Opis przypadku
Infekcyjne zapalenia jelit a choroba Leśniowskiego-Crohna – problemy diagnostyczne i terapeutyczne

Infekcyjne zapalenia jelit bardzo często mogą naśladować zapalenia nieswoiste zarówno pod względem klinicznym, jak i w obrazie endoskopowym. Możliwe jest również współistnienie wyżej wymienionych schorzeń, co może być przyczyną trudności diagnostycznych, a następnie nieskuteczności leczenia [1]. Do najczęściej występujących i najbardziej charakterystycznych patogenów, które należy brać pod uwagę w diagnostyce różnicowej, należą Yersinia enterocolitica, Yersinia pseudotuberculosis, Campylobacter jejuni, Salmonella, Shigella oraz Escherichia coli [1]. Bardzo podobny obraz kliniczny mają zwłaszcza choroba Leśniowskiego-Crohna i infekcja Gram-ujemną bakterią Yersinia enterocolitica lub Yersinia pseudotuberculosis. Tą drugą częściej zakażają się mieszkańcy Ameryki Północnej, ale przebieg kliniczny w obu wypadkach jest podobny [2]. Do zakażenia częściej dochodzi zimą oraz w klimacie umiarkowanym i chłodnym [3]. W Europie najczęściej infekcję wywołuje bakteria o serotypie 0:3. Związek choroby Leśniowskiego-Crohna z infekcją Yersinią nie jest jednoznaczny. Infekcja może poprzedzać wystąpienie objawów choroby Leśniowskiego-Crohna lub współistnieć z nią i być przyczyną zaostrzeń. U pacjentów z wieloletnim wywiadem choroby Leśniowskiego-Crohna z tkanek przewodu pokarmowego wyizolowany został materiał genetyczny (DNA) bakterii Yersinia [4, 5, 6], mimo to na wiele pytań dotyczących ewentualnej zależności choroby Leśniowskiego-Crohna i jersiniozy wciąż nie uzyskano jednoznacznej odpowiedzi. Droga zakażenia Yersinią może być oralna lub krwiopochodna. Rezerwuarem bakterii są zwierzęta (psy, koty i bydło), a także produkty spożywcze czy woda pitna. Do zakażenia dochodzi także poprzez kontakt z zakażoną osobą lub w trakcie transfuzji preparatów krwiopochodnych [3, 7]. W przypadku zainfekowania drogą oralną, zakażenie dotyczy najczęściej końcowego odcinka jelita cienkiego, rzadziej jelita grubego. Dochodzi wówczas do zajęcia nabłonka jelit i tkanki limfatycznej błony śluzowej jelita, szczególnie kępek Peyera, oraz regionalnych węzłów chłonnych krezki. Okres inkubacji wynosi od 1 do 11 dni [8]. Najczęstsze objawy kliniczne to silne dolegliwości bólowe w jamie brzusznej (zwykle w prawym dolnym kwadrancie), biegunka – sporadycznie (8%) z domieszką krwi, gorączka, rzadziej nudności czy wymioty, u ok. 20% pacjentów stwierdza się zapalenie błony śluzowej gardła [9, 10, 11]. Objawy kliniczne różnią się w zależności od wieku chorego. U dorosłych i starszej młodzieży dominuje zapalenie węzłów chłonnych krezki lub zapalenie końcowego odcinka jelita cienkiego, u dzieci do 5. roku życia choroba przebiega pod postacią zapalenia jelita, z bólami brzucha, biegunką i gorączką, zaś u niemowląt, ludzi z upośledzoną odpornością lub ze schorzeniami związanymi z nadmiernym gromadzeniem żelaza w organizmie (hemochromatoza, wielokrotne przetoczenia krwi pełnej i preparatów krwiopochodnych, choroby nowotworowe, długotrwałe leczenie preparatami żelaza, leczenie deferoksaminą, która zwiększa biodostępność żelaza dla Yersinia enterocolitica) ostra infekcja może przebiegać pod postacią posocznicy [12, 13], czemu może towarzyszyć obecność ropnia w wątrobie, nerkach, zapalenie szpiku kostnego i kości, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych lub ostre czy przewlekłe zapalenie trzustki. U wcześniej zdrowych osób obraz kliniczny zwykle przypomina ostre zapalenie wyrostka robaczkowego i zdarza się, iż niektórzy pacjenci zostają poddani appendektomii [3, 1]. Podczas zabiegu obserwuje się u nich pogrubiałą ścianę jelita cienkiego i powiększone węzły chłonne krezki [1]. W dotychczasowych doniesieniach mówi się o wielu manifestacjach pozajelitowych lub przewlekłych komplikacjach układowych związanych z infekcją Yersinią, jak rumień guzowaty, zespół Reitera, reaktywne zapalenie stawów [14] czy występujące znacznie rzadziej zapalenie mięśnia sercowego i kłębuszkowe zapalenie nerek.

