Opioid-induced hyperalgesia a practical problem in the treatment of pain in patients with a cancer

W leczeniu bólów u chorych na nowotwory kluczową rolę odgrywają leki opioidowe [1]. Do leczenia bólów o znacznym nasileniu stosuje się tzw. silne opioidy, do których zalicza się zarejestrowane w Polsce leki używane w opiece paliatywnej w leczeniu bólu przewlekłego: morfinę, fentanyl, oksykodon, metadon i buprenorfinę [2]. Do silnych opioidów należą także petydyna i pentazocyna, nienadające się do stosowania w leczeniu bólów przewlekłych, pierwsza ze względu na krótki okres działania i toksyczność swojego metabolitu (norpetydyny), a druga również z powodu krótkiego okresu działania i możliwości wywołania niepożądanych objawów psychomimetycznych [3]. Podczas terapii bólu przewlekłego lekami opioidowymi zdarzają się jednak niepowodzenia, począwszy od bólu niewrażliwego na opioidy, poprzez różny stopień wrażliwości na nie, aż do zmienności w czasie skuteczności leczenia danym opioidem [4]. Dodatkowym problemem mogą być działania niepożądane, nawet tak silne, że chory z ich powodu może przerwać leczenie [4].

W trakcie leczenia opioidami, mimo początkowego uzyskania dobrej kontroli bólu, może wraz z upływem czasu dojść do nasilenia dolegliwości bólowych. Powodem tego może być rozwinięcie się tolerancji na opioidy lub hiperalgezji opioidowej. Tolerancja na opioidy wiąże się z potrzebą stałego zwiększania dawki leku w celu uzyskania takiego samego działania farmakologicznego [4]. Hiperalgezja opioidowa (opioid-induced hyperalgesia – OIH) jest definiowana przez Żylicza i Krajnik jako zjawisko odwrotne do działania przeciwbólowego, tzn. opioidy mogą powodować lub nasilać ból [4]. Teuteberg definiuje ją jako kliniczny fenomen charakteryzujący się wzrostem bólu u pacjentów otrzymujących zwiększane dawki opioidów [5]. Hiperalgezja opioidowa jest więc pronocyceptywnym procesem związanym z tolerancją, ale różnym od niej [6]. Celem niniejszego opracowania jest zwrócenie uwagi na możliwość wystąpienia tego zjawiska w trakcie leczenia opioidami, którego następstwem jest zmniejszenie skuteczności lub niepowodzenie terapii.

Pierwsze doniesienia kliniczne o hiperalgezji opioidowej pochodzą z drugiej połowy XIX w. W 1870 r. Albutt twierdził, że morfina, którą leczył, może być gorsza dla chorego niż sam ból [7]. Rossbach w 1880 r. stwierdził „Kiedy uzależnienie od opiatów w końcu staje się chorobą samą w sobie, ujawniają się przeciwstawne sobie efekty, takie jak niepokój, zaburzenia snu, przeczulica, nerwobóle i drażliwość” [8]. W praktyce klinicznej można mówić o hiperalgezji opioidowej, gdy obserwuje się nasilenie dolegliwości bólowych bez wystąpienia uszkodzenia tkanek lub progresji istniejącego już uszkodzenia u chorych leczonych opioidami. Ból ten ma charakter rozlany, bez skojarzenia z wcześniejszym uszkodzeniem tkanek [9]. Po pewnym okresie podawania leków opioidowych następuje więc osłabienie działania przeciwbólowego, co w przypadku choroby nowotworowej może być błędnie interpretowane jako postęp choroby zasadniczej nasilający nocycepcję. Reakcją na to zjawisko jest wtedy zwiększenie dawki podstawowej opioidów, które wystarcza choremu na 1–2 dni [10].

Występowanie hiperalgezji opioidowej wiąże się ze zmianami konformacji receptorów opioidowych [10]. Brane jest pod uwagę 6 mechanizmów rozwoju omawianego zjawiska.

