Opis przypadku
Indukcja łuszczycy skóry u chorego na zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa w przebiegu leczenia inhibitorami anty-TNF

Wstęp
Leki hamujące prozapalną aktywność czynnika martwicy guza (tumour necrosis factor – TNF) znajdują coraz szersze zastosowanie w leczeniu wielu chorób autoimmunologicznych, takich jak reumatoidalne zapalenie stawów, zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa, choroba Crohna, łuszczycowe zapalenie stawów [1]. W wieloośrodkowych badaniach klinicznych z randomizacją, z zastosowaniem inhibitorów TNF u chorych na zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa i łuszczycowe zapalenie stawów wykazano bardzo wysoką ich skuteczność, potwierdzoną spadkiem aktywności klinicznej – wg indeksu oceny aktywności tej choroby (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index – BASDAI), poprawą ruchomości kręgosłupa – wg indeksu oceny sprawności funkcjonalnej u chorych na zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index – BASFI), wydolności funkcjonalnej – wg kwestionariusza oceny stanu zdrowia HAQ (Health Assessment Questionnaire – HAQ Disability score) oraz jakości życia – wg kwestionariusza pomiaru jakości życia związanej ze zdrowiem na podstawie skali 36 pytań (Short Form 36 – SF-36) [2, 3]. Standardy leczenia zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa, opracowane przez EULAR, zalecają stosowanie inhibitorów TNF w przypadku aktywnej klinicznie i laboratoryjnie choroby zarówno we wczesnym, jak i późniejszym jej okresie, u chorych nieodpowiadających na leczenie lekami tradycyjnymi [4]. Obecnie w Polsce są zarejestrowane 3 leki z grupy antagonistów TNF – infliksymab, etanercept i adalimumab. Do rzadko opisywanych skórnych działań niepożądanych tej grupy leków należą infekcje skórne, zapalenie naczyń, egzema [5], ziarniniakowate zapalenie skóry [6], rumień wielopostaciowy [7], a także łuszczycowe zmiany skórne [8, 9]. Wśród innych zdarzeń niepożądanych w przebiegu terapii anty-TNF obserwowano pobudzenie autoimmunologiczne, objawiające się indukcją przeciwciał przeciwjądrowych, przeciwciał anty-dsDNA oraz klinicznych cech zespołu toczniopodobnego i skórnej postaci tocznia [10, 11]. Prezentowany przypadek chorego na zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa dotyczy wystąpienia łuszczycowych zmian skórnych podczas leczenia etanerceptem.
Opis przypadku
Mężczyzna 53-letni, z rozpoznanym przed 30 laty zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa, obecnie z zajęciem stawów obwodowych, był kilkakrotnie hospitalizowany w Klinice Reumatologii w ciągu ostatnich 2 lat z powodu bólów i ograniczenia ruchomości kręgosłupa, stawów biodrowych i kolanowych, obrzęków stawów nadgarstkowych oraz utrzymującej się wysokiej aktywności klinicznej choroby. Rok temu rozpoznano współistniejącą amyloidozę z zajęciem nerek i towarzyszącym zespołem nerczycowym. Podczas obserwacji stwierdzano wysoką aktywność kliniczną (BASDAI 6; BASFI 7,5; HAQ 1,75), a także bardzo wysokie wartości wskaźników laboratoryjnych aktywności zapalnej (OB 96 mm/godz., CRP 80 mg/l), umiarkowaną niedokrwistość typu chorób przewlekłych (HB 12,1 g/dl, RBC 4,1 mln/µl, HT 36,2%), laboratoryjne objawy niewydolności nerek (kreatynina 1,8 mg/dl, ClCr 63 ml/min) oraz wysoki poziom białkomoczu dobowego (7,9 g/dobę). W obrazie radiologicznym stwierdzono zaawansowane zmiany stawowe – sacroiliitis bilateralis o.IV, spondylitis o.IV, zmiany destrukcyjno-wytwórcze w stawach obwodowych (kolanowych, biodrowych, nadgarstkowych, skokowych, skroniowo-żuchwowych). Wywiad rodzinny w kierunku chorób z grupy spondyloartropatii i łuszczycy był negatywny; u chorego nie występowały zmiany w obrębie owłosionej skóry głowy, bruździe międzypośladkowej ani w obrębie płytek paznokciowych – w lokalizacjach typowych