Case report
Skin melanoma associated with chronic lymphocytic leukaemia. Case report

Przewlekła białaczka limfatyczna (ang. chronic lymphocytic leukaemia – CLL) jest schorzeniem limfoproliferacyjnym, należącym do grupy chłoniaków nieziarniczych (ang. non-Hodgkin lymphoma – NHL) o mniejszej złośliwości. Stanowi ok. 25% białaczek występujących w populacji europejskiej, jest także jednym z najczęściej rozpoznawanych nowotworów. Istotą CLL jest klonalny rozrost limfocytów B, w przebiegu którego dochodzi do upośledzenia zarówno humoralnej, jak i komórkowej odpowiedzi immunologicznej. Może występować w każdym wieku, jednak wyraźny wzrost zachorowań obserwuje się po 40. roku życia. Występowanie CLL u osób po 70. roku życia ocenia się na 50 przypadków na 100 tys. osób w ciągu roku [1–3]. Co roku odnotowuje się 4–5-procentowy wzrost liczby zachorowań na NHL, którego nie można wytłumaczyć częstszym występowaniem nabytych niedoborów odporności (AIDS), immunosupresji jatrogennej czy wprowadzeniem do praktyki klinicznej coraz doskonalszych instrumentów diagnostycznych [2, 4]. Chorzy z CLL/NHL mają wyższe niż w populacji ogólnej ryzyko rozwoju innych nowotworów, takich jak rak płuca, sutka, pęcherza moczowego, tarczycy, trzustki, nerki, ośrodkowego układu nerwowego, chłoniaków Hodgkina. W tej grupie pacjentów notuje się także większą częstość zachorowań na nieczerniakowe nowotwory skóry (ang. non-melanotic skin carcinoma – NMSC) i czerniaka skóry (ang. cutaneous melanoma – CM). Obserwacje kliniczne wskazują, że CLL wpływa w istotny sposób na przebieg i rokowanie nowotworów skóry [4–9]. Autorzy prezentują przypadek chorego na przewlekłą białaczkę limfatyczną, u którego po 3 latach choroby rozwinął się czerniak skóry o niekorzystnym przebiegu.
Opis przypadku
Mężczyznę, lat 61 (II fototyp skóry wg Fitzpatricka), skierowano w marcu 2003 r. do Poradni Hematologicznej Akademii Medycznej w Gdańsku w celu diagnostyki podwyższonej leukocytozy (WBC – 34 G/l, Hb –16,1, PLT – 231 G/l), z przewagą limfocytów w rozmazie mikroskopowym. Na podstawie obrazu krwi obwodowej, immunofenotypizacji krwi i szpiku, badania trepanobioptatu szpiku rozpoznano przewlekłą białaczkę limfocytową, B-komórkową w stopniu zaawansowania Rai I. Wywiad rodzinny w kierunku NHL i innych nowotworów był negatywny. Po 2 latach obserwacji z powodu progresji choroby, objawiającej się wzrostem limfocytozy oraz masywną limfadenopatią, włączono leczenie cytostatyczne. Podano 3 kursy chemioterapii wg schematu FC (fludarabina, cyklofosfamid). Terapia powikłana była hemolizą o podłożu autoimmunologicznym, ze spadkiem stężenia hemoglobiny do 4 g/dl. Zastosowano immunoglobuliny, winkrystynę, metyloprednizolon i cyklofosfamid, uzyskując poprawę parametrów układu czerwonokrwinkowego. Wobec utrzymującego się dodatniego odczynu Coombsa i cech przewlekłej hemolizy, zdecydowano o kontynuacji leczenia immunosupresyjnego za pomocą małych dawek glikokortykosteroidów oraz cyklosporyny A. Leczenie to prowadzono przez 8 mies. Po półrocznej przerwie w terapii immunosupresyjnej ponownie doszło do pojawienia się jawnej klinicznie hemolizy, jednak bez cech progresji choroby