Stenty uwalniające leki antymitotyczne (drug-eluting stents, DES) stanowią przełom w zabiegowym leczeniu choroby wieńcowej. W roku 2001 w badaniu FIM (first-in-man, pierwsze zastosowanie u człowieka) okazało się, że stenty uwalniające sirolimus, czyli rapamycynę (sirolimus-eluting stents, SES), wszczepione do tętnic wieńcowych, nie powodują restenozy ocenianej angiograficznie i ultrasonograficznie po 4 i 12 miesiącach od zabiegu [1, 2]. Te fantastyczne wyniki potwierdzono w pierwszym randomizowanym badaniu RAVEL, w którym po 6 miesiącach częstość występowania restenozy w SES wynosiła 0% w porównaniu z 26,6% w konwencjonalnych stentach (bare-metal stents, BMS) [4]. Trzeba pamiętać, że w badaniach FIM i RAVEL stenty wszczepiano do zmian krótkich, pojedynczych, zlokalizowanych w szerokich tętnicach i nieostialnie, a zatem do zmian, w których również w przypadku konwencjonalnych stentów prawdopodobieństwo restenozy jest stosunkowo nieduże. W przeszłości podobny entuzjazm towarzyszył stentom radioaktywnym i brachyterapii wewnątrzwieńcowej, jednak jak się wkrótce okazało, stenty radioaktywne nie eliminowały restenozy, a jedynie opóźniały jej wystąpienie, a brachyterapia była okupiona znacznym zwiększeniem częstości występowania zarówno opóźnionej restenozy, jak i późnej zakrzepicy w stencie.
DES – pytania i odpowiedzi
Pojawiły się zatem następujące pytania:
1. Czy cudowne właściwości DES dotyczą także chorych z trudniejszymi sytuacjami angiograficznymi lub klinicznymi, czyli ze zmianami dłuższymi, w węższych tętnicach, położonymi na rozwidleniach, chorych z cukrzycą, z ostrymi zespołami wieńcowymi itp.?
2. Czy efekt jest trwały, czy też dochodzi do opóźnionej restenozy (catch-up phenomenon)?
3. Czy zmniejszenie częstości restenozy przekłada się na wyniki kliniczne?
4. Czy stenty uwalniające inne leki antymitotyczne mają równoważne działanie do SES?
5. Czy wobec opóźnienia śródbłonkowania w obrębie DES nie ma zwiększonego ryzyka zakrzepicy?
Dziś, po 5 latach, po publikacji wyników licznych badań z randomizacją, rejestrów i metaanaliz (tab. 3. i 4.), można uznać, że znamy odpowiedzi na pierwsze cztery pytania (tab. 1.). Przy stosowaniu DES prawdopodobieństwo restenozy jest mniejsze niż przy BMS we wszystkich badanych sytuacjach klinicznych i angiograficznych, aczkolwiek nie jest ono równe zeru, jak w badaniach FIM i RAVEL. DES zmniejszają częstość występowania restenozy u chorych ze zmianami dłuższymi i położonymi w węższych tętnicach [7, 13, 16, 19], chorych z cukrzycą [10, 14, 17], chorych z ostrymi zespołami wieńcowymi bez uniesienia odcinka ST [15], chorych, którym udrażnia się przewlekle zamknięte tętnice [22] i chorych ze zmianami położonymi na rozwidleniach tętnic (o ile założeniem jest stentowanie tylko głównego naczynia [23–25]). DES są także skuteczniejsze niż zwykła angioplastyka balonowa (sama [18] lub w skojarzeniu z brachyterapią [20, 21]) w zmniejszaniu częstości kolejnej restenozy przy leczeniu restenozy w BMS.
