Oral chemotherapy

WSTĘP

Terapia nowotworów ulega ciągle dynamicznym zmianom, inspirowanym wynikami badań obiektywnej odpowiedzi na leczenie, kontroli objawów ubocznych, czasu do wystąpienia progresji choroby, a przede wszystkim – czasu przeżycia [1]. Rozwój zastosowań leków przeciwnowotworowych był zazwyczaj skoncentrowany bardziej na preparatach dożylnych niż doustnych. Właściwie trudno powiedzieć, dlaczego do tej pory niedostatecznie doceniano walory doustnej chemioterapii. Przedstawiając nowe doustne leki przeciwnowotworowe trzeba powiedzieć, że wiele klasycznych cytostatyków ma formy doustne. Obejmuje to cyklofosfamid, melfalan, chlorambucil, 6-merkaptopurynę, tioguaninę, metotreksat, hydroksykarbamid i inne [2]. Niektóre inne mogą być przyjmowane doustnie (5-fluorouracyl, kladrybina), chociaż wykorzystywane w badaniach były oryginalnie dożylne formy recepturowe.
Jednym z możliwych wytłumaczeń może być fakt, że wiele nowotworów wymaga intensywnego leczenia, a w takich przypadkach formy dożylne pozwalają na lepszą kontrolę dawki. Poza tym formy doustne stosowane ambulatoryjnie narażają lekarza na ryzyko utraty kontroli nad procesem leczenia substancjami o silnych działaniach niepożądanych, możliwość zmiany dawkowania samodzielnie przez chorego, i to zarówno w kierunku zmniejszenia, jak i zwiększenia dawki. Przez wiele lat chemioterapia była rozwijana wyłącznie jako metoda radykalnego leczenia i wtedy jako punkty oceny służyły – odsetek remisji i długość przeżycia.
Obecnie zaczyna się doceniać także jej rolę w leczeniu paliatywnym – kiedy trudno oczekiwać istotnego wydłużenia przeżycia, a rolę odgrywa jego jakość. Tutaj chemioterapia może być, np. składową postępowania przeciwbólowego, zwłaszcza wtedy, kiedy ból ma przyczynę uciskową. Inne paliatywne zastosowanie ma miejsce w nowotworach przewodu pokarmowego, gdzie może chodzić o wydłużenie czasu do powstania niedrożności lub o zmniejszenie następstw przerzutów do wątroby. W tym zastosowaniu jako punkt oceny stosuje się jakość życia, mierzoną za pomocą specjalnych skal, czas bez progresji, efekt przeciwbólowy itp. W tym zastosowaniu kontrola dawki nie jest tak ważna, a istotne jest, aby chory mógł przyjmować leki poza szpitalem.


BADANIA OPINII CHORYCH

Jedno z badań (Toronto Sunnybrook Regional Cancer Centre) przeprowadzono na 103 chorych, którzy mieli otrzymać paliatywną chemioterapię [3]. Oceniano nasilenie preferencji i potencjalne czynniki, które mogłyby mieć wpływ na wybór sposobu leczenia. Na koniec pacjenci zostali zapytani, czy zaakceptowaliby mniejszą skuteczność, aby tylko utrzymać określony sposób podania leku. Wyniki były następujące: 89 proc. respondentów wybrało chemioterapię doustną. Decyzja ta nie wiązała się z wiekiem, płcią, rodzajem nowotworu ani wcześniejszym leczeniem. Najczęściej podawanym argumentem uzasadniającym ten wybór była wygoda, komfort leczenia (57 proc.), problemy z wkłuciami dożylnymi (55 proc.) i lepsze otoczenie, warunki w trakcie leczenia – poza szpitalem (33 proc.). Badanie wykazało ponadto, iż pacjenci nie są skłonni do wyboru określonej metody leczenia, jeśli wiadomo, że jest ona mniej skuteczna – 70 proc. pacjentów nie zaakceptowałoby mniejszej odpowiedzi terapeutycznej, 74 proc. – krótszego okresu skutecznego leczenia. Z badania tego wynika, iż pacjenci z nieuleczalnym nowotworem wyraźnie preferują chemioterapię doustną, jednak generalnie nie są skłonni poświęcić skuteczności leczenia dla tej preferencji.