podstawowej. Powrócono do terapii cyklosporyną A, uzyskując zahamowanie hemolizy. W czerwcu 2006 r., w Klinice Chirurgii Onkologicznej Akademii Medycznej w Gdańsku, wycięto zmianę barwnikową skóry pleców, klinicznie budzącą podejrzenie czerniaka. Na podstawie badania histopatologicznego rozpoznano czerniaka skóry o głębokości nacieku IV wg Clarka (ryc. 1.). Jednocześnie usunięto węzły chłonne pachowe. W jednym z węzłów chłonnych, białaczkowo zmienionych, stwierdzono komórki czerniaka (ryc. 2.). W morfologii krwi obwodowej nie obserwowano wzrostu limfocytozy, ale w badaniu przedmiotowym i badaniach obrazowych wykazano progresję zmian węzłowych. Wobec braku możliwości jednoznacznego zróżnicowania charakteru powiększonych węzłów chłonnych (przerzuty czerniaka, CLL) nie podjęto leczenia onkologicznego czerniaka. W styczniu 2007 r. z powodu progresji, przejawiającej się limfadenopatią, pogorszeniem parametrów morfologii oraz naciekiem szpiku komórkami układu chłonnego, zdecydowano o podaniu 1 cyklu chemioterapii – fludarabiny doustnie. Nie spowodowało to poprawy klinicznej, pojawiły się cechy hemolizy, co wymagało ponownego zwiększenia dawki cyklosporyny. W marcu 2007 r. w obrębie tkanki podskórnej klatki piersiowej, pleców i powłok brzusznych pojawiły się liczne spoiste, przesuwalne guzki o średnicy ok. 1 cm, pokryte niezmienioną skórą (ryc. 3.). Wycięty w całości guzek z okolicy brzucha histopatologicznie opisano jako węzeł chłonny tkanki podskórnej z przerzutami czerniaka (ryc. 4.). Odstąpiono od dalszej terapii CLL. Stosowano wyłącznie leczenie substytucyjne i paliatywne. W kwietniu 2007 r. chory zmarł.
Omówienie
Dane z piśmiennictwa jednoznacznie wskazują na wyższą w stosunku do populacji ogólnej liczbę zachorowań na nowotwory u chorych z chłoniakami nieziarniczymi. Opisano współistnienie NHL z rakiem wargi, języka, trzustki, pęcherza moczowego, tarczycy i mięsakami tkanek miękkich, rakiem płuca, sutka, trzustki, nerki, nowotworami ośrodkowego układu nerwowego, ziarnicą złośliwą [5–9]. Obserwacje kliniczne wskazują, że u chorych z NHL odnotowuje się znamiennie wyższe ryzyko zachorowania na nowotwory niemelanocytowe i czerniaka skóry [1, 9, 10]. Względne ryzyko zachorowania na czerniaka chorych z NHL mieści się w granicach od 3,1 w materiale Adamiego i wsp. [1] do 10,5 w analizach Berga [11] (tab. 1.). Badania wskazują ponadto, że ryzyko powstania CM u chorych z NHL jest wyższe u mężczyzn i rośnie wraz z ich wiekiem. Obserwacje wskazują także, że u pacjentów z czerniakiem skóry istnieje wyższe ryzyko rozwoju NHL. W badaniach Riouiego i wsp. chłoniaki nieziarnicze stanowiły najczęstsze choroby rozrostowe w analizowanej populacji z rozpoznanym czerniakiem skóry. Dane epidemiologiczne pokazują podobny stały wzrost liczby zachorowań na NHL/CLL i CM, co w powiązaniu ze statystycznie częstszym współwystępowaniem tych nowotworów może sugerować wspólne drogi patogenetyczne tych chorób [10]. Współczesne hipotezy koncentrują się wokół wpływu promieniowania UV oraz immunosupresji. Pozytywną korelację między promieniowaniem UV a ryzykiem rozwoju chłoniaków nieziarniczych wykazano w kilku badaniach. Adami i wsp. [12] stwierdzili