Opis przypadku
Autoimmunologiczne zapalenie trzustki – opis przypadku, diagnostyka, leczenie

Opis przypadku
32-letnia kobieta, dotychczas zdrowa, została przyjęta do szpitala z powodu dolegliwości bólowych zlokalizowanych w śródbrzuszu, promieniujących do prawego podżebrza i pleców, z towarzyszącymi nudnościami (bez wymiotów, biegunki). Na przestrzeni miesiąca podobne dolegliwości wystąpiły 2-krotnie, a pacjentka hospitalizowana była wówczas w innym ośrodku. Chora straciła na wadze ok. 8 kg, negowała spożywanie alkoholu. W badaniach laboratoryjnych stwierdzono następujące odchylenia: AST – 89 U/l; ALT – 61 U/l; amylaza – 164 U/l; lipaza – 369 U/l; ALP – 124 U/l, INR – 1,31. Wartości bilirubiny, GGTP, morfologii, CRP, CA 19-9, badanie ogólne moczu, proteinogram, były prawidłowe, IgG4 poniżej normy. Test ENA-6 profil i ANA screen w kierunku chorób autoimmunologicznych – ujemne. TSH, przeciwciała przeciwtarczycowe w normie. Badania obrazowe i endoskopowe. W tomografii komputerowej (TK) opisano nieposzerzone drogi żółciowe wewnątrzwątrobowe. Pęcherzyk bez cech kamicy, przewód żółciowy wspólny o śr. 9,3 mm. Trzustka była powiększona w zakresie głowy do wym. 28x44 mm o niejednorodnej strukturze. Wymiary trzonu i ogona w górnej granicy normy. Zwracał uwagę przewód Wirsunga o nieregularnym przebiegu, o maksymalnej szerokości 3,3 mm, w trzonie i ogonie. W głowie trzustki (od granicy głowy i trzonu) oraz w zakresie wyrostka haczykowatego, w fazie tętniczej, uwidaczniał się obszar o mniejszym wzmocnieniu kontrastowym w porównaniu do pozostałego miąższu trzustki. Również do tego obszaru dochodził zaznaczony przewód Wirsunga. Od strony żyły głównej dolnej w wyrostku haczykowatym, w fazie tętniczej, opisano hiperdensyjny, nieregularny obszar, który budził wątpliwości sugerujące naciek nowotworowy lub zapalny. W krezce widocznych było kilka węzłów chłonnych powiększonych do maksymalnych wymiarów 17x9 mm.
Endosonografia (EUS). Trzustka o jednorodnej nieco obniżonej echogeniczności (ryc. 1.), bez zmian ogniskowych. Przewód żółciowy wspólny miał 6 mm, w odcinku trzustkowym zwężał się i jego światło nie było widoczne. W miejscu przewodu na przekrojach opisano zmianę o wzmożonej echogeniczności – okrągłą, o średnicy 5,2 mm, w głowie trzustki nie uwidoczniono światła przewodu Wirsunga, przewód trzustkowy w trzonie był poszerzony do 4 mm, o nieregularnych zarysach (ryc. 2.). Diagnostykę poszerzono o badania inwazyjne: endoskopową cholangiopankreatografię wsteczną (ECPW) i biopsję cienkoigłową pod kontrolą EUS. W ECPW brodawka Vatera była prawidłowa, po jej wstępnym nacięciu (precut) uwidoczniono w odcinku trzustkowym krytycznie zwężoną główną drogę żółciową o krętym przebiegu, powyżej poszerzoną do 5 mm (ryc. 3.). Przewód Wirsunga w odcinku głowowym był na długości 3 cm znacznie zwężony i kręty (ryc. 4.). Nie udało się przeprowadziæ lidera ani przez przewód Wirsunga, ani przez główną drogę żółciową w odcinku trzustkowym. W badaniu mikroskopowym, w materiale uzyskanym w czasie biopsji cienkoigłowej pod kontrolą EUS, opisano obecnośæ płynu białkowego z płatami i grupami komórek nabłonkowych trzustki bez cech atypii. Ponadto drobne strzępki tkanki łącznej włóknistej z naciekami zapalnymi. Obraz cytologiczny przemawiał za zapaleniem. Biorąc pod uwagę wyniki badań obrazowych (brak ewidentnych cech procesu nowotworowego), młody wiek pacjentki, prawidłowy poziom CA 19-9, wysunięto podejrzenie autoimmunologicznego zapalenia trzustki i rozpoczęto terapię steroidami w dawce 1 mg/kg/m.c. Po 3 tyg. leczenia całkowicie ustąpiły dolegliwości bólowe, nudności, pacjentka przestała chudnąæ, nieco przybrała na wadze, w badaniach dodatkowych znormalizowała się aktywnośæ amylazy i lipazy, utrzymywały się nieznacznie podwyższone parametry cholestazy (GGTP 122 U/l, ALP 129 U/l), a w cholangiografii rezonansu magnetycznego nadal stwierdzano zwężenie w obrębie odcinka trzustkowego przewodu żółciowego wspólnego i zwężenie przewodu Wirsunga w obrębie głowy trzustki z poszerzeniem przewodu na pograniczu głowy i trzonu do 3–3,5 mm.
