Wprowadzenie
Leczenie bólu przewlekłego powinno zakładać przede wszystkim skuteczność i bezpieczeństwo stosowanych metod oraz występowanie możliwie niewielkiej liczby działań niepożądanych. Drabina analgetyczna Światowej Organizacji Zdrowia (World Health Organization – WHO) powstała jako algorytm porządkujący zasady stosowania leków różnych kategorii. Schemat ten zakłada, że rodzaj stosowanych leków zależy od natężenia bólu. W przypadku nieskuteczności terapii należy zatem słabe opioidy konsekwentnie zastępować opioidami z wyższego stopnia drabiny analgetycznej. Zasady te weszły do kanonu praktyki lekarskiej w leczeniu bólu nowotworowego, natomiast budzą nadal pewne kontrowersje w przypadkach nienowotworowych zespołów bólowych [1]. Wciąż często odmawia się pacjentom leczenia opioidami jedynie dlatego, że ich schorzenie nie mieści się na arbitralnie określonej liście chorób. Ustalając zasady refundacji, to urzędnicy, a nie lekarze decydują, które leki pacjent będzie mógł zastosować. Dzieje się tak pomimo doświadczeń klinicznych potwierdzających skuteczność opioidów w przypadkach chorób nienowotworowych [2, 3].
Stosowanie silnych opioidów może spowodować wystąpienie objawów niepożądanych [4] w postaci uzależnienia lub tolerancji na opioidy. Innym rzadkim zjawiskiem podczas długotrwałej terapii jest hiperalgezja (opioid-induced hyperalgesia – OIH), polegająca na paradoksalnym zwiększeniu natężenia bólu po podniesieniu dawki opioidu [5]. Poniżej przedstawiono przypadek pacjentki, u której zaobserwowano podobny mechanizm.
Opis przypadku
Pacjentka była leczona w Poradni Leczenia Bólu Instytutu Medycyny Wsi w Lublinie od 2009 r. z powodu zespołu bólowego po nieskutecznych operacjach kręgosłupa. Operowano ją w 2001 r. z powodu dyskopatii lędźwiowo-krzyżowej, do zabiegu została zakwalifikowana po 4-miesięcznym okresie ciężkiego zespołu korzeniowego z niedowładem lewej kończyny dolnej. Uzyskano niewielkie zmniejszenie nasilenia bólu bez poprawy funkcji motorycznej. W 2004 r. wystąpił ból karku i potylicy, drętwienia ust i niedowład lewej kończyny górnej. Wykonano badanie rezonansu magnetycznego szyjnego odcinka kręgosłupa, stwierdzając cechy protruzji krążków międzykręgowych C4-C5 i C5-C6 z uciskiem worka oponowego. Wykonano discektomię ze spondylodezą na poziomach C4-C5 i C5-C6. Po operacji nie uzyskano zmniejszenia bólu, więc chorą skierowano do dalszego leczenia rehabilitacyjnego. Podano steroidy w okolicę otworu międzykręgowego C6 i stosowano zabiegi rehabilitacyjne, nie uzyskano jednak poprawy. Z powodu utrzymujących się dolegliwości bólowych w okolicy kręgosłupa lędźwiowego ze współistnieniem bólu w zakresie unerwienia korzeni L4-L5 wykonano powtórnie badanie metodą rezonansu magnetycznego kręgosłupa lędźwiowego. Stwierdzono zmiany bliznowate w okolicy korzenia L5 uciskające worek oponowy. Pacjentka nie zgodziła się na kolejną interwencję neurochirurgiczną.
Leczenie przeciwbólowe rozpoczęto od stosowania buprenorfiny podjęzykowo w dawce 0,6 mg/dobę, a następnie 1,2 mg/dobę w 3 dawkach podzielonych. Włączono do leczenia buprenorfinę w postaci przezskórnej w dawce 52,5 g/godz., a następnie 70 g/godz., dołączając karbamazepinę w dawce 600 mg/dobę w 3 dawkach podzielonych. Po kilku tygodniach wystąpiły odczyny skórne po przyklejeniu kolejnego plastra. Pacjentkę skierowano do dalszego leczenia w Poradni Leczenia Bólu.