Mechanizm glutaminergiczny związany jest z aktywacją receptorów N-metylo-D-asparaginianowych (NMDA). Pobudzenie receptorów NMDA może wystąpić pod wpływem opioidów [7, 10, 11]. Opioidy łącząc się z receptorami , aktywują kinazę proteinową C (PKC), która powoduje fosforylację receptora NMDA. Receptor NMDA jest w spoczynku zablokowany jonami magnezu. Jego fosforylacja powoduje zneutralizowanie blokady magnezowej i wzrost wpływu jonów wapnia [11]. Zjawisko to powoduje zwiększenie przewodnictwa bólowego [10]. W praktyce obserwuje się u osób z hipomagnezemią mniejszą wrażliwość na opioidy dożylne. Kolejnym mechanizmem powstawania hiperalgezji opioidowej jest desensytyzacja receptorów opioidowych. Receptory opioidowe są połączone z białkami Gi/Go. Pobudzenie receptora opioidowego związanego z powyższymi białkami hamuje np. przewodnictwo bólowe, napęd oddechowy, wydzielanie śliny. Podanie agonisty receptorów opioidowych aktywuje syntezę gangliozydu GM1 (odbywa się to zjawisko w tkance nerwowej). Gangliozyd GM1 doprowadza do oddzielenia się receptora od Gi/Go. Białko to zostaje zastąpione białkiem Gs. Receptor opioidowy zespolony z białkiem Gs po aktywacji swoim agonistą pobudza zamiast hamować takie procesy, jak przewodnictwo bólowe czy oddychanie, ale nie zwiększa wydzielania śliny [10].

Koppert wiąże desensytyzację receptorów opioidowych z ich fosforylacją i internalizacją zależną od kinazy proteinowej C (PKC). Aktywacja PKC następuje, jak podano wyżej, w przypadku połączenia opioidu z receptorem . W tym przypadku pobudzenie receptora  skutkuje jego desensytyzacją [11].

Inny możliwy mechanizm rozwijania się hiperalgezji opioidowej wiąże się z działaniem endogennego opioidu: dynorfiny A [7, 10, 11]. Cząsteczka ta, pod względem chemicznym bardzo podobna do nocyceptyny (nocyceptyna nie łączy się jednak z receptorami opioidowymi), produkowana jest w rdzeniu kręgowym i w wątrobie [10, 13]. Jej uwalnianie zwiększa się w długotrwałym bólu i podczas leczenia egzogennymi opioidami. Dynorfina A może indukować wydzielanie peptydów o właściwościach pronocyceptywnych, takich jak cholecystokinina, neuropeptyd FF, nocyceptyna – orfanina FQ [11]. Dynorfina A ma również wpływ na aktywację receptorów NMDA [11], szczególnie jej prekursor – prodynorfina [10].

Zstępująca kontrola impulsów bólowych związana z aktywacją komórek on-off w brzuszno-dogłowowej części rdzenia przedłużonego jest kolejnym mechanizmem rozwoju hiperalgezji opioidowej [10]. Cholecystokinina i nocyceptyna ułatwiają ten proces [11].

Długotrwałe stosowanie agonistów receptora  zwiększa stężenie cyklazy adenozylomonofosforanowej (cAMP). Enzym ten poprzez aktywację presynaptyczną nasila wyzwalanie pobudzających neurotransmiterów, co prowadzi do zwiększenia transmisji GABA-ergicznej w śródmózgowiu. Proces ten ma być kolejnym mechanizmem odpowiedzialnym za powstawanie hiperalgezji opioidowej. Poparciem tej tezy jest fakt, że rdzeniowe lub nadrdzeniowe podanie benzodiazepin może zwiększyć przeciwbólowe działanie opioidów [11].

Badania na myszach pozwoliły na identyfikację genomowych loci związanych ze zjawiskiem hiperalgezji. Zmiany genetyczne polegające na zastąpieniu metioniny przez walinę w katecholo-O-metylotransferazie (COMT) wpływają na neurotransmisję dopaminy lub noradrenaliny, co wpływa na regulację odczuwania bólu, byłby to kolejny mechanizm rozwoju hiperalgezji opioidowej [7].

Jak wynika z powyższego, hiperalgezja opioidowa może się rozwijać dzięki działaniu różnorodnych mechanizmów, co uniemożliwia przewidywanie jej wystąpienia u konkretnych chorych. Jednak zawsze należy mieć na uwadze możliwość jej pojawienia się u pacjentów leczonych agonistami receptorów . Podejrzewać hiperalgezję należy wtedy, gdy u takich pacjentów narastanie bólu nie będzie związane z progresją choroby. Jeżeli naturalne w takiej sytuacji zwiększenie dawki opioidu przyniesie trwałą poprawę, redukcję dolegliwości bólowych, to znaczy, że wystąpiło zjawisko tolerancji na opioid, a nie hiperalgezji. Jeżeli jednak zwiększenie dawki opioidu przynosi tylko krótkotrwałą poprawę, ból natomiast ma charakter rozlany, nie ogranicza się do poprzedniego obszaru albo kiedy zwiększenie dawki opioidu wprost nasila ból – mamy wtedy do czynienia z hiperalgezją opioidową [14].