Mało wiadomo o skuteczności DES w leczeniu zwężeń w żylnych pomostach aortalno-wieńcowych. U chorych z ostrym zawałem serca z uniesieniem odcinka ST (STEMI) zachodzi obawa, że w sytuacji zwiększonej trombogenności wszczepianie stentów upośledzających śródbłonkowanie może negatywnie wpłynąć na wyniki. Wydaje się jednak, że SES przynoszą korzyść kliniczną w porównaniu z BMS [28, 29], podczas gdy stenty uwalniające paklitaksel (paclitaxel-eluting stents, PES) przypuszczalnie nie mają równoważnego działania [36] i wywierają neutralny wpływ na częstość zdarzeń po ich wszczepieniu w STEMI [30]). W przypadku zmian położonych na rozwidleniach nie jest wskazane rutynowe wszczepianie DES do bocznej gałęzi, bo takie postępowanie w porównaniu ze stentowaniem jedynie głównej tętnicy i stentowaniem bocznej gałęzi tylko w razie potrzeby (provisional stenting) zwiększa częstość restenozy w bocznej gałęzi [23–25]. Po elektywnym wszczepieniu DES do pnia lewej tętnicy wieńcowej (LTW) w obserwacjach odległych odnotowuje się istotną częstość zgonów lub zawałów serca, sięgającą 9–14% w ciągu 660 dni [27]. Skuteczność DES w porównaniu z klasycznym leczeniem kardiochirurgicznym choroby pnia LTW ma zostać porównana w badaniu COMBAT, do którego planuje się włączyć 1776 pacjentów.
Najprawdopodobniej u człowieka nie występuje zjawisko opóźnionej restenozy po wszczepieniu DES [3, 5, 6, 9].
Wszczepianie DES zamiast BMS nie zmniejsza częstości występowania twardych punktów końcowych, takich jak zgon lub zawał serca, w obserwacjach 9–12-miesięcznych. Zmniejszenie częstości występowania poważnych niepożądanych zdarzeń sercowych (major adverse cardiac events, MACE) wynika wyłącznie ze znacznego zmniejszenia częstości ponownej (wynikającej z niedokrwienia) rewaskularyzacji tętnicy docelowej [8, 11].
Inne zarejestrowane DES (uwalniające inne leki antymitotyczne niż sirolimus) także zmniejszają częstość występowania restenozy w porównaniu z BMS. Wydaje się jednak, że siła działania hamującego proliferację neointimy w przypadku stentów uwalniających paklitaksel (PES) jest we wszystkich badanych grupach chorych nieco mniejsza niż stentów uwalniających sirolimus (SES) [31–35, 38], natomiast stenty uwalniające zotarolimus (ABT-578) wykazują o wiele słabsze działanie [26, 37] (tab. 4.).
Stenty uwalniające aktynomycynę-D nie zostały zarejestrowane, gdyż zwiększały częstość występowania restenozy angiograficznej i klinicznej oraz częstość występowania zakrzepicy [12], wbrew zachęcającym wynikom badań przedklinicznych (zmniejszenie proliferacji neointimy na modelu świńskim).
Odpowiedź na pytanie 5., podane powyżej, jest trudna. Na kongresie ACC wiosną 2006 r. przedstawiono wyniki badania BASKET-LATE, w którym w ciągu 12 miesięcy od momentu planowego odstawienia klopidogrelu (po 6 miesiącach od implantacji stentu) częstość zgonu/zawału serca oraz częstość zakrzepicy w stencie były większe u chorych z DES niż u chorych z BMS (odpowiednio 4,9 w porównaniu z 1,3%, p=0,01 i 2,6 w porównaniu z 1,3%, NS) [39]. Autorzy badania sformułowali wniosek, że wszczepienie DES zamiast BMS oszczędza 3 restenozy na każdych 100 pacjentów, ale kosztem 5 epizodów zakrzepicy.
Czy ryzyko zakrzepicy w DES jest większe niż w BMS?