Zupełnie niedawno preferencje pacjentów – chemioterapia doustna versus dożylna – były analizowane w randomizowanym, skrzyżowanym badaniu porównującym doustne fluoropirymidyny z leukoworyną vs dożylny bolus 5FU z leukoworyną u chorych z zaawansowanym rakiem jelita grubego. Ankieta miała ocenić preferencje pacjentów i ich przyczyny przed leczeniem i po otrzymaniu obu cyklów chemioterapii (bez wiedzy o skuteczności zastosowanego leczenia). 84 proc. z grupy 31 ocenianych pacjentów wybrało chemioterapię doustną. Kolejność, w której chorzy otrzymali leczenie doustne i dożylne nie miała znaczenia przy podejmowaniu decyzji o rodzaju kontynuowanej terapii. Właściwości leczenia, które przed terapią były najczęściej podawane jako istotne to m.in. brak wymiotów (77 proc.), biegunki (55 proc.) oraz bolesnego owrzodzenia jamy ustnej (52 proc.), a także możliwość podawania leku w domu (48 proc.). Ryzyko zakażenia było również brane pod uwagę (39 proc.). Dla 84 proc. pacjentów, którzy wybrali chemioterapię doustną, jej najważniejszą cechą, o której wspominali po otrzymaniu obydwu cykli, był brak konieczności uzyskania dostępu dożylnego i fakt, że leki mogły być podawane w domu [4].
Przyczyny, dla których przytłaczająca większość pacjentów wybrałaby terapię doustną, na pozór mogą wydawać się proste. Jednak istnieje wiele czynników, z którymi należy się liczyć, wybierając rodzaj leczenia najbardziej odpowiedniego dla danej osoby. Kiedy zapytano ok. 400 onkologów, którą monoterapię fluoropirymidynami zastosowaliby jako pierwszorzutową u chorego z zaawansowanym rakiem jelita grubego, najczęściej udzielano odpowiedzi: chemioterapia doustna (42 proc.). Wlew 5FU/LV wybrało 37 proc., natomiast bolus 5FU/LV jedynie 15 proc. ankietowanych. Interesujące jest jeszcze to, iż 84 proc. spośród pytanych 400 onkologów było przekonanych, że ich pacjenci wybraliby chemioterapię doustną. Jest to ten sam odsetek, jaki został wykazany w bezpośrednim badaniu przeprowadzonym wśród chorych, przedstawionym powyżej.