Pośród powikłań jersiniozy związanych z zajęciem przewodu pokarmowego można wymienić ropne zapalenie wyrostka robaczkowego, rozlane zapalenie jelita cienkiego i grubego, perforację przewodu pokarmowego, zapalenie jamy otrzewnej, wgłobienie jelita, toksyczne rozdęcie okrężnicy, martwicę zgorzelinową jelita cienkiego, zakrzep żyły krezkowej czy zapalenie dróg żółciowych [8, 15, 16]. Powikłania pozajelitowe dotyczą osób, u których choroba przebiega pod postacią posocznicy. Nie ma żadnych charakterystycznych cech zarówno w badaniu klinicznym, badaniach radiologicznych, jak i biochemicznych czy hematologicznych, które pozwalają jednoznacznie odróżnić zakażenie Yersinią od innych swoistych czy nieswoistych zapaleń jelit. Nawet badanie endoskopowe, ukazujące podłużne, podobne do aft owrzodzenia w końcowym odcinku jelita krętego, kątnicy czy wstępnicy [1], może budzić podejrzenie choroby Leśniowskiego-Crohna. Obowiązkowe jest pobranie materiału do badania histopatologicznego. W badaniu tym zarówno w wypadku infekcji Yersinią, jak i w chorobie Leśniowskiego-Crohna obserwuje się zapalenie obejmujące całą grubość ściany jelita [1], jednak w zapaleniach infekcyjnych dominują nacieki z granulocytów obojętnochłonnych, zaś w zapaleniach nieswoitych z komórek jednojądrzastych [3], natomiast cechą charakterystyczną tylko dla choroby Leśniowskiego-Crohna są ziarniniaki, które też nie zawsze w danym materiale udaje się uzyskać i uwidocznić. Jeżeli rozpoznanie nie jest jednoznaczne, należy przeprowadzić badania dodatkowe, by potwierdzić lub wykluczyć współistnienie zakażenia. Standardem w diagnostyce różnicowej są badania bakteriologiczne oraz serologiczne [17]. Materiałem do badań bakteriologicznych jest kał, ponadto mogą również być próbki krwi, wymazy z gardła [18], ran i materiał pobrany podczas zabiegów operacyjnych, np. wyrostek robaczkowy czy węzły chłonne [19]. Badania bakteriologiczne są w USA standardem w potwierdzeniu infekcji Yersinią przed ewentualnym rozpoczęciem leczenia. Do izolacji patogenów mogą być też wykorzystane metody z użyciem PCR czy immunofluorescencyjne, ale ze względu na ograniczoną dostępność nie są one powszechnie stosowane. Oprócz wyżej wspomnianych, powszechnie stosowane są metody serologiczne. Mają one szczególne zastosowanie w diagnostyce różnicowej w Europie oraz w Japonii [17]. Pośród możliwych testów stosuje się te z użyciem aglutynacji, ELISA czy wykorzystujące immunoblotting do wykrycia przeciwciał w klasie IgG, IgA czy IgM przeciw Yersinii. Obecność przeciwciał w klasie IgM potwierdza rozpoznanie ostrej jersiniozy, aczkolwiek interpretacja wyników badań serologicznych zawsze powinna być rozważna ze względu na możliwość krzyżowych reakcji z innymi patogenami [17].