W chwili przyjęcia chora była w stanie ogólnym dobrym, poruszała się wyłącznie przy użyciu balkonika. Zgłaszała dolegliwości bólowe w zakresie szyi i karku, promieniujące obustronnie do barków i kończyn górnych, a także ból krzyża promieniujący do kończyn dolnych. Stwierdzono alodynię dotykową w zakresie obręczy biodrowej i kończyn dolnych. Natężenie bólu pacjentka określała na 8/10 w skali numerycznej (numerical rating scale – NRS). Ból przerywał sen każdej nocy, w trakcie doby występowało 4–5 epizodów bólów przebijających, ocenianych przez chorą na 10/10 w skali NRS.
Ze względu na odczyny skórne po zastosowaniu buprenorfiny przezskórnej dokonano zamiany opioidów na fentanyl transdermalny w dawce 50 g/godz. i morfinę o natychmiastowym uwalnianiu w dawce 20 mg na bóle przebijające. Jako leki adiuwantowe zastosowano amitryptylinę w dawce 50 mg w 2 dawkach podzielonych i gabapentynę, stopniowo zwiększając dawkę do 900 mg w 3 dawkach podzielonych. Po 14 dniach leczenia uzyskano zmniejszenie natężenia bólu do 4/10 w skali NRS, epizody bólu w nocy zdarzały się 2–3 razy w tygodniu, a bóle przebijające 2–3 razy na dobę i miały natężenie 6/10 w skali NRS.
Stan pacjentki w trakcie leczenia nie ulegał większym zmianom, natężenie bólu pozostawało na opisanym wyżej poziomie, bóle przebijające zwiększały okresowo natężenie do 8–9/10 wg NRS, co korygowano zwiększaniem dawek leków ratunkowych. Po dwóch latach stosowanego leczenia zaobserwowano zmniejszenie progu bólowego w zakresie całego ciała i uogólnioną alodynię, traktowaną jako hiperalgezję. Zmniejszono dawkę fentanylu do 25 g/godz., co nie złagodziło dolegliwości. Ze względu na intensyfikację objawów dokonano kolejnej rotacji opioidów, włączając po raz kolejny buprenorfinę, początkowo w formie podjęzykowej, a następnie przezskórnej. Tym razem nie wystąpiły już odczyny skórne po zastosowaniu plastra z buprenorfiną, a dawkę skuteczną 70 g/godz. udało się osiągnąć po 3 tygodniach leczenia. Na bóle przebijające pacjentka stosuje buprenorfinę podjęzykowo w dawce 0,2 mg. Okresowo, na czas 2 tygodni, do leczenia włączane są niesteroidowe leki przeciwzapalne. Leczenie wg opisanego schematu utrzymywane jest nadal z dobrym skutkiem (NRS w spoczynku 3–4/10, bóle przebijające 1–2 razy na dobę).
Dyskusja
Mechanizm powstawania zjawiska zwanego hiperalgezją wywołaną opioidami nie jest do końca poznany i prace nad tym zagadnieniem trwają nadal. Prawdopodobnie dużą rolę odgrywają w nim zmiany modulacji potencjału błonowego [6], zahamowanie aktywności adenylocyklazy [7], zmiana wrażliwości na ligandy receptora opioidowego [8] lub zmiana aktywności zstępującego układu hamującego bodźce bólowe [9], prawdopodobny jest także udział receptorów NMDA w jego powstawaniu [10]. Dokładne omówienie wszystkich możliwych mechanizmów odpowiedzialnych za występowanie hiperalgezji przekracza ramy niniejszego artykułu.