wyższą liczbę zachorowań na NHL w południowych rejonach Szwecji w porównaniu z liczbą w mniej nasłonecznionej północy kraju. Podobne wyniki otrzymał Bentham i wsp. [13], porównując występowanie NHL w Anglii i Walii. Udział promieniowania UV w patogenezie CM i NMSC jest obecnie niepodważalny. W wyniku przewlekłej ekspozycji na UV dochodzi w skórze do nakładania się 2 zjawisk – uszkodzenia i mutacji komórkowego DNA (zwłaszcza w obrębie antyonkogenu p53) oraz immunosupresji. Mechanizm immunosupresyjnego działania promieniowania UV nie jest w pełni poznany, chociaż wiadomo, że upośledza ono czynność komórek Langerhansa oraz wpływa pobudzająco na limfocyty T-supresorowe [14]. Przewlekła immunosupresja jest potwierdzonym czynnikiem ryzyka rozwoju NHL, CM oraz NMSC. Wzrost liczby zachorowań na CM obserwuje się u chorych na chłoniaki ziarnicze i nieziarnicze, po przeszczepach narządów, poddanych przewlekłej immunosupresji oraz u osób z wrodzonymi lub nabytymi niedoborami odporności [15]. Defekt humoralnej i komórkowej odpowiedzi immunologicznej w przebiegu CLL warunkuje najprawdopodobniej upośledzenie odpowiedzi przeciwnowotworowej. W przebiegu CLL dochodzi bowiem do zwiększenia liczby limfocytów B, z równoczesnym upośledzeniem ich funkcji. Na powierzchni komórek obserwuje się zaburzenie ekspresji receptora CD40, którego związanie z ligandem CD154 obecnym na pobudzonych limfocytach Th jest niezbędne do produkcji immunoglobulin. U chorych z chłoniakami wykazano przetrwałą aktywność limfocytów T-supresorowych, odpowiedzialnych za regulacje odpowiedzi immunologicznej [2, 3]. Podobne obserwacje dotyczą pacjentów z czerniakiem, u których pod wpływem skutecznego leczenia opisana aktywność znikała [16]. Chemioterapia stosowana w leczeniu chłoniaków nieziarniczych jest niewątpliwym czynnikiem zwiększającym ryzyko powstania nowotworów wtórnych. Leki alkilujące – chlorambucyl i cyklofosfamid – wpływają na wzrost ryzyka ostrej białaczki szpikowej. Istnieją doniesienia o wzroście liczby zachorowań na nowotwory skóry oraz agresywniejszym ich przebiegu podczas leczenia analogiem puryn – fludarabiną [14]. Fludarabina wywołuje limfopenię, wpływając głównie na zaburzenie funkcji limfocytów T, kluczowych komórek w procesie odpowiedzi przeciwnowotworowej w skórze. Znane jest ryzyko transformacji nowotworowej w trakcie terapii cyklosporyną A. Mechanizm działania tego leku polega na hamującym wpływie na limfocyty T, zmniejszeniu wytwarzania cytokin (IL-1, IL-2, IL-8, TNF-α), upośledzeniu funkcji komórek Langerhansa oraz zmniejszeniu liczby limfocytów T w skórze [17–19]. W prowokacji powstania czerniaka skóry u opisywanego chorego nie można wykluczyć wpływu zarówno przewlekłego promieniowania UV, jak i chemioterapii stosowanej w leczeniu przewlekłej białaczki limfatycznej. Mimo że chory negował nadmierne korzystanie z naturalnych i sztucznych źródeł światła UV oraz incydenty oparzeń posłonecznych, jego typ skóry (II fototyp skóry wg Fitzpatricka) stanowił czynnik ryzyka CM, zwiększony stosowaną terapią (cyklofosfamid, fludarabina i cyklosporyna A). Niektórzy autorzy wskazują na rolę czynników genetycznych w etiopatogenezie