Postępowanie w hiperalgezji opioidowej powinno głównie polegać na redukcji dawki stosowanego opioidu, co może być trudne do zrozumienia przez chorego. Inną opcją jest rotacja opioidu [10]. Z własnych obserwacji autora wynika, że najlepiej chorego przekonać o potrzebie redukcji lub odstawienia danego leku, kiedy proponuje mu się w zamian inny lek.

Inną metodą leczenia opisywanego zjawiska jest podawanie małych dawek antagonistów opioidowych [10, 14, 15]. Żylicz [15] opisał przypadek skutecznego leczenia małą dawką naloksonu podawanego parenteralnie. U chorego na ostrą białaczkę limfocytarną typu pre-B-ALL, po leczeniu chemioterapią ablacyjną i autotransplantacji komórek macierzystych oraz ponownym leczeniu chemioterapią powikłaną ostrą niewydolnością wątroby i zakrzepicą żylną zastosowano w leczeniu bólu fentanyl w systemie przezskórnym. Dawka była sukcesywnie zwiększana do 150 g/godz., przy której wystąpił niepokój, halucynacje i nasilenie dolegliwości bólowych. Zastosowano nalokson podawany podskórnie we wlewie ciągłym w dawce 0,2 mg/dobę, uzyskując poprawę stanu chorego i redukcję dolegliwości bólowych [15]. Niemniej jednak w leczeniu naloksonem uzyskuje się różne wyniki – możliwe, że jest to związane z wrażliwością na ten lek zależną od indywidualnych cech organizmu [10].

W leczeniu hiperalgezji opioidowej polecane są także niesteroidowe leki przeciwzapalne i paracetamol [4]. Lee i wsp. [7] zalecają stosowanie kombinowanej terapii z inhibitorami COX-2.

Kolejnym lekiem, który może być stosowany w leczeniu hiperalgezji opioidowej, jest antagonista receptora NMDA – ketamina, która znajduje zastosowanie również w leczeniu bólów opornych na opioidy [4, 7, 10]. Ketamina może być podawana nie tylko parenteralnie, lecz także doustnie razem z opioidami [7]. Znajduje zastosowanie również w leczeniu hiperalgezji pooperacyjnej wywołanej lekami opioidowymi używanymi w trakcie zabiegu chirurgicznego [7]. Innym antagonistą receptora NMDA, mogącym mieć znaczenie w leczeniu hiperalgezji opioidowej, jest dekstrometorfan [7, 11]. Przeprowadzone badania wykazały, że w leczeniu bólu przewlekłego u pacjentów bez choroby nowotworowej zastosowanie dekstrometorfanu z morfiną w proporcji 1 : 1 ma przewagę nad leczeniem bólu morfiną w monoterapii. Celem takiego połączenia była profilaktyka rozwoju zarówno hiperalgezji, jak i tolerancji na opioidy [7]. Ciekawe jest działanie antyhiperalgetyczne metadonu. Jest on wprawdzie czystym agonistą receptora , ale jego izomer d jest antagonistą receptora NMDA. Jest skuteczny w leczeniu hiperalgezji, mimo że na morfinę i metadon może się rozwijać krzyżowa tolerancja [7].

Istnieją doniesienia, że podawanie agonisty receptorów a2-adrenergicznych – klonidyny – zwiększa efekt analgetyczny opioidów stosowanych w leczeniu bólu pooperacyjnego [11], jak również znosi wtórną hiperalgezję wywołaną po infuzji opioidów [7]. Klonidyna stosowana jest też w leczeniu objawów odstawienia opioidów, w tym hiperalgezji, która może być traktowana jako jeden z objawów z odstawienia [10].

Blokowanie receptora NMDA jonami magnezu stosowane jest również w leczeniu hiperalgezji opioidowej [12]. Podawanie magnezu ma również na celu zwiększenie wrażliwości na opioidy, tym bardziej że w wielu sytuacjach patologicznych (szybki rozwój nowotworu, leczenie cisplatyną, biegunki) obserwuje się jego niedobory [10].