dla łuszczycy. Obraz choroby spełniał kryteria klasyfikacyjne zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa; nie spełniał natomiast kryteriów klasyfikacyjnych łuszczycowego zapalenia stawów [12]. Dotychczas stosowane leczenie (sulfasalazyną, metotreksatem, cyklofosfamidem, glikokortykosteroidami) nie kontrolowało aktywności choroby. Ze względu na utrzymującą się wysoką kliniczną i laboratoryjną aktywność choroby, postępującą niepełnosprawność oraz brak skuteczności dotychczasowej terapii rozpoczęto leczenie etanerceptem 2 × 25 mg/tydz. w iniekcjach podskórnych. Jednocześnie kontynuowano leczenie dotychczasową dawką metylprednizolonu (16 mg/dobę) i diklofenakiem (150 mg/dobę). Opierając się na doniesieniach o skuteczności terapii anty-TNF u chorych na wtórną amyloidozę z zajęciem nerek, u których stężenie TNF-α i rozpuszczalnego receptora typu I dla TNF (sTNFRI) jest wyższe w porównaniu z chorymi na amyloidozę bez towarzyszącej nefropatii [13, 14], uznano zastosowanie takiego leczenia u opisywanego chorego za dodatkowo uzasadnione. Po 3 tyg. stosowania terapii anty-TNF stan chorego był stabilny, dolegliwości stawowe oraz parametry wydolności nerek i poziom białkomoczu nie zmieniły się. Wystąpiły natomiast objawy niepożądane, w postaci nieobecnych dotąd zmian skórnych na podudziach o charakterze punktowych i zlewnych, brzeżnie łuszczących się plam na podłożu rumieniowym, miejscowo z elementami krwotocznymi, bez towarzyszącego świądu (ryc. 1.). Podejrzewając wyprysk alergiczny, po konsultacji dermatologicznej zastosowano miejscowo maść glikokortykosteroidową (flumetazon) i jednocześnie przerwano terapię biologiczną. W ciągu 4 tyg. zmiany skórne ustąpiły. Ponieważ wysoka kliniczna i laboratoryjna aktywność choroby utrzymywała się, powrócono do przerwanej terapii etanerceptem. Po kolejnych 4 tyg. terapii biologicznej zmiany skórne powróciły w znacznie większym nasileniu. Poza dotychczasową lokalizacją objęły one okolicę stawów łokciowych, bruzdę międzypośladkową i pępek. Miały charakter łuszczących się, krostkowych zmian na podłożu rumieniowym. Obraz kliniczny odpowiadał łuszczycy zwykłej (psoriasis vulgaris), co potwierdzono badaniem dermatologicznym. W badaniu histopatologicznym skóry pobranej ze zmienionej okolicy podudzi stwierdzono naskórek pokryty parakeratotyczną warstwą rogową ze skupieniami neutrofilów i mikroropniami, odcinkowo nasilony obrzęk z okołonaczyniowymi naciekami z komórek jednojądrowych z dużym udziałem granulocytów obojętnochłonnych; w głębszych warstwach skóry właściwej nacieki limfoidalne wokół przydatków i obrzękniętych naczyń krwionośnych (ryc. 2.). Obraz histopatologiczny przedstawiał typowe cechy łuszczycy z elementami egzemy. Leczenie etanerceptem przerwano, uznając za możliwy związek pojawiania się zmian skórnych ze stosowaną terapią. Pojawienie się łuszczycowych zmian skórnych było powodem ponownego przeanalizowania przebiegu choroby, oceny zajętych stawów i ostatecznej weryfikacji ustalonego przed 30 laty rozpoznania zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa. Uznano, że agresywny przebieg choroby, zajęcie stawów obwodowych, szczególnie kończyn dolnych, mogą odpowiadać łuszczycowemu zapaleniu stawów i na takie zmieniono rozpoznanie. Stan ogólny chorego pozostawał stabilny, dolegliwości stawowe nie zmieniły się, obniżył się natomiast poziom białkomoczu do 5,3 g/dobę i stężenie kreatyniny w surowicy krwi do 1,78 mg/dl. Powrócono do leczenia cyklofosfamidem w terapii pulsacyjnej oraz metylprednizolonem w dawce 16 mg/dobę. Po 12 mies. obserwacji zmiany skórne na podudziach cofnęły się (ryc. 3.), obserwowano natomiast utrzymywanie się zmian skórnych o niewielkim nasileniu w okolicy stawów łokciowych, bruździe międzypośladkowej i pępku, wymagających miejscowego leczenia glikokortykosteroidami.
