WSTĘP
Seksualność jest istotnym aspektem życia, także dla pacjentów zbliżających się ku jego końcowi [1, 2]. Mimo to duża część z nich uważa, że nie otrzymuje należytej opieki nad tą sferą [3], a tylko jeden na dziesięciu pacjentów w stacjonarnej lub domowej opiece paliatywnej jest pytany przez lekarza o jakość swojego życia seksualnego [1]. Może być to spowodowane obawą lekarzy przed ingerowaniem w intymną sferę życia pacjenta, osobistym dyskomfortem związanym z poruszaniem tego zagadnienia, niewystarczającą wiedzą, ograniczonym czasem lub też poczuciem nieumiejętności przeprowadzenia rozmowy na ten temat [2].
Pomimo braku badań na omawianej populacji pacjentów wydaje się, że istotnym czynnikiem etiologicznym, prawdopodobniem często pomijanym w diagnostyce, może być stosowanie opioidów, będących istotnym elementem leczenia bólu w opiece paliatywnej. Postęp medycyny w zakresie leczenia nowotworów sprawia, że zwiększa się prognozowany czas przeżycia pacjentów i wydłuża okres opieki paliatywnej, liczony już nie w tygodniach, ale w miesiącach i latach. Zwiększa się liczba tak zwanych cancer survivors, to jest chorych po udanym leczeniu przyczynowym nowotworu. W Stanach Zjednoczonych odsetek osób przeżywających ponad 5 lat po leczeniu onkologicznym wynosi blisko 2/3, a 10 lat – 40% [4]. Aż jedna trzecia z nich cierpi jednak na przewlekły ból i wymaga leczenia opioidami [5]. Zwiększa się zatem populacja chorych podejmujących czy utrzymujących życie seksualne, dla których przyjmowanie opioidów może być istotną przeszkodą w jego realizacji.
Niniejsza publikacja ma na celu podsumowanie aktualnej wiedzy i zwiększenie świadomości na temat związku stosowania opioidów z występowaniem zaburzeń funkcji seksualnych u mężczyzn.
ETIOLOGIA I PATOFIZJOLOGIA
Etiologia zaburzeń seksualnych u mężczyzn w opiece paliatywnej jest często wieloczynnikowa, co sprawia trudność w stawianiu diagnozy, a następnie wdrażaniu leczenia. Istotnymi czynnikami sprawczymi mogą być m.in. choroba podstawowa, objawy fizyczne, stosowane leczenie, deformacje ciała po interwencji medycznej, poczucie bycia nietrakcyjnym i przewlekłe zmęczenie [6, 7].
Mechanizmy wpływu opioidów na funkcje seksualne
Opioidy wpływają na funkcję seksualne prawdopodobnie głównie poprzez zmniejszanie wydzielania hormonów będących istotnym czynnikiem modulującym te funkcje. Istnieją doniesienia dotyczące ich wpływu na stężenia testosteronu, dehydroepiandrosteronu (DHEA) oraz prolaktyny.
Testosteron u mężczyzn zwiększa libido, stopień podniecenia, a także odgrywa rolę w wystąpieniu erekcji [8].
DHEA produkowany przez nadnercza prawdopodobnie działa głównie jako prohormon – w efekcie jego kolejnych przekształceń powstaje testosteron, dihydrotestosteron, estron i estriol. Może wpływać pozytywnie m.in. na pożądanie, podniecenie, częstość myśli o tematyce seksualnej oraz satysfakcję z fizycznych i emocjonalnych aspektów seksualności [9].
Prolaktyna najprawdopodobniej hamuje funkcje seksualne, m.in. opóźnia ejakulację i zmniejsza pożądanie. Jej stężenie wzrasta po wystąpieniu orgazmu – być może odpowiada za poczucie zaspokojenia seksualnego [10].
Wpływ opioidów na układ hormonalny jest najpewniej związany głównie z działaniem na oś podwzgórze-przysadka-gonady (ryc. 1). Receptory opioidowe µ (MOR) znajdują się w podwzgórzu [11], w przysadce [12] oraz prawdopodobnie w jądrach [13]. Może zatem zachodzić hamowanie zarówno pulsacyjnego wydzielania gonadoliberyny (GnRH) przez podwzgórze (wywołujące hipogonadyzm hipogonadotropowy), jak i wydzielania testosteronu bezpośrednio w jądrach [14]. Kolejny rozważany mechanizm jest związany ze zwiększeniem wydzielania przez przysadkę prolaktyny, która zmniejsza wydzielanie testosteronu, jednak był on wykazany tylko w badaniach przedklinicznych, nie zaobserwowano wzrostu stężenia prolaktyny w badaniach klinicznych [14]. Dodatkowo wytwarzanie DHEA w korze nadnerczy może być obniżane [14, 15], a z badania na szczurach, w którym zastosowano morfinę wynika, że może dochodzić do zwiększenia ekspresji mRNA enzymów rozkładających testosteron [16].
W metaanalizie obejmującej 52 badania hipogonadyzm występował u ponad połowy mężczyzn przyjmujących opioidy [17]. Co ciekawe, w jednym doniesieniu poddano w wątpliwość związek stężenia testosteronu całkowitego z wystąpieniem zaburzeń funkcji seksualnych u osób używających opioidów [18].