Leczenie przeciwbakteryjne infekcji Yersinią jest szczególnie wskazane w przypadkach przebiegających z posocznicą lub z towarzyszącymi powikłaniami. Nie ma danych jednoznacznie wykazujących pożyteczność leczenia przeciwbakteryjnego w przypadku ostrej, przebiegającej bez powikłań jersiniozy, nie zmniejsza ono w sposób znamienny czasu trwania choroby [10]. Stosując antybiotykoterapię, należy pamiętać, iż serotyp bakterii, który najczęściej powoduje infekcje (0:3), produkuje beta-laktamazę, co daje oporność na penicyliny i zwykle na cefalosporyny I generacji, bakterie te również nie poddają się leczeniu makrolidami [17, 20]. Zwykle obserwuje się wrażliwość na fluorochinolony, cefalosporyny III generacji, aminoglikozydy, tetracykliny, chloramfenikol, trimetoprim z sulfametoksazolem, imipenem i piperacylinę [21–23]. Poleca się stosowanie fluorochinolonów, np. ciprofloksacyny doustnie w przypadkach o lżejszym przebiegu. Jeżeli przewidywany przebieg choroby jest ciężki, stosuje się leczenie dożylne, najczęściej cefalosporyny III generacji w połączeniu z aminoglikozydami. W lekkich przypadkach terapia trwa 5 dni (doustnie), w ciężkich natomiast 3–5 dni dożylnie, następnie zaś doustnie. Gdy pojawiają się manifestacje pozajelitowe leczenie trwa ok. 3 tyg. [15], a w przebiegu septycznym nawet do 6 tyg. [23]. Współistnienie choroby Leśniowskiego-Crohna oraz niewykrytej superinfekcji może być przyczyną oporności na leczenie. Należy więc pamiętać o takiej możliwości i w przypadku podejrzenia zakażenia dążyć do jak najszybszego zidentyfikowania patogenu i włączenia odpowiedniego, dodatkowego leczenia przeciwbakteryjnego. Poniżej przedstawiamy 2 przypadki pacjentów hospitalizowanych w naszej klinice, których losy najlepiej ilustrują opisywane zagadnienia.

Przypadek 1.
28-letnia kobieta była hospitalizowana w Klinice Chorób Wewnętrznych i Gastroenterologii CSK MSWiA od 11 marca 2005 r. do 24 marca 2005 r. Została przyjęta z powodu trwającego kilka dni i niereagującego na leczenie objawowe silnego bólu brzucha i podwyższonej ciepłoty ciała do 38°C. Kilka miesięcy wcześniej pacjentka miała 3-tygodniowy epizod biegunki o nieustalonej etiologii. W dzieciństwie przeprowadzono u niej appendektomię. W badaniu przedmiotowym stwierdzono bolesność w nadbrzuszu i prawym podbrzuszu bez objawów otrzewnowych. Wyniki badań dodatkowych wykazały podwyższone parametry stanu zapalnego: przyspieszenie odczynu Biernackiego (OB) do 38 mm/godz. i podwyższenie aktywności białka C-reaktywnego (CRP) do 112,2 mg/l (n<5). Podczas ultrasonografia jamy brzusznej zaobserwowano pogrubienie ściany końcowych pętli jelita cienkiego do 4 mm oraz powiększone węzły chłonne do średnicy 13 mm wzdłuż przyczepu krezki. Wstępnie zdiagnozowano chorobę Leśniowskiego-Crohna, rozpoczęto terapię ciprofloksacyną w dawce 2 razy 200 mg i hydrocortisonem w dawce 4 razy 100 mg dożylnie. Uwzględniając w różnicowaniu infekcyjną przyczynę zmian w przewodzie pokarmowym, wykonano posiew stolca i wykryto bakterie Yersinia enterocolitica. Ponadto wykonano badanie endoskopowe jelita grubego z oceną dystalnego odcinka jelita krętego, stwierdzając niespecyficzne zmiany w postaci brukowania błony śluzowej w ileum terminale. Obraz endoskopowy jelita grubego był prawidłowy. W badaniu histopatologicznym nie znaleziono innych zmian poza rozproszonymi komórkami limfocytów. Obraz mikroskopowy nie dawał podstaw do rozpoznania choroby Leśniowskiego-Crohna. Rozpoznano ostatecznie infekcję bakterią Yersinia enterocolitica. Zmodyfikowano terapię, odstawiając steroidy i kontynuując antybiotykoterapię za pomocą doksycykliny. Dolegliwości ustąpiły, a parametry stanu zapalnego wróciły do normy. W kontrolnym posiewie stolca nie wykryto patogenu. W czasie rocznej obserwacji pacjentka nie zgłaszała dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego, kontrolne parametry stanu zapalnego były prawidłowe.

Przypadek 2.