Dyskusja
Autoimmunologiczne zapalenie trzustki jest coraz częściej rozpoznawanym schorzeniem, które może sprawiaæ trudności diagnostyczne w różnicowaniu z rakiem trzustki. Pierwsze doniesienia o zapaleniu trzustki, skojarzonym z hipergammaglobulinemią, zostały przedstawione w 1965 r. przez Sarlesa [1], a w roku 2000 Tanaka [2] opisał 4 przypadki AIP skojarzone z cukrzycą. Do tej pory opisano kilkaset przypadków, większośæ danych pochodzi z Japonii, choæ nie jest to schorzenie endemiczne. Przewlekłe autoimmunologiczne zapalenie trzustki przebiega z miernie nasilonymi objawami, takimi jak żółtaczka, bóle brzucha, spadek masy ciała lub asymptomatycznie. Według obecnych danych, częstośæ występowania szacuje się na ok. 5% wszystkich chorych z przewlekłym zapaleniem trzustki (PZT). W ok. 60% przypadków AIP współistnieje z innymi chorobami autoimmunologicznymi [3, 4]: pierwotnym stwardniającym zapaleniem dróg żółciowych (PSC) – 54%, zespołem Sjögrena (SS) – 27%, pierwotną żółciową marskością wątroby (PBC) – 5%, autoimmunologicznym zapaleniem wątroby (AIH) – 5%. Częstym objawem towarzyszącym jest cukrzyca (u 40–70% chorych). W diagnostyce różnicowej należy braæ pod uwagę ostre zapalenie trzustki, przewlekłe zapalenie trzustki, raka trzustki, PSC.
Odchylenia w badaniach laboratoryjnych
U ok. 76% pacjentów stwierdza się podwyższone miano gamma-globulin, immunoglobulin G lub izolowany wzrost IgG4 [6, 7], a także w ok. 59% przypadków autoprzeciwciała przeciw anhydrazie węglanowej [8], laktoferynie, przeciwmikrosomalne, przeciwjądrowe, przeciwtarczycowe, przeciw mięśniom gładkim. Koincydencję chorób z autoagresji i AIP można łączyæ z obecnością anhydrazy węglanowej i lakroferyny, odpowiednio w komórkach przewodzików trzustkowych i komórkach zrazikowych trzustki, jak również w śliniankach, gruczołach łzowych i nabłonku dróg żółciowych. Wśród innych odchyleń w badaniach laboratoryjnych stwierdza się miernie podwyższone wartości amylazy oraz często cechy cholestazy. Opisywano także przypadki podwyższonych wartości markera nowotworowego Ca 19-9, co mylnie sugerowało podejrzenie procesu nowotworowego [9].

Badania obrazowe
Pierwszym badaniem obrazowym, najczęściej sugerującym AIP jest tomografia komputerowa lub rezonans magnetyczny (MRI). Opisywane jest rozlane bądź ogniskowe powiększenie trzustki z obrazem sausage-like lub capsule-like z obwódką (co widaæ w fazie niskiej gęstości w TK lub hipointensywnej T2 w MRI), brak atrofii miąższu i poszerzenie przewodu trzustkowego proksymalnie do jego zwężenia [10]. Zwapnienia lub pseudotorbiele występują rzadko (<3%). W pozytronowej tomografii emisyjnej pojawia się zakumulowany sygnał w zmianach w trzustce, podobny jak w raku tego narządu. W ECPW uwidacznia się zwężony przewód Wirsunga, są to odcinkowe często rozsiane nieregularne zwężenia zlokalizowane głównie w głowie trzustki. Dodatkowo obecne jest zwężenie głównej drogi żółciowej w odcinku wewnątrztrzustkowym. Jeżeli mamy do czynienia z ogniskowym obrzękiem części trzustki z ogniskowym zwężeniem przewodu, z następowym jego poszerzeniem powyżej tej zmiany, obraz nasuwa podejrzenie procesu nowotworowego [11]. W EUS opisywana jest powiększona hipoechogeniczna trzustka, często z ogniskowymi zmianami. Badanie to jest bardzo cenne ze względu na możliwośæ wykonania biopsji cienkoigłowej.