Stopień wpływu opioidu na układ hormonalny może być związany z jego powinowactwem do receptora opioidowego µ (MOR). Przypuszczalnie opioidy o wysokim powinowactwie (buprenorfina, morfina, fentanyl, metadon) mogą wywierać większy wpływ niż opioidy o niższym powinowactwie (tramadol, oksykodon, tapentadol) [19]. Jednak brak jest dobrych jakościowo badań potwierdzających tę teorię.
Kolejny mechanizm jest związany z wpływem na receptory opioidowe µ (MOR) zlokalizowane w okolicy jądra przykomorowego podwzgórza co skutkuje hamowaniem syntezy tlenku azotu (NO) będącego elementem szlaku neurologicznego odpowiedzialnego za wywołanie erekcji [21].
NARZĘDZIA DIAGNOSTYCZNE
Najpopularniejszymi narzędziami do diagnostyki i oceny skuteczności leczenia zaburzeń seksualnych, poza standardowym wywiadem, są techniki typu self-report polegające na samoocenie pacjenta poprzez udzielenie odpowiedzi na pytania stawiane w kwestionariuszu. Wydaje się, że ułatwiają one lekarzowi zainicjowanie rozmowy na temat seksualnej sfery życia pacjenta oraz przeprowadzenie w tym kierunku diagnostyki. Mogą być one szczególnie przydatne dla lekarzy, którzy nie mają doświadczenia w zbieraniu wywiadu seksuologicznego.
Zgodnie z klasyfikacją ICD-11 zaburzenia seksualne związane ze stosowaniem opioidów można oznaczyć kodem HA40.2 (associated with use of psychoactive substance or medication) [22].
Międzynarodowy Indeks Funkcji Seksualnych Mężczyzn
Najczęściej stosowany jest Międzynarodowy Indeks Funkcji Seksualnych Mężczyzn (International Index of Erectile Function – IIEF). Jest to kwestionariusz składający się z 15 pozycji oceniający 5 obszarów (tab. 1) w okresie ostatnich czterech tygodni poprzedzających badanie [23].
W praktyce klinicznej wygodniejszy może się okazać kwestionariusz IIEF-5, czyli skrócona wersja IIEF składająca się z 5 pozycji [24].
Model PLISSIT
Pacjenci mogą nie zgłaszać problemów natury seksualnej, wychodząc z założenia, że jeśli pracownicy ochrony zdrowia nie poruszyli tego tematu to musi być on nieistotny [25]. Kluczowe jest zatem wytworzenie u pacjenta poczucia przyzwolenia na poruszenie tego intymnego tematu. Jest to pierwszy element modelu PLISSIT (Permission, Limited information, Specific Suggestion, Intensive Therapy), który wydaje się skutecznym schematem podejmowania tematu seksualności pacjenta [26]. Składa się on z czterech elementów: 1. Przyzwolenie (Permission) – poruszenie tematu sfery seksualnej w celu stworzenia u pacjenta poczucia przyzwolenia na pytania i wyrażenie obaw dotyczących tej sfery życia („Część pacjentów z Pani/Pana chorobą/leczeniem zastanawia się nad ich wpływem na funkcje seksualne, czy ma Pani/Pan związane z tym obawy?”); 2. Ograniczona informacja (Limited information) – przekazanie informacji w odpowiedzi na pytania pacjenta lub ze względu na własne obserwacje; 3. Szczegółowa sugestia (Specific suggestion) – przekazanie indywidualnych zaleceń dla danego pacjenta; 4. Intensywna terapia (Intensive therapy) – skierowanie do specjalistów zajmujących się zaburzeniami seksualnymi w przypadku braku skuteczności dotychczasowych zaleceń.
EPIDEMIOLOGIA
Zaburzenia seksualne u mężczyzn w opiece paliatywnej
Brak jest badań dotyczących częstości zaburzeń seksualnych w populacji pacjentów objętych opieką paliatywną.
Ponad połowa pacjentów może zgłaszać obniżenie jakości życia seksualnego w związku z zaawansowaną chorobą nowotworową i zastosowanym leczeniem [7]. Z kolei według metaanalizy, która objęła ponad 40 badań i 13 000 pacjentów zaburzenia erekcji (ZE) występują u 28,6% pacjentów w momencie diagnozy oraz u 42,7% po leczeniu nowotworu [27]. Głównymi predyktorami wystąpienia ZE okazały się zastosowane leczenie, umiejscowienie nowotworu oraz wiek.
Zaburzenia seksualne u mężczyzn przyjmujących opioidy
Niestety brak jest publikacji poruszających problem zaburzeń seksualnych w wyniku stosowania opioidów u osób objętych opieką paliatywną, a przedstawione poniżej dowody pochodzą z badań na innych populacjach pacjentów oraz osób uzależnionych od opioidów.
Z analizy elektronicznych danych 11 327 mężczyzn z bólem pleców pod kątem przepisywania opioidów, leków na zaburzenia erekcji oraz terapii zastępczej testosteronem (TZT) wynika, że długość przyjmowania opioidu, jak i wysokość dawki korelują z prawdopodobieństwem przepisania leków na ZE lub TZT [28]. W przypadku długoterminowego przyjmowania opioidu (> 120 dni lub co najmniej 10 recept w ciągu > 90 dni) 13,1% pacjentów otrzymywało wspomniane leki, przy czym w przypadku dawki większej niż 120 mg/doba równoważnej dawki morfiny (oral morphine equivalent – OME) – 19% w stosunku do 12,5% w przypadku pacjentów przyjmujących długoterminowo niższe dawki. Wśród pacjentów z bólem pleców nie przyjmujących opioidów prawdopodobieństwo to wyniosło 6,7%.