22-letni mężczyzna hospitalizowany pierwszy raz w Klinice Chorób Wewnętrznych i Gastroenterologii CSK MSWiA od 20 lutego 2006 r. do 17 marca 2006 r. Pacjent z rozpoznaną w paŸdzierniku 2005 r. chorobą Leśniowskiego-Crohna, przyjęty w celu pogłębienia diagnostyki i ewentualnej modyfikacji leczenia ze względu na brak satysfakcjonujących wyników terapeutycznych i trudności w uzyskaniu pełnej, długotrwałej remisji choroby. Podczas wykonanej w paŸdzierniku 2005 r. kolonoskopii stwierdzono w początkowym odcinku poprzecznicy, tuż przed zagięciem wątrobowym, oraz w obrębie całej wstępnicy zmiany zapalne błony śluzowej jelita, pokrytej licznymi nadżerkami, łatwo krwawiącej przy kontakcie z aparatem, w pozostałej części jelita grubego błona śluzowa była bladoróżowa, gładka, z widoczną siatką naczyń. W GFS stwierdzono wówczas zmiany zapalne błony śluzowej opuszki dwunastnicy. W badaniu histopatologicznym obraz był charakterystyczny dla choroby Leśniowskiego-Crohna. W chwili przyjęcia do kliniki w lutym 2006 r. pacjent był leczony Sulfasalazyną 2 razy 1 g, Encortonem 20 mg tabl. oraz Omeprazolem 20 mg tabl. W badaniu podmiotowym głównym objawem klinicznym były luŸne wypróżnienia (bez domieszki krwi) do 3–4 na dobę oraz stany podgorączkowe bez dolegliwości bólowych ze strony jamy brzusznej. W badaniu przedmiotowym nie stwierdzono istotnych klinicznie odchyleń. W badaniach laboratoryjnych stwierdzono CRP 27,7mg/dl, WBC 11,7 G/l, OB 14 mm/godz. Tomografia komputerowa jamy brzusznej uwidoczniła liczne powiększone węzły chłonne, najliczniejsze w krezce (średnio 13–15 mm; największe 18–19 mm), trzewne na wysokości trzustki, przyaortalne (kilka większych – do 21 mm, poza tym mniejsze 12–13 mm), ponadto dość liczne mniejsze w pobliżu naczyń biodrowych i w miednicy małej. W jamie otrzewnej znajdowała się umiarkowana ilość wolnego płynu. Uwidoczniono pogrubienie ścian kątnicy i wstępnicy, nieznacznie odbytnicy i esicy. W ścianach końcowego odcinka jelita cienkiego w badaniu TK nie stwierdzono patologii. Ponownie oceniono, tym razem w naszym szpitalu, preparaty histopatologiczne materiału pobranego podczas badań endoskopowych w 2005 r. W wycinkach z poprzecznicy i wstępnicy stwierdzono obecność fragmentów błony śluzowej jelita grubego częściowo pokrytych masami włóknikowo-ropnymi. Nie stwierdzono zaniku krypt. W blaszce właściwej błony śluzowej i szczególnie w błonie podśluzowej zauważono nasilone nacieki zapalne, głównie z komórek jednojądrowych, pojedyncze neutrofile oraz liczne cienkościenne naczynia. Ponowna konsultacja potwierdziła, iż obraz patomorfologiczny odpowiada nieswoistej zapalnej chorobie jelit. Najbardziej charakterystyczny był on dla choroby Leśniowskiego-Crohna.
Badania bakteriologiczne kału przeprowadzone w trakcie hospitalizacji nie wykazały obecności patogenów. Pobrano krew do badań serologicznych w kierunku jersiniozy, ale wyniki tych badań zwykle są uzyskiwane w późniejszym terminie. Wobec powyższych wniosków zwiększono dawkę steroidów doustnych do 50 mg Encortonu, włączono Azatioprynę 100 mg tabl. na dobę, zamieniono sulfasalazynę na mesalazynę w dawce 3 razy 1 g tabl. dziennie, włączono Metronidazol 3 razy 500 mg tabl. dziennie. W trakcie hospitalizacji wystąpiły u pacjenta: gorączka do 38°C oraz ból gardła, poproszono więc o konsultację laryngologiczną. W badaniu laryngologicznym stwierdzono symetryczne powiększenie migdałków podniebiennych z treścią ropną. Zgodnie z zaleceniem konsultanta zastosowano Augmentin 3 razy 1,2 g dożylnie przez 3 dni, następnie doustnie 3 razy 0,625 g tabl. przez kolejne 7 dni. Pacjenta w stanie ogólnym dobrym wypisano do domu. Po 2 tyg. pacjent został ponownie przyjęty do kliniki na pobyt dzienny w celu wykonania kontrolnego badania USG jamy brzusznej. Uzyskano już wówczas wyniki badań serologicznych w kierunku Yersinii, które były jednoznacznie podwyższone: w klasie IgG – 23,37 VE oraz w klasie IgA – 32,94 VE (już wynik powyżej 11 VE jest jednoznacznie dodatni). W kontrolnym badaniu USG jamy brzusznej stwierdzono pojedyncze powiększone do 16 mm węzły chłonne oraz ślad płynu w jamie otrzewnej. U pacjenta zastosowano ciprofloksacynę w dawce 3 razy 500 mg tabl. dziennie. W trakcie kontrolnej wizyty po kolejnych dwóch tygodniach ze względu na utrzymujący się obraz ultrasonograficzny zastosowano doustnie doksycyklinę przez 3 tyg. Parametry stanu zapalnego wróciły do normy i poprawił się obraz ultrasonograficzny. Obecnie samopoczucie pacjenta jest dobre. Pozostaje on pod opieką Poradni Nieswoistych Zapalnych Chorób Jelit przy Klinice Chorób Wewnętrznych i Gastroenterologii; umówiony jest na kolejną wizytę i badania kontrolne.