Obraz histopatologiczny
W badaniu histopatologicznym w miąższu stwierdza się włóknienie z rozlanym naciekiem zapalnym z plazmocytów wokół dużych i średnich przewodów międzyzrazikowych, a także wysp trzustkowych. Nacieki te tworzą głównie limfocyty B i T (w proporcji 2:58), wśród limfocytów T dominuje subpopulacja HLA-DR+CD4+ lub HLA-DR+ CD8+. Nacieki obecne są w strefie podnabłonkowej, powodując włóknienie, a co za tym idzie – zwężenie światła przewodów [12]. Inną cechą charakterystyczną jest włóknienie śródmiąższowe z atrofią gronek. Może ono obejmowaæ różnej wielkości obszar tworząc obraz zmiany ogniskowej. Kolejną cechą jest obliteracyjne zapalenie naczyń żylnych. Nacieki wokół wysp trzustkowych poprzez wydzielanie hamujących cytokin oddziałujących na komórki beta mogą byæ przyczyną występowania cukrzycy [13]. Diagnostyka Kryteria diagnostyczne opierające się na metodach nieinwazyjnych są trudne do określenia. Obecnie opierają się one głównie na kryteriach zaproponowanych w 2002 r. przez Japońskie Towarzystwo Trzustkowe [14]:
• w badaniach obrazowych uogólnione powiększenie trzustki z obecnością rozsianych zwężeń przewodu Wirsunga z nieregularnym jego przebiegiem;
• w badaniach laboratoryjnych podwyższone miano gamma-globulin i/lub IgG lub obecnośæ autoprzeciwciał;
• w badaniu histopatologicznym obecnośæ włóknienia z naciekami limfocytarnymi i plazmocytowymi. Dla rozpoznania wymagane jest kryterium pierwsze z drugim i/lub trzecim. Badacze włoscy dołączają także dobrą odpowiedź na steroidoterapię.

Leczenie
W leczeniu stosuje się glikokortykosteroidy, najczęściej prednizon w dawce 0,5–1 mg/kg m.c. przez 4 tyg. z następową redukcją dawki co tydzień o 5 mg [15, 16]. Rozważa się kontynuowanie terapii dawką podtrzymującą 5–10 mg na dobę, aby zapobiegaæ nawrotom. Postępowanie to przynosi bardzo szybką poprawę w postaci ustąpienia dolegliwości, normalizacji badań biochemicznych, a u osób z towarzyszącą cukrzycą dochodzi do poprawy wyrównania metabolicznego [2]. W badaniach obrazowych stwierdza się regresję zwężeń głównej drogi żółciowej i przewodu trzustkowego oraz normalizację obrazu histologicznego. Pojawiły się także pojedyncze doniesienia o korzystnym wpływie leczenia kwasem ursodeoksycholowym [17]. Nie są znane prognozy długoterminowe przebiegu i rokowania AIP.
Podsumowanie
Autoimmunologiczne zapalenie trzustki jest nadal schorzeniem o niejasnej patogenezie. Choæ zmiany w badaniach wizualizacyjnych oraz obrazie histopatologicznym uznaæ można za wystarczające do postawienia rozpoznania to problemem pozostaje nadal uzyskanie odpowiedniej jakości materiału do badania histopatologicznego w sposób jak najmniej inwazyjny. Wykluczenie procesu nowotworowego trzustki i ostateczna diagnoza AIP daje możliwośæ rozpoczęcia skutecznego leczenia steroidami i pozwala na uniknięcie laparotomii. Pamiętaæ jednak należy, że w przypadkach wątpliwych, gdy badania obrazowe oraz laboratoryjne sugerują obecnośæ zmiany ogniskowej, pozostaje leczenie operacyjne i ostateczna weryfikacja histopatologiczna. W omawianym przez nas przypadku, typowe dla AIP były niespecyficzne dolegliwości pacjentki, odchylenia w badaniach laboratoryjnych z miernie podwyższoną aktywnością enzymów trzustkowych i parametrów cholestazy, zmiany w badaniach obrazowych, zwłaszcza zwężenia w odcinku trzustkowym głównej drogi żółciowej i przewodu Wirsunga. Nie wykazano u pacjentki współistnienia chorób autoimmunologicznych, jakkolwiek wiadomo, że występowanie chorób z autoagresji nie musi pojawiaæ się jednocześnie z AIP, mogą one występowaæ kilka lat póŸniej lub nie ujawniaæ się wcale. Przekonującym potwierdzeniem rozpoznania u tej chorej była dobra odpowiedŸ na terapię steroidami, z całkowitym ustąpieniem dolegliwości i normalizacją odchyleń w badaniach laboratoryjnych.