W kliniczno-kontrolnym badaniu Rajagopal i wsp. [29] oceniono częstość występowania hipogonadyzmu i zaburzeń seksualnych w populacji mężczyzn wolnych od choroby nowotworowej przez co najmniej rok. Grupa badawcza stanowiła 20 mężczyzn, którzy przez przynajmniej rok przyjmowali nie mniej niż 200 mg/doba dawki równoważnej morfiny. Dopasowano do niej grupę kontrolną pod względem rodzaju nowotworu i wieku pacjentów oraz zastosowanego leczenia. Pacjentom zmierzono stężenia całkowitego testosteronu, hormonu folikulotropowego (FSH) i luteinizującego (LH), a jakość funkcji seksualnych oceniono za pomocą kwestionariusza Sexual Desire Inventory (SDI). Odnotowano istotne statystycznie niższe średnie stężenia wszystkich trzech hormonów w grupie badawczej (testosteron – 145 ng/dl vs 399,5 ng/dl; FSH – 2,85 IU/l vs 5,3 mIU/ml; LH – 1,8 mIU/ml vs 4,2 mIU/ml). Średni wynik w SDI wyniósł 18,5 w porównaniu z 40 w grupie kontrolnej i było to istotne statystycznie (p = 0,01).
W badaniu Venkatesh i wsp. [30] oceniono funkcje seksualne 100 mężczyzn z historią przynajmniej rocznego uzależnienia od opioidów (grupa kontrolna stanowiła 50 mężczyzn). U 48% (w grupie kontrolnej 8%) stwierdzono występowanie zaburzeń seksualnych według skali Arizona Sexual Experiences Scale (ASEX). Osłabione były: pożądanie (41% vs 8% w grupie kontrolnej), pobudzenie seksualne (29% vs 2%), zdolność osiągnięcia orgazmu (21% vs 0%), satysfakcja z orgazmu (25% vs 6%). 45% mężczyzn przyjmujących opioidy miało zaburzenia erekcji określone jako mniej niż 25 punktów w skali IIEF, znacznie częściej niż w grupie kontrolnej (16%), a 92% osób z grupy badawczej miała zaburzoną przynajmniej jedną z pięciu funkcji badanych w skali IIEF (w grupie kontrolnej 16%).
W metaanalizie Zhao i wsp. [31] dziewięciu badań przekrojowych i jednego badania kohortowego obejmującej 8829 pacjentów w tym 2456 przewlekle przyjmujących analgetyki opioidowe, heroinę lub opium wykazano, że w tej grupie pacjentów ryzyko zaburzeń erekcji wzrasta dwukrotnie (ryzyko względne w badaniach przekrojowych RR = 2,03; 95% CI 1,73–2,39; p < 0.001). Zauważono silny związek pomiędzy długim przyjmowaniem opioidu (> 3 lat) i wystąpieniem ZE. Ryzyko względne było wyższe również u mężczyzn poniżej 50. roku życia (RR = 2,21).
Krótko vs długo działające opioidy
Kluczowe wydaje się odpowiedzenie na pytanie, jakie opioidy częściej powodują zaburzenia seksualne. Niestety dostępna literatura na ten temat jest bardzo skąpa, brak jest badań o wysokiej jakości porównujących różne grupy opioidów. Istnieje jedynie badanie porównujące stężenia testostosteronu całkowitego u mężczyzn przyjmujących krótko oraz długo działające opioidy [32]. Wśród tych pierwszych hipogonadyzm występował u 34% (12/35), a wśród przyjmujących długo działające opioidy – u 74% (34/46). Po wzięciu pod uwagę indeksu masy ciała i średniej dawki dobowej opioidów, mężczyźni przyjmujący długo działające opioidy mieli 4,78 raza większe szanse na wystąpienie hipogonadyzmu niż grupa przyjmująca krótko działające opioidy. W tym badaniu nie było związku pomiędzy dobową dawką opioidów a prawdopodobieństwem wystąpienia hipogonadyzmu.
Tramadol
Z badania kliniczno-kontrolnego [33] wynika, że osoby przyjmujące tramadol mają istotnie pogorszone funkcje seksualne w porównaniu z grupą kontrolną, a heroina (diacetylomorfina) wywiera jeszcze większy negatywny wpływ. Grupy liczyły po 30 pacjentów. Średni wynik w skali IIEF dotyczący erekcji u osób przyjmujących heroinę wyniósł 8,6, tramadol – 15, natomiast w grupie kontrolnej – 29,9. W stosunku do grupy kontrolnej, mężczyźni przyjmujący tramadol mieli ponadto pogorszony orgazm, pożądanie i ogólną satysfakcję ze stosunku płciowego. Tramadol istotnie obniżał także stężenie wolnego testosteronu oraz LH, jednak nie korelowało to z pogorszeniem którejkolwiek z funkcji seksualnych. Również dzienna dawka nie korelowała ze stężeniem hormonów ani funkcjami seksualnymi. Zauważono jednak ujemną korelację pomiędzy stężeniem wolnego testosteronu a długością przyjmowania opioidu oraz wiekiem pacjenta.
