Opis przypadku
Współistnienie ziarniniaka Wegenera i tocznia rumieniowatego układowego – opis przypadku z dyskusyjnym rozpoznaniem

Wstęp

Zapalenie naczyń stanowi heterogenna grupę schorzeń o różnorodnym obrazie klinicznym. Charakteryzuje się naciekiem z komórek zapalnych i/lub martwicą ścian naczyń krwionośnych lub okolicy okołonaczyniowej. Mechanizmy patogenetyczne tego zjawiska są wieloczynnikowe i nie do końca poznane. W rozwoju zmian naczyniowych uwzględnia się udział kompleksów immunologicznych, autoprzeciwciał, cząsteczek adhezyjnych, cytokin, neutrofilów oraz limfocytów T [1–3]. W etiologii bierze się także pod uwagę udział czynników środowiskowych i genetycznych [4]. Zakażenia bakteryjne lub wirusowe często poprzedzają wystąpienie lub nawrót zapaleń naczyń [5].
W zależności od rozmiaru i typu zajętego naczynia oraz charakteru zmian morfologicznych dochodzi do wystąpienia różnych objawów klinicznych, towarzyszących zapaleniu naczyń, które mogą dotyczyć skóry, narządu ruchu, narządów wewnętrznych i układu nerwowego.
Często występują trudności diagnostyczne w rozpoznawaniu tej grupy schorzeń, ze względu na różnorodny obraz kliniczny. Ostateczne rozpoznanie choroby zostaje postawione na podstawie objawów klinicznych, badań immunologicznych i histopatologicznych. Wczesne ustalenie rozpoznania i rozpoczęcie leczenia immunosupresyjnego niejednokrotnie ratuje chorym życie i przyczynia się do uzyskania długotrwałej remisji. Dokładne rozpoznanie często jest możliwe dopiero po upływie kilku lat.
Przedstawiono przypadek chorego, u którego na podstawie obrazu klinicznego i wykonanych badań wysunięto podejrzenie układowego, martwiczego zapalenia naczyń w przebiegu tocznia rumieniowatego układowego (TRU) i/lub ziarniniaka Wegenera (ZW).
W dostępnym piśmiennictwie zetknęliśmy się tylko z jednym opisem współistnienia ZW z TRU [6].


Opis przypadku

Pacjent 19-letni, u którego od kilku lat występowały sporadyczne krwawienia z nosa, został skierowany na oddział obserwacyjno-zakaźny z powodu zażółcenia powłok skórnych, wycieku śluzowo-krwistej wydzieliny z nosa ze współistniejącą niedrożnością przewodów nosowych, z towarzyszącą hipertransaminazemią i hiperbilirubinemią. W badaniu przedmiotowym z odchyleń od normy stwierdzono: powiększenie wątroby i śledziony, czynność serca przyspieszoną do 96/min.
W badaniach dodatkowych wykryto niedokrwistość (Hb 8,9 g/dl), w rozmazie krwi obwodowej stwierdzano granulocytozę obojętnochłonną i limfopenię. Wyniki badań parametrów ostrej fazy: wysokie wartości odczynu opadania krwinek czerwonych (OB) 140 mm po godzinie i stężenia białka C-reaktywnego (CRP) 22,5 mg/l. Czas kaolinowo-kefalinowy (APTT) był wydłużony do 54,6”. Aktywność aminotransferaz: alaninowej (AlAT) była podwyższona do 199 j./l, asparaginianowej (AspAT) do 222 j./l, gamma-glutamylotranspeptydazy (GGTP) do 645 j./l, a fosfatazy zasadowej (AP) do 1300 j./l. Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy krwi wynosiło 3,6 mg/dl (z czego bezpośrednia stanowiła
3,5 mg/dl), kreatyniny 2,8 mg/dl. W badaniu ogólnym moczu stwierdzono białkomocz – 71 mg/dl, a w osadzie obecność licznych nabłonków płaskich. Nie wykazano obecności antygenu HBsAg, przeciwciał anty-HCV, przeciwciał anty-HIV, odczyny kiłowe były ujemne. W badaniu radiologicznym klatki piersiowej w obu polach płucnych występowały obszary zagęszczeń miąższu płucnego o średnicy do 35 mm, słabym wysyceniu i nieostrych zarysach oraz zmiany plamisto-pasmowate zlokalizowane przywnękowo w prawym płucu (ryc. 1.).