KLASYCZNIE STOSOWANE CYTOSTATYKI

Zarejestrowane w Polsce doustne postacie cytostatyków zostały zestawione w tabeli. Jak z niej wynika, cytostatyki należące do kilku grup mają swoje recepturowe formy doustne. Obejmuje to leki alkilujące, antymetabolity, alkaloidy roślinne oraz antracykliny. Spośród leków alkilujących obejmuje to cyklofosfamid, chlorambucil, melfalan, busulfan oraz ostatnio wprowadzony temozolomid (zostanie omówiony w dalszej części). Spośród antymetabolitów i leków działających jak antymetabolity, obejmuje to tioguaninę, 6-merkaptopurynę, metotreksat, hydroksykarbamid oraz ostatnio wprowadzoną kapecytabinę (również omówioną w następnej części). Jedynym przedstawicielem alkaloidów roślinnych jest w tej tabeli etopozyd, a jedynym przedstawicielem antybiotyków antracyklinowych idarubicyna. Oprócz leków przedstawionych w tabeli, spośród klasycznie stosowanych cytostatyków również pochodne nitrozomocznika dobrze wchłaniają się z przewodu pokarmowego i lomustyna (CCNU) jest produkowana w postaci kapsułek. Również dość dobrze wchłaniają się z przewodu pokarmowego tzw. nowe analogi puryn, tj. kladrybina i fludarabina i należy oczekiwać, że zostaną wprowadzone doustne postacie tych leków. Analogi pirymidyn, tj. arabinozyd cytozyny i 5-fluorouracyl uważane są za źle wchłaniające się, a ściślej transportowane w pierwszej kolejności do wątroby, która jest miejscem ich rozkładu. Stanowi to mniejszy problem w przypadku 5-fluorouracylu, który często jest stosowany głównie po to, aby działać w wątrobie (np. przerzuty nowotworowe do wątroby). Ponadto, właśnie w przypadku 5-fluorouracylu opracowano kilka pochodnych (UFT: tegafur z uracylem, eniluracyl), spośród których, jak wspomniano, kapecytabina będzie omówiona później.
Zastosowanie doustnych cytostatyków było do tej pory znacznie większe w odniesieniu do nowotworów krwi niż do guzów litych. Tutaj klasycznie od wielu lat przewlekłe zespoły mielo- i limfoproliferacyjne leczono lekami doustnymi [6]. Obejmowało to stosowanie busulfanu, a następnie hydroksymocznika w przewlekłych zespołach mieloproliferacyjnych, tj. przewlekłej białaczce szpikowej, czerwienicy prawdziwej, nadpłytkowości samoistnej i w mniejszym zakresie w osteomielofibrozie. W przewlekłej białaczce limfatycznej oraz chłoniaku z małych komórek B klasycznie stosowano chlarambucil, a w szpiczaku mnogim melfalan. Te wszystkie leki stosowano pojedynczo. Również w paliatywnym lub podtrzymującym remisję leczeniu ostrych białaczek stosuje się leki doustne: w paliatywnym leczeniu (np. u osób powyżej 70. roku życia) stosuje się 6-merkaptopurynę z prednizonem lub hydroksykarbamid lub melfalan. Z kolei w podtrzymującym remisję leczeniu ostrej białaczki limfoblastycznej stosuje się 6-merkaptorpurynę i metotreksat.
Z nowszych lub rzadziej stosowanych rozwiązań warto tu wymienić inne niż powszechnie stosowane w Polsce dawkowanie chlorambucilu. Lek ten można stosować w jednorazowej dawce 0,5 mg/kg m.c./28 dni (zamiast w dawkach codziennych lub przez kilka kolejnych dni) u niewspółpracujących chorych na przewlekłą białaczkę limfatyczną lub chłoniaki nieziarnicze o niskiej złośliwości, raka kosmówki i jajnika. Istnieją doniesienia w literaturze, iż zwiększenie dawki tego leku daje lepszą odpowiedź terapeutyczną i dłuższe przeżycie [7]. Prawdopodobnie skuteczność takiego postępowania jest podobna do fludarabiny (notabene o wiele droższej) [8] i kladrybiny [9].
Ciągle mało badań dotyczy leczenia skojarzeniami doustnych cytostatyków. Biorąc jednakże pod uwagę, że bardzo wiele takich skojarzeń jest opartych na wykorzystaniu antybiotyków antracyklinowych i że jest dostępna postać doustna takiego antybiotyku, tj. idarubicyny, należy w tej dziedzinie oczekiwać istotnego postępu. Już teraz postać ta wykazała przydatność w skojarzonym leczeniu zaawansowanego raka piersi, chłoniaków nieziarniczych o niskim stopniu zaawansowania, zespołów mielodysplastycznych oraz w szpiczaku mnogim, a także w ramach chemioterapii indukcyjnej pierwszego rzutu w ostrej białaczce szpikowej, kiedy podanie antracyklin dożylnie jest niemożliwe [10–16]. Najczęstsze działania niepożądane związane z podaniem doustnej idarubicyny – mielosupresja, nudności, wymioty, biegunka, zapalenie błony śluzowej są podobne do tych, które występują po antracyklinach dożylnych, natomiast kardiotoksyczność jest mniejsza.