W innym badaniu [34], zaburzenia erekcji występowały u 44% osób przyjmujących tramadol oraz u 10% osób w grupie kontrolnej nie przyjmującej opioidów (p = 0.001). Tak jak w poprzednim badaniu, wpływ tramadolu był związany z długością jego przyjmowania, a nie z dawką. Częstość występowania ZE wyniosła 44%, 20% przy przyjmowaniu tramadolu 1–2 lata, 30,4% przy 2–5 latach oraz 63,6% w przypadku przyjmowania tramadolu dłużej niż
5 lat i wyniki te były istotne statystycznie (p = 0.04). W grupie przyjmującej tramadol częściej niż w grupie kontrolnej występowało również obniżenie libido (48% vs 16,7%; p = 0,005). Tramadol wywierał też negatywny wpływ na stężenie testosteronu całkowitego w surowicy (p < 0,001). Warto zwrócić uwagę, że powodem przyjmowania tramadolu zgłaszanym przez 20% pacjentów w tym badaniu była chęć zapobieżenia przedwczesnego wytrysku (jest to zastosowanie pozarejestracyjne) [34]. Istnieją badania potwierdzającego skuteczność w tym zastosowaniu, jednak jak dotąd dowody są skąpe i niskiej jakości [35]. W jednym badaniu na szczurach niższe dawki stymulowały wytrysk, podczas gdy wyższe charakteryzowały się efektem hamującym [36].
Morfina
Jak dotąd nie ma badań klinicznych dotyczących morfiny w odniesieniu do zaburzeń seksualnych. Istnieją jednak dane z badań na zwierzętach – podanie dootrzewnowe morfiny szczurom płci męskiej zmniejsza prawdopodobieństwo wystąpienia erekcji, działanie to jest odwracane przez nalokson [37]. W tym przypadku efekt był wprost proporcjonalny do podanej dawki morfiny. Co ciekawe, w tym samym badaniu podanie samego naloksonu w najmniejszej z badanych dawek (0,1 mg/kg) również hamowało erekcję, a nie obserwowano tego efektu przy wyższych dawkach (1 mg/kg oraz 10 mg/kg).
Fentanyl
Brak jest badań dotyczących wpływu fentanylu na funkcje seksualne. Według charakterystyki jednego z produktów leczniczych zawierającego fentanyl powoduje on zaburzenia erekcji oraz zaburzenia funkcji seksualnych „niezbyt często” (≥ 1/1000 do < 1/100) [38].
Metadon
W metaanalizie Yee i wsp. [39] częstość występowania zaburzeń seksualnych wśród osób przyjmujących metadon wyniosła 52%. W 12 z analizowanych publikacji dotyczących metadonu oceniono obecność zaburzeń erekcji – występowały u 46% pacjentów, a w 4 badaniach uwzględniono ocenę zmniejszonego pożądania seksualnego lub obniżonego libido, które występowały u 51% pacjentów.
We wspomnianej już metaanalizie Zhao i wsp. [31], stosowanie metadonu było związane z mniejszym ryzykiem wystąpieniem ZE (RR = 1,82) w porównaniu z innymi opioidami w tym badaniu (heroina, opium i inne; RR = 2,04), co może tłumaczyć poprawę funkcji seksualnych po włączeniu leczenia zastępczego metadonem [40].
Buprenorfina
W cytowanej już metaanalizie Yee i wsp. [39] częstość zaburzeń seksualnych wśród 182 osób przyjmujących buprenorfinę wyniosła 24%. W pracy tej wykonano również metaanalizę czterech badań porównujących występowanie zaburzeń seksualnych u pacjentów przyjmujących buprenorfinę i metadon – znacząco wyższym ryzykiem charakteryzuje się metadon (OR = 4; 95% CI). W innym badaniu tego autora [41] wykazano, że pacjenci przyjmujący buprenorfinę (średnia dawka 2,4 mg/doba) charakteryzują się wyższym pożądaniem seksualnym niż pacjenci stosujący metadon (średnia dawka 74,5 mg/doba) – odpowiednio 7,6 i 6,1 w tej domenie w skali IIEF oraz wyższym stężeniem testosteronu całkowitego – 18,5 nmol/l (metadon – 12,5 nmol/l). Z kolei w małym badaniu Hallinan i wsp. [40] w grupie 14 mężczyzn przyjmujących buprenorfinę i będących w związku, średni wynik w skali IIEF nie odbiegał znacząco od grupy kontrolnej oraz był lepszy od grupy przyjmującej metadon (53 pacjentów będących w związku) – 61 vs 50.
Wydaje się, że buprenorfina, jako częściowy agonista MOR, pomimo silnego powinowactwa do tych receptorów, może w mniejszym stopniu wpływać na stężenia hormonow płciowych i rzadziej wywoływać zaburzenia seksualne [42].