Zjawisko OIH opisano w przypadkach stosowania dużych dawek fentanylu [11], alfentanylu [12] lub remifentanylu [13], jako zwiększone zapotrzebowanie na morfinę podawaną w bezpośrednim okresie pooperacyjnym [14]. Opisywano również podobne zjawiska wśród pacjentów używających dużych dawek opioidów w trakcie leczenia bólu w przebiegu chorób nowotworowych [15].
Należy jednak zastrzec, że doniesienia te brały pod uwagę modele doświadczalne bólu, jak również chorych, u których występował ostry ból pooperacyjny lub „ból nowotworowy”. Piśmiennictwo na temat problemu hiperalgezji w przebiegu leczenia chorób nienowotworowych jest bardzo ubogie, dlatego trudno wyciągać wnioski, czy opisywany zespół może również występować u pacjentów niecierpiących na nowotwór. Wychodząc z założenia, że leczenie opioidami nie różni się pod względem mechanizmu działania w tych dwóch grupach pacjentów, można przypuszczać, że zjawisko to może występować równie często w obydwu grupach. Nie rozstrzygnięto, jaka jest przyczyna powstania hiperalgezji, dlatego nie mamy obecnie jasno sformułowanych wytycznych pozwalających rozpoznać ten proces. Częstość występowania hiperalgezji jest bardzo zróżnicowana, ponieważ opisywano OIH zarówno po dużych dawkach, jak i po długotrwałym stosowaniu dawek standardowych. Jednak nie stwierdzono zależności między występowaniem tego zjawiska a stężeniem opioidów w surowicy. Można to tłumaczyć tym, że niektóre leki krążą w krwiobiegu i poddają się badaniu, a część z nich wpływa bezpośrednio na receptory (dlatego jest to zagadnienie raczej z zakresu farmakodynamiki).
Z punktu widzenia klinicysty istotnym problemem jest sytuacja, kiedy należałoby brać pod uwagę, że opisane przez pacjenta objawy mogą sugerować wystąpienie hiperalgezji. Jedynymi objawami dającymi podstawę do takiego stwierdzenia są: zwiększenie natężenia bólu, brak odpowiedzi przeciwbólowej na zwiększenie dawek dotychczas stosowanych leków i pojawienie się alodynii. Empirycznym potwierdzeniem OIH jest zmniejszenie natężenia bólu po redukcji dawki, zastosowaniu małych dawek antagonistów receptorów lub dokonaniu rotacji opioidu [16].
Należałoby sądzić, że opisywane zjawisko powinno występować u wielu pacjentów leczonych opioidami, ale badania Reznikova i wsp., przeprowadzone na dużej grupie pacjentów, nie potwierdziły tej tezy [17]. W badaniach porównywano grupy pacjentów „nowotworowych” i „nienowotworowych” leczonych słabymi i silnymi opiodami, autorzy zaś nie stwierdzili występowania hiperalgezji w żadnej z badanych grup. Ostatnio opublikowano pracę oceniającą zmiany odczuwania bólu przez pacjentów leczonych z powodu niespecyficznego bólu krzyża [18]. Analizie poddano 3 grupy badanych: zdrowych ochotników, pacjentów leczonych opioidami i leczonych za pomocą nieopioidowych środków przeciwbólowych. Po 6-miesięcznej obserwacji nie stwierdzono znaczących różnic w reakcji na bodźce termiczne. Tak więc zarówno badanie Wong i wsp., jak i innych autorów [19] nie potwierdza tezy, jakoby hiperalgezja była zjawiskiem często spotykanym wśród pacjentów przewlekle leczonych opioidami.
Powstaje w tej sytuacji pytanie: jak często występuje hiperalgezja? Fishbain i wsp. [20] dokonali krytycznej oceny literatury dotyczącej tego problemu i stwierdzili, że zjawisko to opisywane jest najczęściej w doświadczeniach modelowych na gryzoniach lub na zdrowych ochotnikach, gdzie opioidy podawane są dożylnie. Modele wywoływania bólu znacznie różnią się między sobą, dlatego nie można wyciągać z tych badań jednoznacznych wniosków. Prace omawiające hiperalgezję w trakcie leczenia pacjentów z przewlekłymi zespołami bólowymi to najczęściej opisy przypadków [21]. Podobne spostrzeżenia przedstawili autorzy zbiorczych opracowań analizujących doniesienia dotyczące zarówno patofizjologii, jak i możliwości terapeutycznych w OIH [22, 23].