W badaniu radiologicznym zatok przynosowych uwidoczniono obrzęk błony śluzowej zatoki czołowej oraz przyścienny obrzęk błony śluzowej zatok szczękowych. W badaniu ultrasonograficznym jamy brzusznej stwierdzono powiększenie wątroby i śledziony.
Pacjent został przeniesiony do Kliniki Reumatologii w celu dalszej diagnostyki. Trójstopniową metodą Tripleta nie potwierdzono obecności antykoagulantu toczniowego (LA). W surowicy krwi obserwowano zaburzenia białkowe w postaci wysokiego stężenia białka całkowitego 9,1 g/dl, w tym gamma-globuliny stanowiły 39%. Stężenie immunoglobulin klasy IgG było podwyższone (2625 mg/dl). Przeciwciała przeciwjądrowe (ANA) występowały w mianie 1:320, o plamkowo-homogennym typie świecenia. Wykazano obecność przeciwciał: przeciw dwuniciowemu DNA (nDNA), przeciw nukleosomom (aNu), przeciw cytoplazmie granulocytów obojętnochłonnych (ANCA) o typie P-ANCA i mianie 1:1280, przeciwkardiolipinowych (aCL) w klasie IgM (miano wysokie), krążących kompleksów immunologicznych C1C/C1q i C1C/C3d. W wykonanych badaniach bakteriologicznych w wymazie z nosa wykryto paciorkowca. W badaniu tomografii komputerowej (KT) płuc wykazano w obu płucach liczne guzki z cechami rozpadu, największy o średnicy 2 cm. Badanie histopatologiczne (N 3942/05) wycinka z przegrody nosa wykazało wysięk włóknikowo-ropny i martwicę, lecz zbyt skąpa ilość zachowanej tkanki pobranej z owrzodzenia uniemożliwiła ostateczną weryfikacje histologiczną. Badanie echokardiograficzne przezklatkowe (UKG) wykazało obecność wolnego płynu za tylną ścianą serca
(3 mm) i przy wolnej ścianie prawej komory (5 mm), niedomykalność zastawek mitralnej i trójdzielnej, bez istotnego znaczenia hemodynamicznego.
Opierając się na kryteriach serologicznych, laboratoryjnych i zmianach w badaniach obrazowych, ustalono rozpoznanie martwiczego zapalenia naczyń. Pacjent spełniał kryteria rozpoznania ZW (zmiany zapalne w obrębie nosa, z obecnością wydzieliny krwisto-ropnej, zmiany radiologiczne w obrazie płuc o charakterze guzków, nacieków i jam) oraz dla TRU (obecność płynu w worku osierdziowym, obecność nDNA, ANA, limfopenia <1,5 G/l stwierdzana wielokrotnie).
W leczeniu zastosowano metylprednizolon dożylnie w dawce 500 mg przez 3 kolejne dni i cyklofosfamid
1000 mg dożylnie jednorazowo, a następnie po 800 mg,
5-krotnie w odstępach 4-tygodniowych. Obecnie leczenie jest kontynuowane w odstępach 8-tygodniowych. W leczeniu podtrzymującym jest stosowany prednizon 10 mg/dobę, kotrimoksazol 2 razy 960 mg/dobę, bisoprolol fumarate 5 mg/dobę. Kontynuowana jest profilaktyka osteoporozy i powikłań ze strony przewodu pokarmowego.
Kontrolne badanie tomograficzne płuc wykonane po 3 i 9 tyg. od momentu rozpoczęcia leczenia wykazało całkowite ustąpienie zmian w płucach. Nie obserwuje się wycieku krwisto-ropnego z nosa. W związku z utrzymującymi się podwyższonymi stężeniami AspAT, AlAT, Ap i GGTP wykonano badanie serologiczne w kierunku autoimmunologicznego zapalenia wątroby. Przeciwciał przeciw mięśniom gładkim (anty-smooth musceles – ASMA) i przeciwciał przeciw mitochondriom (anty-M2) nie stwierdzono. W badaniu histopatologicznym (N 32651-3/05) bioptatu wątroby stwierdzono obraz przewlekłego zapalenia wątroby z włóknieniem.