Tapentadol
W randomizowanym badaniu [43] porównano wpływ stosowania tapentadolu o przedłużonym uwalnianiu oraz oksykodonu/naloksonu o przedłużonym uwalnianiu na stężenie testosteronu. Wzięto pod uwagę pacjentów z ciężkim przewlekłym bólem okolicy krzyżowej z komponentem neuropatycznym, którzy przed włączeniem terapii charakteryzowali się stężeniem testosteronu w granicach normy, byli w wieku ≤ 64 lat i ukończyli 12-tygodniowe leczenie wspomnianymi opioidami. W grupie przyjmującej oksykodon/nalokson u 45,5% pacjentów wystąpiło obniżenie stężenia testosteronu poniżej normy, podczas gdy w grupie stosującej tapentadol nie wystąpiło istotne obniżenie stężenia testosteronu. Średnie dawki w tych podgrupach na etapie kontynuacji leczenia wynosiły 362 mg dla tapentadolu i 83 mg w przypadku oksykodonu/naloksonu.
Istnieją również inne badania sugerujące, że tapentadol może wpływać na stężenia hormonów płciowych w mniejszym stopniu niż oksykodon czy morfina [44].
Istotnym ograniczeniem prezentowanych badań jest brak kontroli pod kątem innych czynników etiologicznych zaburzeń seksualnych w badanych populacjach. Należy też mieć na uwadze, że większość badań dotyczy osób uzależnionych, stosujących opioidy w ramach terapii zastępczej uzależnienia od opioidów. Zatem nie można jednoznacznie przełożyć wyników cytowanych badań na populację pacjentów objętych opieką paliatywną, zwłaszcza przy braku kontroli pod kątem innych czynników etiologicznych.
LECZENIE ZABURZEŃ SEKSUALNYCH SPOWODOWANYCH OPIOIDAMI
Nieliczne są badania dotyczące metod leczenia zaburzeń seksualnych wywołanych stosowaniem opioidów. Mając na uwadze częsty brak możliwości zrezygnowania z opioidoterapii w grupie pacjentów objętych opieką paliatywną, istotny jest wybór opioidu, który w mniejszym stopniu wpływa na funkcję seksualne u osób podejmujących współżycie seksualne. Jednak zgodnie z przedstawionymi powyżej dowodami ciężko jest jednoznacznie wskazać taki opioid czy grupę opioidów. Wydaje się, że może to być buprenorfina, tapentadol oraz tramadol (tab. 2).
Terapia zastępcza testosteronem
W badaniu rejestracyjnym preparatu Testim (testosteron) sprawdzono skuteczność terapii testosteronem (1% żel, 5 lub 10 g/doba) wśród mężczyzn z hipogonadyzmem [45]. 90/849 pacjentów przyjmowało opioidy średnio przez 293 dni, stężenia wolnego testostoronu przed włączeniem leczenia były istotnie niższej w tej grupie względem osób niestosujących opioidów, natomiast stężenia testosteronu całkowitego były porównywalne. W obydwu grupach zanotowano poprawę funkcji seksualnych mierzonych kwestionariuszem BMSFI (Brief Male Sexual Function Inventory). Stopień poprawy mierzony po 1, 6 i 12 miesiącach był porównywalny pomiędzy grupami. Wielu pacjentów z grupy opioidowej nie była badana w już w pierwszym i kolejnych miesiącach. Ponadto wiele osób przestało w trakcie badania używać opioidów. Wobec powyższego, wyniki tego badania należy przyjmować z dużą ostrożnością. Kolejne dowody na pozytywny wpływ testosteronu na funkcje seksualne pochodzą z badań na mężczyznach z zespołem niedoboru androgenów wywołanym opioidami (opioid-induced androgen deficiency – OPIAD) [46, 47].
Istnieje również publikacja poddająca w wątpliwość skuteczność tej terapii – zgodnie z przeglądem systematycznym terapia zastępcza testosteronem może być skuteczna tylko w poprawie dolegliwości bólowych pacjenta i jego dobrostanu psychicznego [48].
Leki przeciwdepresyjne
W randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu z placebo zbadano skuteczność bupropionu w terapii zaburzeń seksualnych u mężczyzn stosujących metadon [49]. Pacjenci przyjmowali średnio 70 mg metadonu przez średnio 46 miesięcy. W grupie badawczej 36 mężczyzn przyjmowało 150 mg bupropionu dwa razy dziennie. Średni wynik jakości erekcji mierzony w skali IIEF-15 poprawił się z 18,1 do 22,6, wystąpiła również poprawa satysfakcji ze stosunku seksualnego z 7 do 8,8. Wyniki te były istotne statystycznie w odniesieniu do grupy kontrolnej (odpowiednio p = 0,03 i p = 0,02).
Innym lekiem badanym u mężczyzn stosujących metadon był trazodon [50]. Badanie objęło
55 mężczyzn, którzy przez 4 dni przyjmowali 50 mg trazodonu, a następnie zwiększono dawkę do 100 mg i utrzymano leczenie przez kolejnych 6 tygodni. Średni w wynik w skali Erectile Dysfunction Intensity Scale (EDIS) poprawił się z 12,2 na 16,8 (gdzie 5–10 – ciężkie ZE; 11–15 – umiarkowane ZE; 16–20 łagodne ZE; 21–25 brak ZE).