Jednym ze sposobów postępowania w przypadku domniemanej lub stwierdzonej OIH jest zmiana opioidu na buprenorfinę, która (przynajmniej z teoretycznego punktu widzenia) powinna zapewnić właściwą analgezję, bez niebezpieczeństwa wywołania lub pogłębienia objawów hiperalgezji [24]. Autorzy opracowań zbiorczych podkreślają jednak, że wymaga to dalszych badań klinicznych [2]. Opisany przypadek pacjentki po wielokrotnej, nieudanej operacji kręgosłupa traktowany był przez autora jako hiperalgezja wywołana opioidami. Dyskusyjne pozostaje, czy rozpoznanie było poprawne, ponieważ ze względów technicznych nie można było przeprowadzić dokładnego badania potwierdzającego obniżenie progu bólowego. Jedynymi okolicznościami uzasadniającymi takie podejście do problemu były brak reakcji na zwiększenie dawki dotychczas stosowanego opioidu i zmniejszenie się dolegliwości po wprowadzeniu do leczenia buprenorfiny, a więc rozpoznanie ex juvantibus.
Zjawisko hiperalgezji należy więc traktować jako jedno z możliwych, choć rzadkich powikłań obserwowanych podczas leczenia opioidami przewlekłych zespołów bólowych. Dalsze badania powinny być przeprowadzone w celu ustalenia mechanizmu powstawania i symptomatologii pozwalającej na rozpoznanie OIH z dużym prawdopodobieństwem.
Obowiązkiem lekarzy jest zatem dbałość o komfort życia pacjentów poprzez wdrażanie skutecznego leczenia i uważne śledzenie możliwych działań niepożądanych. W opinii autora w doborze leku najważniejszym czynnikiem jest natężenie bólu, a to, czy pacjent cierpi z powodu choroby nowotworowej czy nienowotworowej, ma znaczenie marginalne. Wyniki niektórych badań wskazują na znacznie niższą jakość życia chorych leczonych przewlekle z powodów chorób innych niż nowotworowe [25]. W dyskusjach na temat etyki zawodu lekarza można się spotkać z tezą, że właściwe leczenia bólu to spełnienie podstawowych praw człowieka [26, 27].
Podsumowanie
Jednym z objawów niepożądanych stosowania opioidów jest hiperalgezja. Nasza wiedza na temat mechanizmu powstawania tego zjawiska jest nadal niedostateczna, jednak należy wnikliwie rozważyć możliwość wystąpienia OIH u pacjentów zgłasza-jących zwiększenie natężenia bólu w trakcie prowadzonego leczenia. Jednym ze sposobów postępo-wania w takich przypadkach jest zastosowanie buprenorfiny.
Piśmiennictwo
1. Eriksen J., Sjøgren P., Bruera E. i wsp. Critical issues on chronic non-cancer pain: an epidemiological study. Pain 2006; 125: 172-179.
2. Sng B.L., Schug S.A.The role of opioids in managing chronic non-cancer pain. Ann Acad Med Singapore 2009; 38: 960-966.
3. Portenoy R.K., Foley K.M. Chronic use of opioid analgesics in non-malignant pain: report of 38 cases. Pain 1986; 25: 171-176.
4. Orońska A. Działania niepożądane opioidów. Med Paliat Prakt 2008; 2: 155-163.
5. Koppert W. Opioid-induced hyperalgesia – pathophysiology and clinical relevance. Acute Pain 2007; 9: 21-34.
6. Claphan D.E., Neer D.J. G protein subunits. Annu Rev Pharmacol Toxicol 1997; 37: 167-203.
7. Aimone L.D., Yaksh T.L. Opioid modulation of capsaicinevoked release of substance P from rat spinal cord in vivo. Peptides 1989; 10: 1127-1131.