Możliwość zwiększonego ryzyka zakrzepicy w DES w porównaniu z BMS brano pod uwagę od samego początku. Przesłanką teoretyczną do obaw był brak odnawiania się śródbłonka naczyniowego na obszarze naczynia, gdzie wszczepiono stent uwalniający leki antymitotyczne [52]. Tymczasem w kolejnych randomizowanych badaniach klinicznych o standardowym czasie obserwacji (9–12 miesięcy) częstość występowania zakrzepicy w DES nie różniła się od częstości występowania zakrzepicy w BMS [2, 4, 8, 11, 16, 19]. Zwiększonej częstości zakrzepicy nie stwierdzono też w kilku rejestrach (w tym w największym, międzynarodowym rejestrze e-Cypher), gdzie populacja chorych odpowiadała populacji spotykanej w codziennej praktyce klinicznej (real life) (tab. 5.) [44–49]. Jednocześnie pojawiały się pojedyncze opisy przypadków późnej (czyli >30. doby) zakrzepicy w DES, nawet po 17. i 21. miesiącu od zabiegu [40–42]. Odnotowywano przypadki, gdy u tego samego chorego angiograficznie potwierdzono zakrzepicę w DES, a BMS wszczepiony do innej tętnicy pozostawał drożny [40]. W połączonej analizie wydłużonych obserwacji klinicznych pacjentów uczestniczących w kluczowych randomizowanych badaniach klinicznych (RAVEL, SIRIUS, C-SIRIUS, E-SIRIUS, TAXUS-II, IV, VI) stwierdzono, że podczas gdy w grupie BMS zakrzepica nie wystąpiła później niż w 9. miesiącu od zabiegu, u pacjentów ze wszczepionym DES przypadki zakrzepicy zdarzały się w 2. i 3. roku po zabiegu (łącznie 13 przypadków) [50].
Przyczyny zakrzepicy w DES są wielorakie. Główną rolę odgrywa najprawdopodobniej opóźnienie gojenia ściany tętnicy po urazie spowodowanym zabiegiem. W badaniach histopatologicznych stwierdzono, że nawet po wielu miesiącach od zabiegu endotelializacja DES jest mniejsza niż BMS [52]. Potencjalną przyczyną zakrzepicy mogą być reakcje nadwrażliwości na polimer, będący nośnikiem leku lub na sam lek bądź stent [51, 52]. Zakrzepicy sprzyja także występujące niekiedy zjawisko late malapposition (późne złe przyleganie DES, będące następstwem ogromnego wielokierunkowego pozytywnego remodelingu ściany tętnicy z wytworzeniem tętniaka) [51]. Czynnikiem wielokrotnie zwiększającym ryzyko wystąpienia zakrzepicy jest przerwanie przyjmowania podwójnego leczenia przeciwpłytkowego [44, 48]. Potwierdzona angiograficznie późna zakrzepica w stencie najczęściej przebiega klinicznie jako zawał serca i jest obarczona bardzo wysoką śmiertelnością (15–45%) (tab. 2.) [44–47].
Co dalej?
W erze po badaniu BASKET-LATE niektórzy eksperci są zdania, że powinno się zupełnie zaprzestać wszczepiania DES do czasu rozwiązania problemu zakrzepicy. Inni uważają za wskazane i uzasadnione wszczepianie DES tylko tam, gdzie ryzyko restenozy po wszczepieniu BMS jest największe (np. w naczyniach o średnicy poniżej 2,8 mm, w długich zwężeniach, u chorych z cukrzycą) lub tam, gdzie ewentualna restenoza może być groźna dla życia (pień LTW). Jeszcze inni mówią, że nie wolno się cofać i nadal zalecają wszczepianie DES bez ograniczeń. Wszyscy są zgodni, że kardiolog interwencyjny planujący wszczepienie DES powinien omówić z pacjentem zalety i potencjalne wady tego postępowania oraz upewnić się, że dany pacjent będzie mógł jak najdłużej przyjmować podwójne leczenie przeciwpłytkowe (ze względów medycznych – nie ma zaplanowanych zabiegów operacyjnych ani zwiększonego przewlekłego ryzyka krwawień, ze względów ekonomicznych – będzie go stać na wykupienie leków). Należy pamiętać o możliwości zastąpienia klopidogrelu tańszą tiklopidyną – jest ona wprawdzie obarczona większym ryzykiem działań niepożądanych, natomiast, jak się wydaje, jej skuteczność krótko- i średnioterminowa w zapobieganiu zdarzeniom zakrzepowym po wszczepieniu stentu jest co najmniej równa skuteczności klopidogrelu [58, 59]. Nie wiadomo, jak długi powinien być okres stosowania pochodnej tienopirydyny. Martin Leon zaleca ostatnio rok, a 2 lata u pacjentów o dużym ryzyku; Antonio Colombo mówi przewrotnie, że najlepiej jest stosować klopidogrel tak długo, ,,aż znajdzie się lekarza, który powie, że można przestać”. Tymczasem, jak wynika z niedawno opublikowanego amerykańskiego rejestru pierwotnych angioplastyk ze wszczepieniem DES w zawale serca (PREMIER), 1/7 chorych przerywa podwójne leczenie przeciwpłytkowe już przed upływem 30 dni i wiąże się to z ogromnym, istotnym statystycznie zwiększeniem śmiertelności między 2. a 12. miesiącem od zabiegu (7,5 vs 0,7%) [60]. Zdaniem autora, lekarz wypisujący do domu chorego, któremu wszczepiono DES, musi upewnić się, że każdy taki chory, niezależnie od swoich możliwości percepcji, rozumie, że przedwczesne przerwanie podwójnego leczenia przeciwpłytkowego może skutkować zawałem serca lub zgonem.