Antagonisty receptorów opioidowych
Skuteczność antagonisty opioidowego zbadano w leczeniu idiopatycznego zaburzenia erekcji [51]. Pacjenci z grupy badawczej przyjmowali 25 mg naltreksonu przez 4 tygodnie, a następnie 50 mg naltreksonu przez kolejne 4 tygodnie. Wystąpiła u nich poprawa w liczbie porannych spontanicznych erekcji, zarówno w trakcie przyjmowania 25 mg, jak i 50 mg naltreksonu. Poprawa ta nie wystąpiła w grupie otrzymującej placebo. Libido jak i stężenie hormonu folikulotropowego, luteinizującego oraz testosteronu nie uległy statystycznie znaczącej zmianie zarówno w grupie badawczej, jak i placebo. Pobudzające erekcję działanie naltreksonu w grupie pacjentów nie przyjmujących opioidów autorzy przypisują antagonizowaniu endogennych opioidów, które mogą wykazywać się hamowaniem funkcji seksualnych i obniżaniem LH. Istnieje również doniesienie na temat pozytywnego wpływu na erekcję innego antagonisty opioidowego – nalmefenu [52]. Być może także podwyższa stężenia FSH, LH i testosteronu.
Preparaty pochodzenia roślinnego
Istnieją skąpe doniesienia na temat skuteczności stosowania preparatów roślinnych w zaburzeniach seksualnych wywołanych opioidami, takich jak olejek z róży damasceńskiej czy żeń-szeń. Skuteczność olejku z róży damasceńskiej została sprawdzona jedynie w małym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu z placebo, wyłącznie wśród kobiet w trakcie terapii zastępczej metadonem [53]. Wykazano poprawę we wszystkich domenach skali Female Sexual Function Index (FSFI) po ośmiu tygodniach terapii. Nie ma jednak doniesień o skuteczności u mężczyzn. Z innego badania z randomizacją wynika, iż żeń-szeń może pozytywnie wpływać na funkcje seksualne w grupie pacjentów przyjmujących metadon, zarówno mężczyzn, jak i kobiet [54].
Metody niefarmakologiczne
Brak jest badań dotyczących skuteczności metod niefarmakologicznych w leczeniu zaburzeń seksualnych wywołanych stosowaniem opioidów. Jednak, jako że stosowanie tych leków może być tylko jednym z czynników etiologicznych należy rozważyć wykorzystanie standardowo stosowanych metod niefarmakologicznych w tych zaburzeniach. Należą do nich m.in. psychoterapia (terapia psychoseksualna) [55], fizjoterapia [56] oraz stosowanie przyrządów wspomagających erekcję [57].
WNIOSKI
Na podstawie przedstawionych dowodów należy przypuszczać, że analgetyki z grupy opioidów mogą być istotnym czynnikiem etiologicznym zaburzeń seksualnych wśród mężczyzn objętych opieką paliatywną. Prawdopodobnie zaburzają one funkcje seksualne poprzez wpływ na układ hormonalny oraz nerwowy, choć potrzebne są dalsze badania w celu jednoznacznego określenia mechanizmów patofizjologicznych. Do zaburzonych funkcji należą m.in. erekcja, pożądanie seksualne, pobudzenie seksualne, orgazm oraz ogólna satysfakcja z życia seksualnego. Opcje terapeutyczne są nieliczne, a dowody pochodzą z pojedynczych badań i obejmują: terapię zastępczą testosteronem, bupropion, trazodon, antagonisty opioidowe, a także żeń-szeń. Mając na uwadze oczekiwania pacjenta co do sprawności jego funkcji seksualnych, warto rozważyć użycie takich opioidów, które prawdopodobnie rzadziej powodują zaburzenia tych funkcji. Jednak badania, których wyniki wskazywałyby takie opioidy są nieliczne, być może są to buprenorfina, tapentadol czy tramadol. Częsta wielochorobowość pacjentów objętych opieką paliatywną sprawia konieczność zwrócenia uwagi na inne czynniki etiologiczne zaburzeń seksualnych oraz nakierowane na nie metody leczenia. Utrudnia też wnioskowanie na temat istotności wpływu opioidów na funkcje seksualne, co rodzi potrzebę przeprowadzenia dobrych jakościowo badań w tej grupie pacjentów.
Autorzy deklarują brak konfliktu interesów.
1. Lemieux L, Kaiser S, Pereira J, Meadows LM. Sexuality in palliative care: patient perspectives. Palliat Med 2004; 18: 630-637.
2.
Redelman MJ. Is there a place for sexuality in the holistic care of patients in the palliative care phase of life? Am J Hospice Palliat Med 2008; 25: 366-371.
3.
Schover LR, van der Kaaij M, van Dorst E, Creutzberg C, Huyghe E, Kiserud CE. Sexual dysfunction and infertility as late effects of cancer treatment. Eur J Cancer 2014; 12: 41-53.
4.
Glare PA, Davies PS, Finlay E i wsp. Pain in cancer survivors. J Clin Oncol 2014: 32: 1739-1747.
5.
Van den Beuken-van Everdingen MHJ, de Rijke JM, Kessels AG, Schouten HC, van Kleef M, Patijn J. Prevalence of pain in patients with cancer: a systematic review of the past 40 years. Ann Oncol 2007; 18: 1437-1449.
6.
Shell JA. Sexual issues in the palliative care population. Semin Oncol Nurs 2008; 24: 131-134.
7.
Bond CB, Jensen PT, Groenvold M, Johnsen AT. Prevalence and possible predictors of sexual dysfunction and self-reported needs related to the sexual life of advanced cancer patients. Acta Oncol (Madr) 2019; 58: 769-775.
8.