8. Borgland S.L. Acute opioid receptor desensitization and tolerance: is there a link? Clin Exp Pharmacol Physiol 2001; 28: 147-154.
9. Heinricher M.M., Morgan M.M., Fields H.L. Direct and indirect actions of morphine on medullary neurons that modulate nociception. Neuroscience 1992; 48: 533-543.
10. Rivat C., Laulin J.P., Corcuff J.B. i wsp. Fentanyl enhancement of carrageenan-induced longlasting hyperalgesia in rats: prevention by the N-methyl- D-aspartate receptor antagonist ketamine. Anesthesiology 2002; 96: 381-391.
11. Celerier E., Rivat C., Jun Y. i wsp. Long-lasting hyperalgesia induced by fentanyl in rats: preventive effect of ketamine. Anesthesiology 2000; 92: 465-472.
12. Kissin I., Lee S.S., Arthur G.R., Bradley Jr E.L. Time course characteristics of acute tolerance development to continuously infused alfentanil in rats. Anesth Analg 1996; 83: 600-605.
13. Vinik H.R., Kissin I. Rapid development of tolerance to analgesia during remifentanil infusion in human. Anesth Analg 1998; 86: 1307-1311.
14. Koppert W., Schmelz M. The impact of opioid-induced hyperalgesia for postoperative pain. Best Pract Res Clin Anaesthesiol 2007; 21: 65-83.
15. Żylicz Z., Krajnik M. Hiperalgezja opioidowa jako problem w leczeniu bólu. Mechanizmy powstawania, rozpoznanie i leczenie. Med Paliat Prakt 2007; 1: 16-23.
16. Koppert W. Opioid-induced hyperalgesia-pathophysiology and clinical relevance. Acute Pain 2007; 9: 21-34.
17. Reznikov I., Pud D., Eisenberg E. Oral opioid administration and hyperalgesia in patients with cancer or chronic nonmalignant pain. Br J Clin Pharmacol 2005; 60: 311-318.
18. Wang H., Akbar M., Weinsheimer N. i wsp. Longitudinal observation of changes in pain sensitivity during opioid tapering in patients with chronic low-back pain. Pain Med 2011; 12: 1720-1726.
19. Fishbain D., Lewis J.L., Gao J. Are psychoactive substance (opioid)-dependent chronic pain patients hyperalgesic? Pain Practice 2011; 11: 337-343.
20. Fishbain D.A., Cole B., Lewis J.E. Do opioids induce hyperalgesia in humans? An Evidence-based structured review. Pain Med 2009; 10: 829-839.
21. Żylicz Z. Hiperalgezja wywołana opioidami leczona małymi dawkami naloksonu. Pol Med Paliat 2004; 3: 67-69.
22. Lee M., Silverman S., Hansen H. i wsp. A comprehensive review of opioid-induced hyperalgesia. Pain Physician 2011; 14: 145-161.
23. Angst M.S., Clark J.D. Opioid-induced hyperalgesia. A qualitative systematic review. Anesthesiology 2006; 104: 570-587.
24. Koppert W., Ihmsen H., Körber N. i wsp. Different profiles of buprenorphine-induced analgesia and antihyperalgesia in a human pain model. Pain 2005; 118: 15-22.
25. Fredheim O.M.S, Kaasa S., Fayers P. i wsp. Chronic non-malignant pain patients report as poor health-related quality of life as palliative cancer patients. Acta Anaesthesiol Scand 2008; 52: 143-148.
26. Brennan F., Carr D.B., Cousins M. Pain management: a fundamental human right. Anesth Analg 2007; 105: 205-221.
27. Anwari J.S. Pain management: citizenship or human right? Anesth Analg 2008; 106: 678.