Dyskusja
Przedstawiony przypadek łuszczycy de novo w trakcie terapii etanerceptem u chorego z rozpoznanym przed 30 laty zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa został potwierdzony badaniem klinicznym i histopatologicznym. Przed zastosowaniem terapii biologicznej u chorego nie występowała łuszczyca skóry; wywiad rodzinny w kierunku łuszczycy również był negatywny. Pojawianie się zmian skórnych po obu próbach leczenia etanerceptem oraz wycofywanie się ich po przerwaniu terapii (całkowite za pierwszym razem i częściowe za drugim) wskazuje na prawdopodobny związek stosowanego leczenia anty-TNF z wystąpieniem łuszczycy. Okazuje się, że leki, które są stosowane z dobrym rezultatem w leczeniu łuszczycy i łuszczycowego zapalenia stawów [1], jednocześnie indukują łuszczycę skóry u chorych nimi leczonych z powodu innych chorób autoimmunologicznych (reumatoidalnego zapalenia stawów, zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa, choroby Crohna, colitis ulcerosa, choroby Behçeta), bez względu na płeć i wiek osób leczonych [5]. U większości tych chorych nie rozpoznawano wcześniej łuszczycy ani nie występowała ona w rodzinie. Zmiany łuszczycowe pojawiały się najczęściej po 12 tyg. od rozpoczęcia terapii biologicznej i utrzymywały się przez cały czas stosowania antagonistów TNF. W większości przypadków łuszczyca została potwierdzona badaniem histopatologicznym. W badaniu klinicznym zebranych przypadków rozróżniano 3 typy łuszczycy – łuszczycę pospolitą (psoriasis vulgaris), łuszczycę krostkową dłoniowo-podeszwową (psoriasis palmopustularis) oraz łuszczycę grudkową (psoriasis guttate). Najczęściej rozpoznawana była postać krostkowa. Indukowane przez terapię anty-TNF zmiany łuszczycowe obserwowano niezależnie od rodzaju stosowanego antagonisty TNF, mimo ich odmiennej struktury i mechanizmu działania [5, 15]. Łuszczyca de novo częściej występowała podczas leczenia infliksymabem i adalimumabem, natomiast podczas terapii etanerceptem częściej obserwowano zaostrzenie istniejącej wcześniej łuszczycy – u chorych leczonych z powodu innej choroby autoimmunologicznej, pozostających w remisji łuszczycy przed rozpoczęciem terapii biologicznej. Średni czas od rozpoczęcia leczenia anty-TNF do wystąpienia zmian łuszczycowych różnił się dla poszczególnych leków – był dłuższy w grupie leczonej infliksymabem (5,6±3,2 mies.) lub adalimumabem (13,7±14,5 mies.), krótszy w grupie leczonej etanerceptem (3,3±2,4 mies.). Cechą wspólną dla całej grupy leków jest częściowa lub – rzadziej – całkowita remisja zmian skórnych u chorych po przerwaniu terapii oraz ich nawrót po ponownym zastosowaniu antagonisty TNF. Niekiedy zmiana stosowanego inhibitora TNF na inny (najczęściej etanercept zastępowano infliksymabem) u chorych na łuszczycę de novo przynosiła poprawę kliniczną i całkowite ustąpienie zmian skórnych [8, 9, 15]. Fakt ten można tłumaczyć odmiennym mechanizmem działania poszczególnych leków w tej grupie. Etanercept wiąże i neutralizuje rozpuszczalny i błonowy receptor dla TNF, nie powodując lizy komórek T, a przeciwciała monoklonalne – infliksymab i adalimumab – blokując błonowy receptor TNF, m.in. prowadzą do aktywacji układu dopełniacza i lizy komórek T w mechanizmie cytotoksyczności [16]. Niektórzy autorzy [5, 15] sugerują, że różnice działania w obrębie tej grupy leków mogą wiązać się z zaburzeniem równowagi