Piśmiennictwo
1. Sarles H, Sarles JC, Camatte R i wsp. Observations on 205 confirmed cases of acute pancreatitis, recurring pancreatitis, and chronic pancreatitis. Gut 1965; 6: 545-59. 2. Tanaka S, Kobayashi T, Nakanishi K i wsp. Corticosteroid-responsive diabetes mellitus associated with autoimmune pancreatitis. Lancet 2000; 356: 910-1. 3. Epstein O, Chapman RW, Lake-Bakaar G i wsp. The pancreas in primary biliary cirrhosis and primary sclerosing cholangitis. Gastroenterology 1982; 83: 1177-82. 4. Montefusco PP, Geiss AC, Bronzo RL i wsp. Sclerosing cholangitis, chronic pancreatitis, and Sjögren’s syndrome: a syndrome complex. Am J Surg 1984; 147: 822-826. 5. Smith MP, Loe RH. Sclerosing cholangitis; review of recent case reports and associated diseases and four new cases. Am J Surg 1965; 110: 239-46. 6. Aalberse RC, Van Milligen F, Tan KY i wsp. Allergen-specific IgG4 in atopic disease. Allergy 1993; 48: 559-69. 7. Hamano H, Kawa S, Horiuchi A i wsp. High serum IgG4 concentrations in patients with sclerosing pancreatitis. N Engl J Med 2001; 344: 732-8. 8. Kino-Ohsaki J, Nishimori I, Morita M i wsp. Serum antibodies to carbonic anhydrase I and II in patients with idiopathic chronic pancreatitis and Sjögren’s syndrome. Gastroenterology 1996; 110: 1579-86. 9. Pezzilli R, Casadei R, Calculli L i wsp. Autoimmune pancreatitis. A case mimicking carcinoma. JOP 2004; 5: 527-30. 10. Wakabayashi T, Motoo Y, Kojima Y i wsp. Chronic pancreatitis with diffuse irregular narrowing of the main pancreatic duct. Dig Dis Sci 1998; 43: 2415-25. 11. Horiuchi A, Kawa S, Hamano H i wsp. ERCP features in 27 patients with autoimmune pancreatitis. Gastrointest Endosc 2002; 55: 494. 12. Zamboni G, Luttges J, Capelli P i wsp. Histopathological features of diagnostic and clinical relevance in autoimmune pancrea- titis: a study on 53 resection specimens and 9 biopsy specimens. Virchows Arch 2004; 445: 552-63. 13. Tanaka S, Kobayashi T, Nakanishi K i wsp. Evidence of primary beta-cell destruction by T-cells and beta-cell differentiation from pancreatic ductal cells in diabetes associated with active autoimmune chronic pancreatitis. Diabetes Care 2001; 24: 1661-7. 14. Japan Panceras Society. Diagnostic criteria for autoimmune pancreatitis by the Japan Pancreas Society (2002). J Jpn Pancreas Soc 2002; 17: 585-7. 15. Ito T, Nakano I, Koyanagi S i wsp. Autoimmune pancreatitis as a new clinical entity. Three cases of autoimmune pancreatitis with effective steroid therapy. Dig Dis Sci 1997; 42: 1458-68. 16. Saito T, Tanaka S, Yoshida H i wsp. A case of autoimmune pancreatitis responding to steroid therapy. Evidence of histologic recovery. Pancreatology 2002; 2: 550-6. 17. Tsubakio K, Kiriyama K, Matsushima N i wsp. Autoimmune pancreatitis successfully treated with ursodeoxycholic acid. Intern Med 2002; 41: 1142-6.