Gannon JR, Walsh TJ. Testosterone and sexual function. Urol Clin N Am 2016; 43: 217-222.
9.
Traish AM, Paco Kang H, Saad F, Guay AT. Dehydroepiandrosterone (DHEA) – a precursor steroid or an active hormone in human physiology. J Sex Med 2011; 8: 2960-82; quiz 2983.
10.
Kru Èger THC, Haake P, Hartmann U, Schedlowski M, Exton MS. Orgasm-induced prolactin secretion: feedback control of sexual drive? Neurosci Biobehav Rev 2002; 26: 31-44.
11.
Bedos M, Antaramian A, Gonzalez-Gallardo A, Paredes RG. Paced mating increases the expression of μ opioid receptors in the ventromedial hypothalamus of male rats. Behav Brain Res 2019; 359: 401-407.
12.
Carretero J, Bodego P, Rodríguez RE, Rubio M, Blanco E, Burks DJ. Expression of the μ-opioid receptor in the anterior pituitary gland is influenced by age and sex. Neuropeptides 2004; 38: 63-68.
13.
Estomba H, Muñoa-Hoyos I, Gianzo M i wsp. Expression and localization of opioid receptors in male germ cells and the implication for mouse spermatogenesis. PLoS One 2016; 11.
14.
Katz N, Mazer NA. The impact of opioids on the endocrine system. Clin J Pain 2009; 25: 170-175.
15.
Daniell HW. DHEAS deficiency during consumption of sustained-action prescribed opioids: evidence for opioid-induced inhibition of adrenal androgen production. J Pain 2006; 7:
16.
901-907.
17.
Aloisi AM, Ceccarelli I, Fiorenzani P i wsp. Aromatase and 5-alpha reductase gene expression: modulation by pain and morphine treatment in male rats. Mol Pain 2010; 6: 69.
18.
De Vries F, Bruin M, Lobatto DJ i wsp. Opioids and their endocrine effects: a systematic review and meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab 2020; 105: 1020-1029.
19.
Cioe PA, Friedmann PD, Stein MD. Erectile dysfunction in opioid users: lack of association with serum testosterone. J Addict Dis 2010; 29: 455.
20.
Ellis CR, Kruhlak NL, Kim MT, Hawkins EG, Stavitskaya L. Predicting opioid receptor binding affinity of pharmacologically unclassified designer substances using molecular
21.
docking. PLoS One 2018; 13: e0197734.
22.
Coluzzi F, Billeci D, Maggi M, Corona G. Testosterone deficiency in non-cancer opioid-treated patients. J Endocrinol Invest 2018; 41: 1377-1388.
23.
Andersson KE. Mechanisms of penile erection and basis for pharmacological treatment of erectile dysfunction. Pharmacol Rev 2011; 63: 811-859.
24.
International Classification of Diseases, Eleventh Revision (ICD-11), World Health Organization (WHO) 2019/2021. https://Icd.Who.Int/Browse11. Licensed under Creative Commons Attribution-NoDerivatives 3.0 IGO Licence (CC BY-ND 3.0 IGO).
25.
Rosen RC, Riley A, Wagner G, Osterloh IH, Kirkpatrick J, Mishra A. The international index of erectile function (IIEF): a multidimensional scale for assesment of erectile dysfunction. Urology 1997; 49: 822-830.
26.
Rosen R, Cappelleri J, Lipsky J, Pen ÄB. Development and evaluation of an abridged, 5-item version of the international index of erectile function (IIEF-5) as a diagnostic tool for erectile dysfunction. Int J Impot Res 1999; 11: 319-26
27.
Hordern AJ, Street AF. Constructions of sexuality and intimacy after cancer: patient and health professional perspectives. Soc Sci Med 2007; 64: 1704-1718.
28.
Bennett MR. PLISSIT interventions and sexual functioning: useful tools for social work in palliative care? J Soc Work End Life Palliat Care 2019; 15: 157-174.
29.
Pizzol D, Xiao T, Smith L i wsp. Prevalence of erectile dysfunction in male survivors of cancer: a systematic review and meta-analysis of cross-sectional studies. Br J Gen Pract 2021; 71: e372.
30.
Deyo RA, Smith DHM, Johnson ES i wsp. Prescription opioids for back pain and use of medications for erectile dysfunction. Spine (Phila Pa 1976) 2013; 38: 909-915.
31.
Rajagopal A, Vassilopoulou-Sellin R, Palmer JL, Kaur G, Bruera E. Symptomatic hypogonadism in male survivors of cancer with chronic exposure to opioids. Cancer 2004; 100: 851-858.
32.
Venkatesh K, Mattoo SK, Grover S. Sexual dysfunction in men seeking treatment for opioid dependence: a study from India. J Sex Med 2014 Aug;11: 2055-2064.
33.
Zhao S, Deng T, Luo L i wsp. Association between opioid use and risk of erectile dysfunction: a systematic review and meta-analysis. J Sex Med 2017; 14: 1209-1219.
34.
Rubinstein AL, Carpenter DM, Minkoff JR. Hypogonadism in men with chronic pain linked to the use of long-acting rather than short-acting opioids. Clin J Pain 2013; 29: 840-845.
35.
Hashim MA, el Rasheed AH, Ismail GAW i wsp. Sexual dysfunction in tramadol hydrochloride use disorder male patients: a case-control study. Int Clin Psychopharmacol 2020; 35: 42-48.