W badaniu histopatologicznym (N 4410/05) bioptatu nerki stwierdzono włóknienie okołotorebkowe we wszystkich kłębuszkach, niektóre pętle naczyniowe były obkurczone. W tkance śródmiąższowej występowały nacieki zapalne z komórek jednojądrowych oraz włóknienie na tym obszarze. Cewki w ok. 60% z cechami zaniku. Wzdłuż pętli naczyniowych występowały złogi C3 (ryc. 2.).
Po VI cyklach leczenia cyklofosfamidem powtórzono u chorego panel kontrolnych badań serologicznych. Nie stwierdzono obecności przeciwciał: anty-nDNA, aCL, krążących kompleksów immunologicznych ani przeciwciał przeciw b2-glikoproteinie I (a-b2GPI). Przeciwciała przeciwjądrowe występowały w mianie podstawowym (1:80), o plamkowo-homogennym typie świecenia, ANCA w mianie 1:40, o typie świecenia P-ANCA.
Po 19 mies. od rozpoczęcia leczenia stan kliniczny chorego jest dobry. Utrzymuje się mierna niedokrwistość (Hb 10,8 g/dl), limfopenia, niewydolność nerek ze stabilnym stężeniem kreatyniny w granicach
2,5–3 mg/dl i nadciśnienie tętnicze. Wyraźnie zmniejszyły się stężenia AP i GGTP, aktywność aminotransferaz pozostaje w granicach normy.


Dyskusja

Przedstawiony przypadek chorego jest przykładem nietypowego, ciężkiego układowego zapalenia naczyń, o charakterze którego trudno się jednoznacznie wypowiedzieć – czy występuje w przebiegu TRU, czy ZW, czy też jest to współistnienie TRU z ZW.
Zapalenie naczyń obserwowane u chorego może występować w przebiegu TRU, gdzie może zajmować tętnice, żyły i naczynia włosowate (jest obserwowane u blisko 56% chorych na TRU) [7, 8]. Jest także podstawą rozpoznania ZW. Martwicze zapalenie naczyń drobnego i średniego kalibru – zarówno tętniczych, jak i żylnych – jest nierozerwalnie związane z obrazem choroby [4].
Zapalenie osierdzia stwierdzane u chorego także nie jest elementem różnicującym. Jakkolwiek występuje ono znamiennie częściej u chorych na TRU (ok. 58% chorych) [9], to opisywane jest również u 6–12% chorych z ZW [10, 11].
Objawy wczesnej nefropatii z szybko występującą niewydolnością nerek są bardziej typowe dla ZW i są stwierdzane u ok. 85% chorych [12]. Białkomocz, obecność licznych nabłonków płaskich w osadzie moczu i narastające stężenia kreatyniny stwierdzano już w początkowym stadium choroby. Zmiany w nerkach w przebiegu ZW są charakterystyczne i występują we wczesnej fazie choroby, a niewydolność nerek jest czynnikiem znacznie pogarszającym rokowanie [13]. Zapalenie nerek w przebiegu TRU występuje dość często, ale niekoniecznie już na początku choroby [14].
Badanie histopatologiczne nerek wykonane u chorego po 11 mies. od rozpoczęcia choroby, w trakcie intensywnego leczenia immunosupresyjnego, wskazuje na przewlekłe uszkodzenie nerek średniego stopnia. Podobne zmiany są opisywane w przypadku ZW [15, 16].
Zmiany patologiczne w górnych i dolnych drogach oddechowych mogą wystąpić zarówno w przebiegu TRU, jak i ZW. W przypadku ZW typowe są objawy ze strony górnych dróg oddechowych, a często pierwszym objawem jest upośledzenie drożności nosa i pojawienie się śluzowo-ropnej, okresowo krwistej wydzieliny [10]. W przebiegu TRU owrzodzenia lub wybroczyny błony śluzowej nosa są zazwyczaj bezobjawowe, w odróżnieniu od podobnych zmian w jamie ustnej. Opisywano perforację przegrody nosa w przebiegu TRU, będącą wynikiem zapalenia naczyń i miejscowego zaburzenia unaczynienia [17, 18].