pomiędzy TNF-α i INF-g (interferon g), co może sprzyjać aktywacji odpowiedzi autoimmunologicznej. Zaobserwowano, że u chorych na zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa leczonych etanerceptem zwiększa się sekrecja TNF-α i INF-g przez komórki T, u chorych leczonych infliksymabem istnieje zaś odwrotna zależność [17, 18]. Dane literaturowe potwierdzają koncepcję indukowanego przez INF-g patomechanizmu rozwoju łuszczycy jako choroby autoimmunologicznej Th1-zależnej. Aktywacja komórek Th1 prowadzi do uwolnienia INF-g i TNF-α, INF-g aktywuje natomiast czynniki transkrypcyjne konieczne do syntezy cząsteczek zapalnych, chemokin i cząsteczek adhezyjnych stwierdzanych w skórnych ogniskach łuszczycy. Interferon γ może być także uwalniany przez aktywowane w skórze komórki predendrytyczne, które prawdopodobnie odgrywają istotną rolę w patomechanizmie łuszczycy [19]. Do hipotez tłumaczących zjawisko powstawania zmian łuszczycowych w przebiegu terapii anty-TNF należą: • aktywacja komórek T z obecnym skórnym antygenem CLA (cutaneus lymphocyte antygen) uważanych za istotne w patomechanizmie łuszczycy, • nasilenie ekspresji receptorów chemokinowych CXCR3 na komórkach T odpowiadających za infiltrację skóry przez autoreaktywne komórki T, • uszkodzenie tkanek w innych mechanizmach autoimmunologicznych spowodowanych aktywacją komórek T [9]. W dalszym ciągu aktualna jest hipoteza o możliwym wpływie infekcji bakteryjnych, zwłaszcza superantygenów paciorkowcowych i gronkowcowych, na aktywację procesów autoimmunologicznych i rozwój łuszczycy [20], jednak nie potwierdzono związku zmian skórnych z wcześniejszą infekcją w dotychczas opisanych przypadkach łuszczycy w przebiegu terapii anty-TNF [8, 21]. Również w opisywanym powyżej przypadku nie stwierdzano cech infekcji w okresie poprzedzającym leczenie biologiczne ani w czasie pierwszych tygodni terapii. Analizując zjawisko indukcji zmian łuszczycowych w trakcie terapii anty-TNF, należy brać pod uwagę możliwość ustalenia błędnej diagnozy wstępnej, zwłaszcza w przypadku łuszczycowego zapalenia stawów – choroby o dużej heterogenności klinicznej i często późnym ujawnianiu się zmian skórnych w stosunku do zmian stawowych. Dlatego zawsze powinno się dążyć do weryfikacji rozpoznania. Nowo powstałe zmiany skórne należy różnicować z reakcją polekową, bardzo przypominającą zmiany łuszczycowe. Jest to ostra uogólniona osutka krostkowa (acute generalised exanthematous pustulosis – AGEP), charakteryzująca się nagłym początkiem, uogólnionymi zmianami krostkowymi, gorączką, neutrofilią, naciekami eozynofilowymi w badaniu histopatologicznym zmienionej skóry oraz ustępowaniem zmian po odstawieniu leku wywołującego. Występowanie AGEP najczęściej jest opisywane po zastosowaniu leków z grupy aminopenicylin, sulfonamidów, niektórych niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) (np. celekoksyb, ibuprofen) [22]. Żaden z opisywanych dotąd przypadków łuszczycy obserwowanych w przebiegu stosowania terapii biologicznej nie spełniał kryteriów rozpoznania AGEP. Terapia lekami anty-TNF znalazła szerokie zastosowanie jako skuteczna forma leczenia łuszczycy skóry i łuszczycowego zapalenia stawów. Pojawiające się coraz częściej doniesienia o paradoksalnej reakcji wywoływania zmian łuszczycowych u niektórych pacjentów leczonych antagonistami TNF wymagają dalszego wyjaśnienia.