W przyszłości teoretycznie można myśleć o kilku sposobach zapobiegania późnej zakrzepicy (niektóre z tych pomysłów już próbuje się realizować w praktyce):
• zastosowanie w DES takiego leku, który będzie miał porównywalną do sirolimusu skuteczność w hamowaniu proliferacji komórek mięśni gładkich, lecz który nie będzie hamował proliferacji komórek śródbłonka (np. takrolimus, czyli FK-506, w stentach JANUS [53]),
• uzyskanie takiego stężenia już stosowanego leku uwalnianego z powierzchni DES, w którym będzie on wybiórczo hamował proliferację jedynie komórek mięśni gładkich,
• zastosowanie adjuwantów, które w takim stopniu wybiórczo uwrażliwią komórki mięśni gładkich na antyproliferacyjne działanie leku uwalnianego z DES, że będzie można ten lek zastosować w stężeniu na tyle niskim, by nie wpływał na śródbłonek,
• dodanie do leku antymitotycznego leku stymulującego śródbłonkowanie (GCSF) (są już prace opisujące wyniki badań na modelu króliczym [54]),
• w celu uniknięcia przewlekłej reakcji nadwrażliwości na polimer: zastosowanie polimeru ulegającego biodegradacji [55, 57] lub naniesienie leku antymitotycznego bezpośrednio na stent (bez polimeru jako nośnika) [56];
• zastosowanie stentów ulegających biodegradacji;
• dopóki wymienione wyżej hipotetyczne opcje pozostają poza codzienną praktyką kliniczną, istnieje możliwość zalecenia bezterminowego przyjmowania pochodnej tienopirydyny i kwasu acetylosalicylowego i nieprzerywania leczenia przed zabiegami chirurgicznymi (zdaniem autora, tak powinno się postępować u chorych o dużym ryzyku, czyli np. u chorych z DES wszczepionym do pnia LTW lub jedynej drożnej tętnicy); ponadto ponieważ co najmniej 1/3 przypadków późnej zakrzepicy (late stent thrombosis, LAST) i niemal wszystkie przypadki podostrej zakrzepicy (subacute stent thrombosis, SAT) występują w trakcie podwójnego leczenia przeciwpłytkowego [48], przynajmniej u chorych o dużym ryzyku należy rozważyć przeprowadzenie oceny agregacji płytek i – w przypadku stwierdzenia oporności na leki – intensyfikację leczenia przeciwpłytkowego (na przykład podwojenie dawki podtrzymującej klopidogrelu).