Redukując dawkę opioidu w leczeniu hiperalgezji opioidowej, warto wziąć także pod uwagę ich rotację. Poza wspomnianym powyżej metadonem, lekiem o właściwościach antyhiperalgetycznych jest buprenorfina [11]. Jest ona częściowym agonistą receptora  i antagonistą receptora k. Jest również agonistą receptora d i receptora ORL-1 [11, 16–18]. Jej efekt antyhiperalgetyczny jest silniejszy niż analgetyczny (odwrotnie niż w przypadku fentanylu), co wynika z faktu, że lek ten, mając duże powinowactwo do receptora , słabo go pobudza. Blokuje w ten sposób dostęp do receptora dla opioidów endogennych [10]. Działanie takie przypomina działanie naloksonu i znalazło zastosowanie w leczeniu „wątrobowego” świądu skóry występującego w związku z cholestazą, w którego patogenezie rolę mają odgrywać endogenne opioidy [10].

Obecnie podkreśla się nie tylko możliwość, lecz także korzyści płynące z kojarzenia opioidów. Pozwala ono na ograniczanie dawek poszczególnych leków przy zachowanym efekcie analgetycznym, jak również na zmniejszenie działań ubocznych, w tym hiperalgezji [17].

Podsumowując różne doniesienia na temat leczenia hiperalgezji opioidowej, można stwierdzić, że powinno ono mieć charakter wielokierunkowy. Truizmem jest, że każde leczenie bólu powinno być poprzedzone jego diagnostyką. Diagnostyka bólu pozwala na wdrożenie odpowiedniego leczenia, np. rozpoznanie bólu neuropatycznego ukierunkowuje terapię, pozwalając na uniknięcie eskalacji dawek opioidów. W leczeniu bólu neuropatycznego stosowana jest politerapia polegająca na łączeniu opioidów z trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi i lekami przeciwdrgawkowymi [19]. Należy również rozważyć wybór opioidu, dobre rekomendacje w leczeniu bólu neuropatycznego na oksykodon [20]. W leczeniu opioidami niezwykle ważny jest wybór leku, a następnie kontrola skuteczności terapii i ewentualnych działań ubocznych, uwzględniająca prawdopodobieństwo ich wystąpienia. Największe właściwości hiperalgetyczne ma fentanyl, a najmniejsze buprenorfina [4], co ma związek z działaniem agonistycznym na receptor . Rozpoznając hiperalgezję opioidową, należy podjąć decyzję, czy odstawić dany lek czy dokonać rotacji opioidu, a także czy zastosować dodatkowe leki. Decyzja taka zawsze powinna być podejmowana indywidualnie w stosunku do każdego chorego.

Omawiając problem hiperalgezji opioidowej, należy zwrócić uwagę na szczególny jej przypadek, który może wystąpić w praktyce klinicznej, szczególnie u chorych z rozwijającą się niewydolnością nerek – hiperalgezji wywołanej toksycznym działaniem metabolitów morfiny. Morfina jest metabolizowana do morfino-3-glukuronianu (M3G) i morfino-6-glukuronianu (M6G). Związki te są wydalane przez nerki, dlatego też u chorych z rozwijającą się niewydolnością nerek poza takimi objawami jak senność czy splątanie (M6G) mogą wywołać również delirium, drgawki i/lub mioklonie oraz hiperalgezję (M3G) [14, 21, 22]. Warto zwrócić uwagę, że gromadzenie się glukuronianów morfiny niekoniecznie musi być związane z ciężką niewydolnością nerek. U pacjentów w zaawansowanym stadium choroby zmniejszenie ilości przyjmowanych płynów, wystąpienie biegunki czy wymiotów może doprowadzać do odwodnienia i przednerkowej dysfunkcji nerek. Jeżeli tacy chorzy leczeni są przeciwbólowo stałą dawką morfiny, mogą u nich wystąpić nagle wyżej wymienione objawy intoksykacji glukuronianami morfiny i nasilenie dolegliwości bólowych.

Podsumowanie

W terapii bólów lekami opioidowymi zawsze należy pamiętać o możliwości wystąpienia powikłań. Jednym z nich jest hiperalgezja opioidowa. Mechanizm jej rozwoju jest złożony i nie do końca poznany, dlatego też trudno na początku terapii przewidzieć, czy i kiedy wystąpi u danego chorego. Włączając leczenie, należy jednak pamiętać, że im bardziej „czysty” agonista receptorów , tym większy posiada potencjał wywoływania hiperalgezji. Jeżeli dojdzie do jej rozwoju i zostanie rozpoznana, należy podjąć decyzję o rodzaju leczenia, rozważając redukcję dawki lub rotację opioidu.