czerniaka i NHL. W sporadycznie i rodzinnie występującym czerniaku oraz w wielu białaczkach i chłoniakach opisano mutacje genu CDNK2 zlokalizowanego na chromosomie 9p21 [20–22]. W badaniach molekularnych wykazano, że u niektórych chorych z CLL dochodzi do inaktywacji genu supresji nowotworów p53, którego produkt odgrywa rolę w przypadku uszkodzenia DNA, indukując eliminacje zmutowanej komórki na drodze apoptozy [2]. Współistnienie raków skóry z NHL/CLL wpływa w istotny sposób na ich przebieg choroby oraz rokowanie. Kaplan i wsp. [23] zwracają uwagę na agresywniejszy przebieg NMSC oraz wyższe odsetki wznów miejscowych, przerzutów odległych oraz zgonów. Mehrany i wsp. [24] oceniając wyniki leczenia raka podstawnokomórkowego za pomocą chirurgii mikrograficznej Mohsa u pacjentów z CLL, wykazali wznowy miejscowe u 22% chorych, tj. aż 14 razy częściej niż w grupie kontrolnej. Miejscowe zaawansowanie oraz podtypy histopatologiczne w obu grupach nie wykazały różnic. Obserwacje te znalazły potwierdzenie w innym doniesieniu [25]. Nieliczne prace dotyczą związku poszczególnych typów histologicznych czerniaka u chorych z przewlekłą białaczką limfatyczną. Ich wyniki wskazują, że czerniak skóry towarzyszący NHL charakteryzuje się większą grubością nacieku oraz gorszym rokowaniem [26]. Przedstawiony przypadek pacjenta z przewlekłą białaczką limfatyczną, u którego rozwinął się czerniak skóry z przerzutami do powłok brzusznych, potwierdza obserwacje dotyczące zwiększonego ryzyka transformacji nowotworowej u chorych z chłoniakami nieziarniczymi, wskazuje także na konieczność profilaktyki przeciw nowotworom skóry u każdego z rozpoznanym NHL, polegającej na edukacji, samokontroli, stosowaniu fotoprotekcji i okresowej kontroli dermatologicznej [9, 17].
Piśmiennictwo
1. Adami J, Frisch M, Yuen J, et al. Evidence of an association between non-Hodgkin lymphoma and skin cancer. BMJ 1995; 310: 1491-5. 2. Hołowiecki J. Choroby układu limfocytowego. W: Interna. Januszewicz W, Kokot F (red). Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2002; 778-885. 3. Kipps TJ. Chronic lymphocytic leukemia. Curr Opin Hematol 2000; 7: 223-34. 4. Brennan P, Coates B, Armstrong B, et al. Second primary neoplasms following non-Hodgkin’s lymphoma in New South Wales, Australia. Br J Cancer 2000; 82: 1344-7. 5. Mellemgaard A, Geisler CH, Strom HH. Risk of kidney cancer and other secondo solid malignancies in patients with chronic lymphocytic leukemia. Eur J Haematol 1994; 53: 218-22. 6. Kyasa MJ, Hazlett L, Parrish RS, et al. Veterans with chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma (CLL/SLL) hale markedly increased rate of second malignancy, which is the most common cause of death. Leuk Lymphoma 2004; 45: 507-13. 7. Travis LB, Curtis RE, Hankey BF, Fraumeni JF Jr. Second cancers in patients with chronic lymphocytic leukemia. J Natl Cancer Inst 1992; 84: 1422-7. 8. Manusow D, Weinerman BH. Subsequent neoplasia in chronic lymphocytic leukemia. JAMA 1975; 232: 267-9. 9. Hu S, Federman DG, Ma F, Kirsner RS. Skin cancer and non-Hodgkin’s lymphoma: examining the link. Dermatol Surg 2005; 31: 76-82. 