Dotychczasowe doświadczenie ze stentami uwalniającymi leki powinno utwierdzić nas w przekonaniu, że nie istnieją panacea, oraz że należy zawsze krytycznie oceniać wyniki badań, zwłaszcza gdy dotyczą nowej metody leczenia. Wątpliwości, jakie się pojawiły, przemawiają za tym, że również w dobie DES każda interwencja przezskórna powinna być dokładnie przemyślana i uzasadniona klinicznie. Nie wydaje się, by w najbliższej przyszłości słuszne było profilaktyczne wszczepianie stentów do zmian <50% średnicy naczynia, co zaczęto przed kilkoma laty rozważać (zabiegi takie wiążą się z 3,4% ryzykiem zawału serca w ciągu roku od zabiegu [61]). Nie wolno zapominać, że leczymy chorego, a nie zwężenie w tętnicy wieńcowej. Na niedawnym World Congress of Cardiology w Barcelonie przedstawiono 2 niezależne metaanalizy, w których stwierdzono, że w 4-letniej obserwacji DES wiązały się z większą częstością zgonów pozasercowych oraz z większą częstością zgonu lub zawału serca w porównaniu z BMS [62, 63]. Zabiegi kardiologii interwencyjnej, wykonywane u chorych ze stabilną chorobą wieńcową, mają na celu poprawę jakości życia, natomiast nie przynoszą (w odróżnieniu od zabiegów u pacjentów z ostrymi zespołami wieńcowymi) poprawy przeżywalności. W tej sytuacji absolutnej rozwagi wymaga kwalifikacja stabilnych pacjentów do zabiegów, które, poprawiając nawet trwale jakość życia, potencjalnie mogą zwiększyć ryzyko wystąpienia zawału serca lub nawet zgonu w przyszłości.
Można mieć nadzieję, że podobnie jak to było w przypadku ryzyka ostrego zamknięcia tętnicy w czasie zwykłej angioplastyki balonowej (POBA) (z czym poradzono sobie, wprowadzając do praktyki konwencjonalne stenty) i podobnie jak w przypadku ryzyka podostreo zamknięcia tętnicy w przypadku implantacji konwencjonalnych stentów (co niemal wyeliminowano wprowadzeniem implantacji wysokociśnieniowej oraz dodaniem do kwasu acetylosalicylowego drugiego leku przeciwpłytkowego z grupy tienopirydyn), tak i teraz zostanie znaleziony sposób przeciwdziałania późnemu zamknięciu naczynia (późnej zakrzepicy) po wszczepieniu DES. Stenty uwalniające leki antymitotyczne były i nadal są rewolucją w przezskórnym leczeniu choroby wieńcowej. Aby przynosiły maksymalną korzyść pacjentom, należy dbać o staranne ustalanie wskazań do interwencji, nienaganną technikę implantacji oraz mądre i troskliwe prowadzenie pacjentów po zabiegu.
Piśmiennictwo
1. Sousa JE, Costa MA, Abizaid A i wsp. Lack of neointimal proliferation after implantation of sirolimus-coated stents in human coronary arteries: a quantitative coronary angiography and three-dimensional intravascular ultrasound study. Circulation 2001; 103: 192-195.
2. Sousa JE, Costa MA, Abizaid A i wsp. Sustained suppression of neointimal proliferation by sirolimus-eluting stents: one-year angiographic and intravascular ultrasound follow-up. Circulation 2001; 104: 2007-2011.
3. Sousa JE, Costa MA, Abizaid A i wsp. Four-year angiographic and intravascular ultrasound follow-up of patients treated with sirolimus-eluting stents. Circulation 2005; 111: 2326-2329.
4. Morice MC, Serruys PW, Sousa JE i wsp. RAVEL Study Group. A randomized comparison of a sirolimus-eluting stent with a standard stent for coronary revascularization. N Eng J Med 2002; 346: 1773-1780.
5. Fajadet J, Morice M-C, Bode C i wsp. Maintenance of Long-Term Clinical Benefit With Sirolimus-Eluting Coronary Stents. Three-Year Results of the Ravel Trial. Circulation 2005; 111: 1040-1044.
6. Morice M-C. Five-year results of the RAVEL Trial. World Congress of Cardiology, Barcelona, Hiszpania, 2006.
7. Meier B, Sousa E, Guagliumi G i wsp. SVELTE Study Group. Sirolimus-eluting coronary stents in small vessels. Am Heart J 2006; 151: 1019: e1-1019.e7.
8. Moses JW, Leon MB, Popma JJ i wsp. Sirolimus-eluting stents versus standard stents in patients with stenosis in a native coronary artery. N Engl J Med 2003; 349: 1315-1323.
9. Leon MB. SIRIUS 4-year results. ACC 2006.
10. Moussa I, Leon MB, Baim DS i wsp. Impact of sirolimus-eluting stents on outcome in diabetic patients: a SIRIUS (SIRolImUS-coated Bx Velocity balloon-expandable stent in the treatment of patients with de novo coronary artery lesions) substudy. Circulation 2004; 18; 109: 2273-2278.