U ok. 60–80% chorych z ZW dochodzi do zapalenia zatok, a postęp choroby może doprowadzić do destrukcji kości. U chorego na podstawie badania radiologicznego stwierdzono zmiany w zatokach przynosowych w postaci obrzęku błony śluzowej. Wykonane 4 tyg. po leczeniu badanie KT podstawy czaszki i kości skroniowych wykazuje ustąpienie wcześniej opisywanych zmian, bez cech destrukcji układu kostnego.
Zmiany w płucach występują u 87% chorych z ZW [10]. W badaniu radiologicznym stwierdza się zwykle nacieki zapalne i guzki z cechami rozpadu, podobnie jak w opisanym przypadku. Zmiany guzkowe w płucach opisywane są również w przebiegu TRU, jednak w tej grupie chorych nie stwierdza się cech rozpadu [19].
Również wysokie wartości OB i CRP, obojętnochłonna leukocytoza i niedokrwistość występujące u chorego bardziej przemawiają za rozpoznaniem układowego, martwiczego zapalenia naczyń.
Charakterystyczna dla ZW jest obecność C-ANCA. U opisanego chorego stwierdzono jednak obecność
P-ANCA, które częściej występują u chorych na TRU (14–59%), rzadziej natomiast w przebiegu ZW (5–20%) [12].
U chorych z ZW infekcje bakteryjne dróg oddechowych odgrywają ważną rolę jako czynnik wyzwalający lub uaktywniający chorobę [20, 21]. Z posiewu z nosa u chorego wyhodowano szczepy paciorkowca, który u chorych z ZW nie jest uwzględniany jako patogen inicjujący martwicze zapalenie naczyń [5].
Za rozpoznaniem TRU u chorego mogą z kolei przemawiać objawy sugerujące zapalenie wątroby, takie jak podwyższenie aktywności enzymów wątrobowych, objawy cholestazy, hiperbilirubinemia, hipergammaglobulinemia, hepatosplenomegalia. Zajęcie wątroby w przebiegu TRU jest opisywane u ok. 12–55% chorych [22–24]. W diagnostyce różnicowej zawsze należy uwzględnić polekowe uszkodzenie wątroby, ale w przypadku tego chorego objawy uszkodzenia wątroby wystąpiły na początku choroby, przed rozpoczęciem farmakoterapii. Mimo że nie stwierdzono serologicznych cech autoimmunologicznego zapalenia wątroby, a w badaniu histopatologicznym guzkowej, regeneracyjnej przebudowy narządu, najbardziej typowej dla TRU, to cechy przewlekłego włóknienia mogą jednak sugerować zajęcie wątroby w przebiegu TRU.
Występowanie objawów choroby w młodym wieku również może przemawiać za TRU – ziarniniak Wegenera częściej występuje w 4. i 5. dekadzie życia. Płeć natomiast bardziej sugerowałaby rozpoznanie ZW, jakkolwiek niektóre doniesienia sugerują, że martwicze zapalenia naczyń mogą występować z jednakową częstością u obu płci [10].
W przypadku prezentowanego chorego rozpoznanie TRU i ZW zostało ustalone na podstawie kryteriów klinicznych American College of Rheumatology (ACR) i klasyfikacji układowych zapaleń naczyń przyjętej na konferencji dotyczącej nomenklatury układowych zapaleń naczyń w Chapel Hill w 1994 r. [25].
Nie jest wykluczone, że przedstawiony przypadek jest przykładem zespołu nakładania TRU i ZW. Dalsza obserwacja chorego pozwoli na ostateczną weryfikację rozpoznania.


Piśmiennictwo

1. Wilkosz K, Stec Z. Nerki w chorobach układowych. Klin Pediat 2001; 9: 39-45.
2. Michiels C, Arnould T, Remacle J. Endothelial cell responses to hypoxia: initiation of a cascade of cellular interactions. Biochim Biophys Acta 2000; 1497: 1-10.