10. McKenna DB, Stockton D, Brewster DH, Doherty VR. Evidence for an association between cutaneous malignant melanoma and lymphoid malignancy: a population-based retrospective cohort study in Scotland. Br J Cancer 2003; 88: 74-8. 11. Berg JW. The incidence of multiple primary cancers. Development of further cancers in patients with lymphomas, leukemias and myeloma. J Natl Cancer 1967; 38: 741-52. 12. Adami J, Grindley G, Nyren O, et al. Sunlight and non-Hodgkin lymphoma: a population-based cohort study in Sweden. Int J Cancer 1999; 80: 641-5. 13. Bentham G. Association between incidence of non-Hodgkin’s lymphoma and solar ultraviolet radiation in England and Wales. BMJ 1996; 312: 1128-31. 14. Majewski S. Układ odpornościowy skóry. Alergia 2003; 3: 45-8. 15. McKenna DB, Doherty VR, McLaren KM, Hunter JA. Malignant melanoma and lymphoproliferative malignancy: is there a shared aetiology. Br J Dermatol 2000; 143: 171-3. 16. Werkmeister J, McCarthy, Hersey P. Suppressor cell activity in melanoma patients. I. Relation to tumour growth and immunoglobulin levels in vivo. Int J Cancer 1981; 28: 1-9. 17. Otley CC. Non-Hodgkin lymphoma and skin cancer: a dangerous combination. Australas J Dermatol 2006; 47: 231-6. 18. Wiernik PH. Second neoplasms in patients with chronic lymphocytic leukemia. Curr Treat Options Oncol 2004; 5: 215-23. 19. Rashid K, Ng R, Mastan A, et al. Accelerated growth of skin carcinoma following fludarabine therapy for chronic lymphocytic leukemia. Leuk Lymphoma 2005; 46: 1051-5. 20. Healy E, Sikkink S, Rees JL. Infrequent mutations of p16INK4 in sporadic melanoma. J Invest Dermatol 1996; 107: 318-21. 21. Ogawa S, Hirano N, Sato N, et al. Homozygous loss of the cyclin-dependent kinase 4-inhibitor (p16) in human leukaemias. Blood 1994; 84: 2431-5. 22. Riou JP, Ariyan S, Brandow KR, Fielding LP. The association between melanoma, lymphoma, and other primary neoplasms. Arch Surg 1995; 130: 1056-61. 23. Kaplan AL, Cook JL. Cutaneous squamous cell carcinoma in patients with chronic lymphocytic leukemia. Skinmed 2005; 4: 300-4. 24. Mehrany K, Weenig RH, Pittelkow MR, et al. High recurrence rates of basal cell carcinoma after Mohs surgery in patients with chronic lymphocytic leukemia. Arch Dermatol 2004; 140: 985-8. 25. Mehrany K, Weenig RH, Pittelkow MR, et al. High recurrence rates of squamous cell carcinoma after Mohs’ surgery in patients with chronic lymphocytic leukemia. Dermatol Surg 2005; 31: 38-42. 26. Tucker MA, Misfeldt D, Coleman CN, et al. Cutaneous malignant melanoma after Hodgkin’s disease. Ann Intern Med 1985; 102: 37-41. 27. Hall P, Rosendahl I, Mattsson A, Einhorn S. Non-Hodgkin’s lymphoma and skin malignancies-shared etiology? Int J Cancer 1995; 62: 519-22. 28. Levi F, Randimbison L, Te VC, La Vecchia C. Non-Hodgkin’s lymphomas, chronic lymphocytic leukemias and skin cancers. Br J Cancer 1996; 74: 1847-50. 29. Goggins WB, Finkelstein DM, Tsao H. Evidence for an association between cutaneous melanoma and non-Hodgkin lymphoma. Cancer 2001; 91: 874-80. 30. Swerdlow AJ, Storm HH, Sasieni PD. Risks of second primary malignancy in patients with cutaneous and ocular melanoma in Denmark, 1943-1989. Int J Cancer 1995; 61: 773-9.