11. Stone GW, Ellis SG, Cox DA i wsp. TAXUS-IV Investigators. A polymer-based, paclitaxel-eluting stent in patients with coronary artery disease. N Eng J Med 2004; 350: 221-231.
12. Serruys PW, Ormiston JA, Sianos G i wsp. ACTION Investigators. Actinomycin-eluting stent for coronary revascularization. A randomized feasibility and safety study: the ACTION Trial. J Am Coll Cardiol 2004; 44: 1363-1367.
13. Ardissino D, Cavallini C, Bramucci E i wsp. SES-SMART Investigators. Sirolimus-eluting vs uncoated stents for prevention of restenosis in small coronary arteries: a randomized trial. JAMA 2004; 292: 2727-2734.
14. Hermiller JB, Raizner A, Cannon L i wsp. TAXUS-IV Investigators. Outcomes with the polymer-based paclitaxel-eluting TAXUS stent in patients with diabetes mellitus: the TAXUS-IV trial. J Am Coll Cardiol 2005; 45: 1172-1179.
15. Moses JW., Mehran R, Nikolsky E i wsp. TAXUS-IV Investigators. Outcomes with the paclitaxel-eluting stent in patients with acute coronary syndromes: analysis from the TAXUS-IV trial. J Am Coll Cardiol 2005; 45: 1165-1171.
16. Dawkins KD, Grube E, Guagliumi G i wsp. TAXUS VI Investigators. Clinical efficacy of polymer-based paclitaxel-eluting stents in the treatment of complex, long coronary artery lesions from a multicenter, randomized trial: support for the use of drug-eluting stents in contemporary clinical practice. Circulation 2005; 112: 3306-3313.
17. Sabate M, Jimenez-Quevedo P, Angiolillo DJ i wsp. DIABETES Investigators. Randomized comparison of sirolimus-eluting stent versus standard stent for percutaneous coronary revascularization in diabetic patients: the diabetes and sirolimus-eluting stent (DIABETES) trial. Circulation 2005; 112: 2175-2183.
18. Kastrati A, Mehilli J, von Beckerath N i wsp. ISAR-DESIRE Study Investigators. Sirolimus-eluting stent or paclitaxel-eluting stent vs balloon angioplasty for prevention of recurrences in patients with coronary in-stent restenosis: a randomized controlled trial. JAMA 2005; 293: 165-171.
19. Stone GW, Ellis SG, Cannon L i wsp. Comparison of a polymer-based paclitaxel-eluting stent with a bare metal stent in patients with complex coronary artery disease: a randomized controlled trial. JAMA 2005; 294: 1215-1223.
20. Stone GW, Ellis SG, O’Shaughnessy CD i wsp. TAXUS V ISR Investigators. Paclitaxel-eluting stents vs vascular brachytherapy for in-stent restenosis within bare-metal stents: the TAXUS V ISR randomized trial. JAMA 2006; 295: 1253-1263.
21. Holmes DR Jr, Teirstein P, Satler L i wsp. SISR Investigators. Sirolimus-eluting stents vs vascular brachytherapy for in-stent restenosis within bare-metal stents: the SISR randomized trial. JAMA 2006; 295: 1264-1273.
22. Suttorp MJ, Laarman GJ, Rahel BM i wsp. Primary stenting of totally occluded native coronary arteries II (PRISON II). Circulation 2006; 114: 921-928.
23. Pan M, Suarez de Lezo J, Medina A i wsp. Rapamycin-eluting stents for the treatment of bifurcated coronary lesions: a randomized comparison of a simple versus complex strategy. Am Heart J 2004; 148: 857-864.
24. Colombo A, Moses JW, Morice M-C i wsp. Randomized study to evaluate sirolimus-eluting stents implanted at coronary bifurcation lesions. Circulation 2004; 109: 1244-1249.
25. Steigen TK. Side branch stenting using sirolimus-eluting stents in bifurcation lesions (NORDIC Trial). ACC 2006.
26. Fajadet J, Wijns W, Laarman G-J i wsp. Randomized, Double-Blind, Multicenter Study of the Endeavor Zotarolimus-Eluting Phosphorylcholine-Encapsulated Stent for Treatment of Native Coronary Artery Lesions. Clinical and Angiographic Results of the ENDEAVOR II Trial. Circulation 2006; 114: 798-806.