36.
Kabbash A, el Kelany R, Oreby M, el Gameel D. Effect of tramadol dependence on male sexual dysfunction. Interdiscip Toxicol 2019; 12: 157.
37.
Martyn-St James M, Cooper K, Kaltenthaler E i wsp. Tramadol for premature ejaculation: a systematic review and meta-analysis. BMC Urol 2015; 15: 6.
38.
Kozyrev N, Coolen LM. Activation of mu or delta opioid receptors in the lumbosacral spinal cord is essential for ejaculatory reflexes in male rats. PLoS One 2015; 10: e0121130.
39.
Gomez-Marrero J, Feria M, Mas M. Stimulation of opioid receptors suppresses penile erectile reflexes and seminal emission in rats. Pharmacol Biochem Behav 1988; 31: 393-396.
40.
Charakterystyka Produktu Leczniczego Matrifen.
41.
Yee A, Loh HS, Maria H, Hashim H, Ng CG. The prevalence of sexual dysfunction among male patients on methadone and buprenorphine treatments: a meta-analysis study. J Sex Med 2014; 11: 22-32.
42.
Hallinan R, Byrne A, Agho K, McMaho, C, Tynan P, Attia J. Erectile dysfunction in men receiving methadone and buprenorphine maintenance treatment. J Sex Med 2008; 5: 684-692.
43.
Yee A, Loh HS, Loh HH, Riahi S, Ng CG, Sulaiman AHB. A comparison of sexual desire in opiate-dependent men receiving methadone and buprenorphine maintenance treatment. Ann Gen Psychiatry 2019; 18: 25.
44.
Varma A, Sapra M, Iranmanesh A. Impact of opioid therapy on gonadal hormones: focus on buprenorphine. Horm Mol Biol Clin Investig 2018; 36.
45.
Baron R, Jansen JP, Binder A i wsp. Tolerability, safety, and quality of life with tapentadol prolonged release (PR) compared with oxycodone/naloxone PR in patients with severe chronic low back pain with a neuropathic component: a randomized, controlled, open-label, phase 3b/4 trial. Pain Practice 2016; 16: 600-619.
46.
Eichenbaum G, Göhler K, Etropolski M i wsp. Does tapentadol affect sex hormone concentrations differently from morphine and oxycodone? An initial assessment and possible implications for opioid-induced androgen deficiency. J Opioid Manag 2015; 11: 211-227.
47.
Blick G, Khera M, Bhattacharya RK, Nguyen D, Kushner H, Miner MM. Testosterone replacement therapy outcomes among opioid users: the testim registry in the United States (TRiUS). Pain Med 2012; 13: 688-698.
48.
Daniell HW, Lentz R, Mazer NA. Open-label pilot study of testosterone patch therapy in men with opioid-induced androgen deficiency. J Pain 2006; 7: 200-210.
49.
Basaria S, Travison TG, Alford D i wsp. Effects of testosterone replacement in men with opioid-induced androgen deficiency: a randomized controlled trial. Pain 2015; 156: 280-288.
50.
AminiLari M, Manjoo P, Craigie S, Couban R, Wang L, Busse JW. Hormone replacement therapy and opioid tapering for opioid-induced hypogonadism among patients with chronic noncancer pain: a systematic review. Pain Med 2019; 20: 301-313.
51.
Yee A, Loh HS, Ong .A, Guan Ng C, Sulaiman AH. Randomized, double-blind, parallel-group, placebo-controlled trial of bupropion as treatment for methadone-emergent sexual dysfunction in men. Am J Mens Health 2018; 12: 1705-1718.
52.
Tatari F, Farnia V, Nasiri RF, Najafi F. Trazodone in methandone induced erectile dysfunction. Iran J Psychiatry 2010; 5: 164.
53.
Van Ahlen H, Piechota HJ, Kiasa HJ, Brennemann W, Klingmiillerb D. Opiate antagonists in erectile dysfunction: a possible new treatment option? Results of a pilot study with naltrexone. Eur Urol 1995; 28: 246-250.
54.
Billington CJ, Shafer RB, Morley JE. Effects of opioid blockade with nalmefene in older impotent men. Life Sci 1990; 47: 799-805.
55.
Farnia V, Tatari F, Alikhan M i wsp. Rosa Damascena oil improved methadone-related sexual dysfunction in females with opioid use disorder under methadone maintenance therapy – results from a double-blind, randomized, and placebo-controlled trial. J Psychiatr Res 2017; 95: 260-268.
56.
Farnia V, Alikhani M, Ebrahimi A, Golshani S, Sadeghi Bahmani D, Brand S. Ginseng treatment improves the sexual side effects of methadone maintenance treatment. Psychiatry Res 2019; 276: 142-150.
57.
McCarthy B, McDonald D. Assessment, treatment, and relapse prevention: male hypoactive sexual desire disorder. J Sex Marital Ther 2009; 35: 58-67.
58.
Stein A, Sauder SK, Reale J. The role of physical therapy in sexual health in men and women: evaluation and treatment. Sex Med Rev 2019; 7: 46-56.
59.
Wassersug R, Wibowo E. Non-pharmacological and non-surgical strategies to promote sexual recovery for men with erectile dysfunction. Transl Androl Urol 2017; 6: S776-S794.