Piśmiennictwo
1. De Hertogh G, Geboes K. Crohn’s disease and infections: a complex relationship. MedGenMed 2004; 6: 14. 2. Toma S. Human and nonhuman infections caused by Yersinia pseudotuberculosis in Canada from 1962 to 1985. J Clin Microbiol 1986; 24: 465-6. 3. Konturek SJ. Gastroenterologia i hepatologia kliniczna. Wydawnictwo Lekarskie PZWL. Warszawa 2001. 4. Vantrappen G, Ponette E, Geboes K i wsp. Yersinia enteritis and enterocolitis: gastroenterological aspects. Gastroenterology 1997; 72: 220-7. 5. Saebo A, Lassen J. Acute and chronic gastrointestinal manifestations associated with Yersinia enterocolitica infection. A Norwegian 10-year follow-up study on 458 hospitalized patients. Ann Surg 1992; 215: 250-5. 6. Lamps LW, Madhusudhan KT, Havens JM i wsp. Pathogenic Yersinia DNA is detected in bowel and mesenteric lymph nodes from patients with Crohn’s disease. Am J Surg Pathol 2003; 27: 220-27. 7. Kapperud G. Yersinia enterocolitica in food hygiene. Int J Food Microbiol 1991; 12: 53-65. 8. Cover TL, Aber RC. Yersinia enterocolitica. N Engl J Med 1989; 321: 16. 9. Tacket CO, Narain JP, Sattin R i wsp. A multistate outbreak of infections caused by Yersinia enterocolitica transmitted by pasteurized milk. JAMA 1984; 251: 483-6. 10. Ostroff SM, Kapperud G, Lassen J i wsp. Clinical features of sporadic Yersinia enterocolitica infections in Norway. I Infects Dis 1992; 166: 812-7. 11. Tauxe RV, Wauters G, Goossens V i wsp. Yersinia enterocolitica infections and pork: the missing link. Lancet 1987; 1: 1129-32. 12. Gayraud M, Scavizzi MR, Mollaret HH i wsp. Antibiotic treatment of Yersinia enterocolitica septicemia: a retrospective review of 43 cases. Clin Infect Dis 1993; 17: 405-10. 13. alMohsen I, Luedtke G, English B. Invasive infections caused by Yersinia enterocolitica in infants. Pediatr Infect Dis J 1997; 16: 253-5. 14. van der Heijiden IM, Res PC, Wilbrink B i wsp. Yersinia enterocolitica. N Engl J Med 1989; 321: 16. 15. Black RE, Slome S. Yersinia enterocolitica. Infect Dis Clin North Am 1988; 2: 625-41. 16. Reed RP, Robins-Browne RM, Williams ML. Yersinia enterocolitica peritonitis. Clin Infect Dis 1997; 25: 1468-9. 17. Bottone EJ. Yersinia enterocolitica: the charisma continues. Clin Microbiol Rev 1997; 10: 257-76. 18. Tacket CO, Davis BR, Carter GP i wsp. Yersinia enterocolitica pharyngitis. Ann Intern Med 1983; 99: 40-42. 19. Shorter NA, Thompson MD, Mooney DP i wsp. Surgical aspects of an outbreak of Yersinia enterocolitis. Pediatr Surg Int 1998; 13: 2-5. 20. Pham JN, Bell SM, Hardy MJ i wsp. Comparison of beta-lactamase production by Yersinia enterocolitica biotype 4, serotype O:3 isolated in eleven countries. Contrib Microbiol Immunol 1995; 13: 180-3. 21. Preston M, Brown S, Borczyk A i wsp. Antimicrobial susceptibility of pathogenic Yersinia enterocolitica isolated in Canada from 1972 to 1990. Contrib Microbiol Immunol 1995; 13: 175-79. 22. Stolk-Engelaar V, Meis J, Mulder J i wsp. Activity of 24 antimicrobials against Yersinia enterocolitica. Contrib Microbiol Immunol 1995; 13: 172-74. 23. Gayraud M, Scavizzi MR, Mollaret HH i wsp. Antibiotic treatment of Yersinia enterocolitica septicemia: retrospective review of 43 cases. Clin Infect Dis 1993; 17: 405-10.