27. Valgimigli M, Malagutti P, Aoki J i wsp. Sirolimus-eluting versus paclitaxel-eluting stent implantation for the percutaneous treatment of left main coronary artery disease: a combined RESEARCH and T-SEARCH long-term analysis. J Am Coll Cardiol 2006; 47: 507-514.
28. Valgimigli M, Percoco G, Malagutti P i wsp. STRATEGY Investigators. Tirofiban and sirolimus-eluting stent vs abciximab and bare-metal stent for acute myocardial infarction: a randomized trial. JAMA 2005; 293: 2109-2117.
29. Spaulding C. Final results of the TYPHOON study, a multi-center randomised trial comparing the use of Sirolimus-eluting stent to bare metal stent in primary angioplasty for Acute Myocardial Infarction. ACC Scientific Sessions 2006, i2 summit, Atlanta, USA, 2006.
30. Dirksen MT. Randomised comparison of Paclitaxel eluting stent versus conventional stent in ST-segment elevation Myocardial Infarction: results of the PASSION trial. ACC Scientific Sessions 2006, i2 summit, Atlanta, USA, 2006.
31. Windecker S, Remondino A, Eberli FR i wsp. SIRTAX Investigators. Sirolimus-eluting and paclitaxel-eluting stents for coronary revascularization. N Eng J Med 2005; 353: 653-662.
32. Dibra A, Kastrati A, Mehilli J i wsp. ISAR-DIABETES Study Investigators. Paclitaxel-eluting or sirolimus-eluting stents to prevent restenosis in diabetic patients. N Eng J Med 2005; 353: 663-670.
33. Morice MC, Colombo A, Meier B i wsp. REALITY Trial Investigators. Sirolimus- vs paclitaxel-eluting stents in de novo coronary artery lesions: the REALITY trial: a randomized controlled trial. JAMA 2006; 295: 895-904.
34. Mehilli J, Dibra A, Kastrati A i wsp. ISAR-SMART 3 Study Investigators. Randomized trial of paclitaxel- and sirolimus-eluting stents in small coronary vessels. Eur Heart J 2006; 27: 260-266.
35. Park S-J. LONG DES-II. ACC Scientific Sessions, Atlanta, USA, 2006.
36. Lee J-H. PROSIT. ACC Scientific Sessions, Atlanta, USA, 2006.
37. Kandzari D. ENDEAVOR III. TCT, Waszyngton, USA, 2005.
38. Kastrati A, Dibra A, Eberle S i wsp. Sirolimus-eluting stents vs paclitaxel-eluting stents in patients with coronary artery disease: meta-analysis of randomised trials. JAMA 2005; 294: 819-825.
39. Pfisterer ME. Late Clinical Events Related to Late Stent Thrombosis After Stopping Clopidogrel (BASKET LATE). Presented at ACC Annual Scientific Session, Atlanta, USA, 2006.
40. McFadden EP, Stabile E, Regar E i wsp. Late thrombosis in drug-eluting coronary stents after discontinuation of antiplatelet therapy. Lancet 2004; 364: 1519-1521.
41. Nasser M, Kapeliovich M, Markiewicz W. Late thrombosis of sirolimus-eluting stents following noncardiac surgery. Catheter Cardiovasc Interv 2005; 65: 516-519.
42. Karvouni E, Korovesis S, Katritsis DG. Very late thrombosis after implantation of sirolimus eluting stent. Heart 2005; 91: e45.
43. Moreno R, Fernandez C, Hernandez R i wsp. Drug-eluting stent thrombosis: results from a pooled analysis including 10 randomized studies. J Am Coll Cardiol 2005; 45: 954-959.
44. Iakovou I, Schmidt T, Bonizzoni E i wsp. Incidence, predictors, and outcome of thrombosis after successful implantation of drug-eluting stents. JAMA 2005; 293: 2126-2130.
45. Ong ATL, Hoye A, Aoki J i wsp. Thirty-day incidence and six-month clinical outcome of thrombotic stent occlusion after bare-metal, sirolimus, or paclitaxel stent implantation. J Am Coll Cardiol 2005; 45: 947-953.
