w tych badaniach, że zapobiega ona wystąpieniu i zmniejsza przyrost masy ciała, zapobiega wzrostowi wskaźnika masy ciała (body mass index – BMI) i insulinooporności u osób rozpoczynających leczenie przeciwpsychotyczne oraz u osób, u których wcześniej wystąpił przyrost masy ciała i zaburzenia metaboliczne w trakcie przewlekłego stosowania leków przeciwpsychotycznych.
Dane z metaanaliz wskazują, że utrata masy ciała związana z podawaniem metforminy u osób z poważnymi chorobami psychicznymi, które przyjmują leki przeciwpsychotyczne, wynosi ok. 3,3 kg (w porównaniu z placebo). Ograniczenie przyrostu masy ciała związane z zastosowaniem metforminy wynosi ok. 4,0 kg (w porównaniu z placebo). Metformina w dawce 500–2500 mg/dobę jest łatwa w podawaniu, bezpieczna i dobrze tolerowana. Co więcej, jest skuteczna również w leczeniu zespołu policystycznych jajników, który jest nierzadkim zjawiskiem u osób z zaburzeniami psychicznymi. Metformina jest zalecana jako leczenie pierwszego poziomu w zapobieganiu przyrostowi masy ciała u osób z zaburzeniami psychicznymi otrzymujących leczenie przeciwpsychotyczne.
McIntyre i wsp. [6] uważają, że przyrost masy ciała związany ze stosowaniem leków psychotropowych jest częstym zjawiskiem, które pogarsza jakość życia pacjentów, przyczynia się do występowania innych chorób i może być powodem samowolnego przerwania leczenia (braku współpracy). W tym kontekście metformina jest najczęściej badaną strategią postępowania w leczeniu i zapobieganiu PDWG, zwłaszcza w przypadku wzrostu masy ciała związanego z lekami przeciwpsychotycznymi.
Zdaniem tych autorów [6], metformina jest na ogół dobrze tolerowana i nie stwarza trudności w stosowaniu przez specjalistów innych niż endokrynolog albo lekarzy podstawowej opieki zdrowotnej. Wydaje się, że jest bardziej skuteczna jako strategia ograniczania przyrostu masy ciała w porównaniu ze zmianą podstawowego leczenia psychiatrycznego. Autorzy ci sugerują, że metformina może być stosowana jednocześnie z lekami psychotropowymi, które wykazują wysokie prawdopodobieństwo powodowania przyrostu masy ciała (np. olanzapina).

Podsumowanie

Jak wspomniałem, w okresie wprowadzania leków przeciwpsychotycznych II generacji do praktyki klinicznej w Polsce nie zdawaliśmy sobie sprawy z istnienia takiej formy ograniczania przyrostu masy ciała u naszych pacjentów, jaką jest podawanie metforminy. Obecnie na podstawie piśmiennictwa naukowego uzasadnione wydaje się podawanie tej substancji zarówno u osób, u których wzrost masy ciała jest wysoce prawdopodobny jako efekt właśnie wdrażanego leczenia przeciwpsychotycznego, jak i u tych, u których ten wzrost już się dokonał. Szczegółowych zaleceń w zakresie postępowania mogą dostarczyć omówione wyżej pozycje międzynarodowego piśmiennictwa poruszającego tę tematykę.

Piśmiennictwo