Piśmiennictwo

 1. Jarosz J. Standardy leczenia bólów nowotworowych. W: Leczenie bólów nowotworowych. Jarosz J (red.). Anmedia, Warszawa 2009; 21-29.

 2. Zajączkowska R, Krajnik M, Woroń J i wsp. Leczenie bólu u pacjentów z terminalną niewydolnością narządową. Terapia 2011; 10 (263): 19-30.

 3. Hilgier M. Czym dysponujemy? W: O bólu do bólu. Hilgier M. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2008; 145-164.

 4. Żylicz Z, Krajnik M. Leczenie bólu opornego na opioidowe leki przeciwbólowe. Terapia 2011; 10 (263): 31-34

 5. Teuteberg WG. Opioid-induced hyperalgesia. EPERC, Fast Fact and Concepts 2008; 142: 1-2.

 6. Silverman SM. Opioid induced hyperalgesia: clinical implications for the pain practitioner. Pain Physician 2009; 12: 679-684.

 7. Lee M, Silverman SM, Hansen H i wsp. A comprehensive review of opioid-induced hyperalgesia. Pain Physician 2011; 14: 145-161.

 8. Juni AN. Prevalence of opioid induced hyperalgesia. In: Morphine hyperalgesia: Contribution of opioid receptors, dosing regimen, and gonadal hormones. A disertation for the degree of Doctor of Philosophy The City University of New York, New York 2008; 13-18.

 9. Tompkins DA, Campbell CM. Opioid-induced hyperalgesia: clinically relevant or extraneous research phenomenon? Curr Pain Headache Rep 2011; 15: 129-136.

10. Żylicz Z, Krajnik M. Hiperalgezja opioidowa jako problem w leczeniu bólu. Mechanizmy powstawania, rozpoznanie i leczenie. Med Paliat Prakt 2007; 1: 16-23.

11. Koppert W. Opioid-induced hyperalgesia–Pathophysiology and clinical relevance. Acute Pain 2007; 9: 21-34.

12. Akarsu M, Tuncer S, Reisli R, Otelciog˘lu S. The role of magnesium in preventing postoperative hyperalgesia. Agri 2012; 24: 15-22.

13. Kotlińska J, Rafalski P. Nocyceptyna/orfanina FQ (N/OFQ) – opioid, antyopioid czy neuromodulator? Postepy Hig Med Dosw 2004; 58: 209-215.

14. Orońska A. Działania niepożądane opioidów. Med Paliat Prakt 2008; 2: 155-163.

15. Żylicz Z. Hiperalgezja wywołana opioidami leczona małymi dawkami naloksonu. Pol Med Paliat 2004; 3: 67-69.

16. Żylicz Z, Mercadante S. Czy jest wystarczająco dużo dowodów, aby zalecać kojarzone stosowanie opioidów? Czy jeden plus jeden tworzy dwa czy może więcej? Med Paliat Prakt 2010; 4: 111-118.

17. Negus SS, Bidlack JM, Mello NK i wsp. Delta opioid antagonist effects of buprenorphine in rhesus monkeys. Behav Pharmacol 2002; 13: 557-570.

18. Dzierżanowski T, Ciałkowska-Rysz A. Buprenorfina w leczeniu bólu przewlekłego – przegląd aktualnych doniesień. Med Paliat 2011; 2: 62-75.

19. Dzierżanowski T, Ciałkowska-Rysz A. Ból neuropatyczny u pacjentów objętych opieką paliatywną. Med Paliat 2010; 2: 57-66.

20. Dzierżanowski T, Ciałkowska-Rysz A. Oksykodon – lek pierwszego rzutu w leczeniu silnego bólu nowotworowego. Med Paliat 2010; 3: 123-131.

21. van Dorp EL, Kest B, Kowalczyk B i wsp. Morphine-6-glucuronide induces hyperalgesic responses to experimental heat pain in mice and healthy volunteers. Anesthesiology 2009; 110: 62-76.

22. Kotlińska-Lemieszek A, Bączyk E, Ciałkowska-Rysz A. Morfina w leczeniu bólu u pacjentów z zaawansowaną chorobą nowotworową. Czy dobrze znamy ten lek? Jak go bezpiecznie stosować? Med Paliat 2010; 2: 67-80.