Piśmiennictwo
1. Furst DE, Breedveld FC, Kalden JR, et al. Updated consensus statement on biological agents for the treatment of rheumatic diseases. Ann Rheum Dis 2006; 65 Suppl 3: iii2-iii15. 2. Brandt J, Khariouzov A, Listing J, et al. Six month results of a double-blind, placebo-controlled trial of etanercept treatment in patients with active ankylosing spondylitis. Arthritis Rheum 2003, 48: 1667-1675. 3. Brandt J, Listing J, Alten R, et al. One year results of a double-blind placebo controlled, phase III clinical trial of infliximab in active ankylosing spondylitis. Arthritis Rheum 2002, 61 Suppl 1: 429. 4. Zochling J, van der Heijde D, Burgos-Vargas R, et al. ASAS/EULAR recommendations for the management of ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2006; 65: 442-452. 5. Ritchlin C, Tausk F. A medical conundrum: onset of psoriasis in patients receiving anti-tumour necrosis factor agents. Ann Rheum Dis 2006; 65: 1541-1544. 6. Deng A, Harvey V, Sina B, et al. Interstitial granulomatous dermatitis associated with the use of tumor necrosis factor alpha inhibitors. Arch Dermatol 2006; 142: 198-202. 7. Soliotis F, Glover M, Jawad AS. Severe skin reaction after leflunomide and etanercept in a patient with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2002; 61: 850-851. 8. Kary S, Worm M, Audring H, et al. New onset or exacerbation of psoriatic skin lesions in patients with definite rheumatoid arthritis receiving tumour necrosis factor alpha antagonists. Ann Rheum Dis 2006; 65: 405-407. 9. Sfikakis PP, Iliopoulos A, Elezoglou A, et al. Psoriasis induced by anti-tumor necrosis factor therapy: a paradoxical adverse reaction. Arthritis Rheum 2005; 52: 2513-2518. 10. Swale VJ, Perrett CM, Denton CP, et al. Etanercept – induced systemic lupus erythematosus. Clin Exp Dermatol 2003; 28: 604-607. 11. Bleumink GS, ter Borg EJ, Ramselaar CG, Ch Stricker BH. Etanercept-induced subacute cutaneous lupus erythematosus. Rheumatology (Oxford) 2001; 40: 1317-1319. 12. Dougados M, van der Linden S, Juhlin R, et al. The European Spondyloarthropathy Study Group preliminary criteria for the classification of spondyloarthropathy. Arthritis Rheum 1991; 34: 1218-1227. 13. Maury CP, Liljestrom M, Laiho K, et al. Tumor necrosis factor alpha, its soluble receptor I, and – 308 gene promoter polymorphism in patients with rheumatoid arthritis with or without amyloidosis. Arthritis Rheum 2003; 48: 3068-3076. 14. Fernandez-Nebro A, Tomero E, Ortiz-Santamaria V, et al. Treatment of rheumatic inflammatory disease in 25 patients with secondary amyloidosis using tumor necrosis factor alpha antagonists. Am J Med 2005; 118: 552-556. 15. Sari I, Akar S, Birlik M, et al. Anti-tumor necrosis factor-a – induced psoriasis. J Rheumatol 2006; 33: 1411-1414. 16. Calabrese LH. Molecular differences in anticytokine therapies. Clin Exp Rheumatol 2003; 21: 241-248. 17. Zou J, Rudwaleit M, Brandt J, et al. Upregulation of the production of tumour necrosis factor alpha and interferon gamma by T cells in ankylosing spondylitis during treatment with etanercept. Ann Rheum Dis 2003; 62: 561-564. 18. Zou J, Rudwaleit M, Brandt J, et al. Down-regulation of the nonspecific and antigen-specific T cell cytokine response in ankylosing spondylitis during treatment with infliximab. Arthritis Rheum 2003; 48: 780-790. 19. Krueger JG, Bawcock A. Psoriasis pathophysiology: current concepts of pathogenesis. Ann Rheum Dis 2005; 64 Suppl. 2: ii30-ii36. 20. Skov L, Baadsqaard O. Bacterial superantigens and inflammatory skin diseases. Clin Exp Dermatol 2000; 25: 57-61. 21. Baeten D, Kruithof E, van den Bosch F, et al. Systematic safety follow up in a cohort of 107 patients with spondyloarthropathy treated with infliximab: a new perspective on the role of host defence in the pathogenesis of the disease? Ann Rheum Dis 2003; 62: 829-834. 22. Britschgi M, Steiner VC, Schmid S, et al. T-cell involvement in drug-induced acute generalized exanthematous pustulosis. J Clin Invest 2001; 107: 1433-1441.