3. Sneller MC, Fauci AS. Pathogenesis of vasculitis syndromes. Med Clin North Am 1997; 81: 221-42.
4. Wiatr E, Gawryluk D. New aspects of Wegener’s granulomatosis pathogenesis. Pneumonol Alergol Pol 2002; 70: 326-33.
5. Cuchacovich R. Immunopathogenesis of vasculitis. Curr Rheumatol Rep 2002; 4: 9-17.
6. Erdogan O, Oner A, Demircin G, et al. A boy with consecutive development of SLE and Wegener granulomatosis. Pediatr Nephrol 2004; 19: 438-41.
7. Drenkard C, Villa AR, Reyes E, et al.Vasculitis in systemic lupus erythematosus. Lupus 1997; 6: 235-42.
8. Golan TD. Lupus vasculitis: differential diagnosis with antiphospholipid syndrome. Curr Rheumatol Rep 2002; 4: 18-24.
9. Ostanek L, Płońska E, Peregud-Pogorzelska M i wsp. Zmiany w układzie sercowo-naczyniowym u chorych na toczeń rumieniowaty układowy w oparciu o badania echokardiograficzne. Pol Merkuriusz Lek 2006; 117: 305-8.
10. Hoffman GS, Kerr GS, Leavitt RY, et al. An analysis of 158 patients Ann Intern Med 1992; 116: 488-92.
11. Kucharz EJ, Kotulska A, Hadryś B. Ziarniniak Wegenera. Post Nauk Med 1996; 9: 150-2.
12. Bułło B, Manitius J, Rutkowski B, i wsp. Ziarniniak Wegenera z zajęciem nerek – obserwacje własne. Nefrol Dial Pol 1999; 3: 293-6.
13. Brack A, Martinez-Taboada VM, Stanson A, et al. Disease pattern in a cranial and large vessel giant celi arteritis. Arthritis Rheum 1999; 42: 311-7.
14. Majdan M, Parada-Turska J, Suszek D. Powikłania nerkowe w chorobach narządu ruchu. Pol Arch Med Wew 2004; 112 (supl): 167-72.
15. Jennette C. Antineutrophil cytoplasmic autoantibody associtated diseases: a pathologist’s perspective. Am J Kidney Dis 1991; 18: 164-70.
16. Najafi CC, Korbet SM, Lewis EJ. Significance of histologic patterns of glomerular injury upon long-term prognosis in severe lupus glomerulonephritis. Kidney Int 2001; 59: 2156-63.
17. Świerczyńska M, Strek P, Składzień J i wsp. Objawy ze strony górnych dróg oddechowych w chorobach układowych. Terapia 2002; 10: 24-8.
18. Rahman P, Gladman DD, Urowitz MB, et al. Nasal-septal perforation in systemic lupus erythematosus-time for a closer look. J Rheumatol 1999; 26: 1854-5.
19. Wiatr E. Objawy płucne chorób układowych tkanki łącznej. Pol Arch Med Wew 2004; 112 (supl): 239-42.
20. Coen A. Co-trimoxazole and Wegener’s granulomatosis: more than coincidence? Nephrol Dial Transplant 1997; 12: 652-5.
21. Makulska I, Zwolinska D. Diagnostic difficulties and unfavorable course Wegener’s granulomatosis in 1-year-old girl. Pol Merkuriusz Lek 2000; 8: 337-8.
22. Abraham S, Begum S, Isenberg D. Hepatic manifestations of autoimmune rheumatic diseases. Ann Rheum Dis 2004; 63: 123-9.
23. Iwai M, Harada Y, Ishii M, et al. Autoimmune hepatitis in a patient with systemic lupus erythematosus. Clin Rheumatol 2003; 22: 234-6.
24. Hallegua DS, Wallace DJ. Gastrointestinal manifestations of systemic lupus erythematosus. Curr Opin Rheumatol 2000; 12: 379-85.
25. Jennette JC, Falk RJ, Andrassy K. Nomenclature of systemic vasculitides. Proposal of an international consensus conference. Arthritis Rheum 1994; 37: 187-92.