46. Ong ATL, McFadden EP, Regar E i wsp. Late angiographic stent thrombosis (LAST) events with drug-eluting stents. J Am Coll Cardiol 2005; 45: 2088-2092.
47. Kuchulakanti PK, Chu WW, Torguson R i wsp. Correlates and long-term outcomes of angiographically proven stent thrombosis with sirolimus- and paclitaxel-eluting stents. Circulation 2006; 113: 1108-1113.
48. Park D-W, Park S-W, Park K-H i wsp. Frequency of and risk factors for stent thrombosis after drug-eluting stent implantation during long-term follow-up. Am J Cardiol 2006; 98: 352-356.
49. Urban P, Gershlick AH, Guagliumi G i wsp. Safety of coronary sirolimus-eluting stents in daily clinical practice: one-year follow-up of the e-Cypher registry. Circulation 2006; 113: 1434-1441.
50. Leon MB. DES failures: stent thrombosis (early and late) and restenosis. 12th Annual Interventional Fellow’s Course. San Jose, USA, 30 marca 2006.
51. Virmani R, Guagliumi G, Farb A i wsp. Localized hypersensitivity and late coronary thrombosis secondary to a sirolimus-eluting stent: should we be cautious? Circulation 2004; 109: 701-705.
52. Joner M, Finn AV, Farb A, et al. Pathology of drug-eluting stents in humans: delayed healing and late thrombotic risk. J Am Coll Cardiol 2006; 48: 193-202.
53. Steffel J, Latini RA, Akhmedov A i wsp. Rapamycin, but not FK-506, increases endothelial tissue factor expression: implications for drug-eluting stent design. Circulation 2005; 112: 2002-2011.
54. Cho H-J, Kim T-Y, Cho H-J i wsp. The effect of stem-cell mobilization by granulocyte-colony stimulating factor on neointimal hyperplasia and endothelial healing after vascular injury with bare-metal versus paclitaxel-eluting stents. J Am Coll Cardiol 2006; 48: 366-374.
55. Serruys PW, Sianos G, Abizaid A i wsp. The effect of variable dose and release kinetics on neointimal hyperplasia using a novel paclitaxel-eluting stent platform. The Paclitaxel In-Stent Controlled Elution Study (PISCES). J Am Coll Cardiol 2005; 46: 253-260.
56. Mehilli J, Kastrati A, Wessely R i wsp. Randomised trial of a nonpolymer-based rapamycin-eluting stent for the reduction of late lumen loss. Circulation 2006; 113: 273-279.
57. Wessely R. Rapamycin- and Paclitaxel-eluting stents with identical biodegrdable polymeric coating and design. ACC 2006.
58. Biondi-Zoccai GG, Agostoni P, Sangiorgi GM i wsp. TRUE (Taxus in Real-Life Usage Evaluation) Study Investigators. Comparison of ticlopidine vsclopidogrel in addition to aspirin after paclitaxel-eluting stent implantation: insights from the TRUE (Taxusin Real-life Usage Evaluation) Study. Int J Cardiol 2006; 108: 406-407.
59. Wolak A, Amit G, Cafri C i wsp. Increased long term rates of stent thrombosis and mortality in patients given clopidogrel as compared to ticlopidine following coronary stent implantation. Int J Cardiol 2005; 103: 293-297.
60. Spertus JA, Kettelkamp R, Vance C i wsp. Prevalence, predictors, and outcomes of premature discontinuation of thienopyridine therapy after drug-eluting stent placement: results from the PREMIER registry. Circulation 2006; 113: 2803-2809.
61. Moses JW, Stone GW, Nikolsky E i wsp. Drug-eluting stents in the treatment of intermediate lesions: pooled analysis from four randomized trials. J Am Coll Cardiol 2006; 47: 2164-2171.
62. Nordmann AJ. Safety of drug-eluting stents: insights from a meta-analysis. World Congress of Cardiology 2006, Barcelona, Hiszpania.
63. Camenzind E. Safety of drug-eluting stents: insights from a meta-analysis. World Congress of Cardiology 2006, Barcelona, Hiszpania.