NOWE DOUSTNE PREPARATY CYTOSTATYKÓW


Kapecytabina

Kapecytabina to prolek ulegający przemianie do 5-fluorouracylu. Z przewodu pokarmowego jest absorbowana w postaci niezmienionej, pierwsza z trzech przemian ma miejsce w wątrobie przy udziale karboksyesterazy do 5-deoksy-5-fluorocytydyny. Związek ten jest następnie przekształcany do 5-deoksy-5-fluorourydyny przez deaminazę cytydyny, która znajduje się głównie w wątrobie i tkance nowotworowej. Końcowa przemiana do 5-fluorouracylu jest katalizowana przez fosforylazę tymidynową, enzym występujący w wyższym stężeniu w tkance nowotworowej niż w tkankach prawidłowych, zatem ta reakcja zachodzi w komórkach guza. W związku z tym kapecytabina ma wykazywać większą wybiórczość działania na komórki nowotworowe niż inne pochodne fluoropirymidyny. Lek powoduje stosunkowo mało działań niepożądanych, głównie są to stany zapalne błony śluzowej jamy ustnej, zmiany pseudozapalne i złuszczeniowe w obrębie wewnętrznej powierzchni dłoni i stóp (zespół dłoń-stopa), biegunka, nudności i wymioty, mielosupresja [17].
Doustna monoterapia z zastosowaniem kapecytabiny jest główną nową strategią leczenia raka jelita grubego [18–21]. Zebrano razem wyniki dwóch dużych wieloośrodkowych, otwartych badań III fazy, porównujących doustną kapecytabinę (1 250 mg/m² 2 razy/dobę przez 14 dni co 3 tyg.) z dożylnym 5FU z leukovoryną (5FU 425mg/m2, LV 20 mg/m² 1.–5. doba co 4 tyg.), wykonanych na grupie ponad 1 200 chorych z zaawansowanym rakiem jelita grubego, którzy otrzymali pierwszorzu-
tową chemioterapię. Wykazano znacząco lepszą ogólną odpowiedź dla kapecytabiny w porównaniu z 5FU/LV (25,7 proc. vs 16,7 proc., p<0,0002). Średni czas do progresji choroby, przeżycie i okres odpowiedzi były porównywalne w obu badanych grupach. Jednakże kapecytabina wykazuje wyższy profil bezpieczeństwa w porównaniu z 5FU/LV, ze znamiennie mniejszą obecnością biegunek, zapalenia błony śluzowej żołądka, nudności i zespołu dłoń-stopa. Ponadto liczba hospitalizacji związanych z powikłaniami po leczeniu, a także przypadków gorączki neutropenicznej/posocznicy była mniejsza u chorych leczonych kapecytabiną.
Kapecytabina jest również skuteczna w leczeniu zaawansowanego raka piersi [22]. W randomizowanym badaniu II fazy porównywano kapecytabinę pod względem skuteczności i bezpieczeństwa z paklitakselem u chorych z zaawansowanym rakiem piersi leczonych wcześniej antracyklinami. Pacjenci byli dobierani losowo do dwóch grup terapeutycznych: pierwszej, która otrzymywała 3-tygodniowy cykl podawania doustnego kapecytabiny (1 255 mg/m2 2 razy dziennie 1.–14. doba – 22 chorych), drugiej, która otrzymała paklitaksel i.v. (175 mg/m², 20 chorych). Odsetek ogólnej odpowiedzi terapeutycznej dla kapecytabiny wynosił 36 proc. (w tym 3 całkowite remisje), dla paklitakselu – 26 proc. (nie uzyskano remisji całkowitej). Średni czas do wystąpienia progresji choroby był porównywalny w obu grupach (3 mies. kapecytabina, 3,1 mies. paklitaksel), podobnie czas przeżycia (odpowiednio 7,6 i 9,4 mies.). Leczenie z zastosowaniem paklitakselu wiązało się z większą liczbą neuropatii obwodowej, mialgii, neutropenii, podczas gdy typowymi dla kapecytabiny działaniami niepożądanymi były – biegunka, wymioty i zespół dłoń-stopa. U 23 proc. chorych leczonych kapecytabiną i 16 proc. paklitakselem nastąpiła poprawa stanu ogólnego – wg skali Karnofskiego o minimum 10 proc. Wang i wsp. opisali przypadek, w którym przerzuty raka piersi do OUN uległy zmniejszeniu po leczeniu kapecytabiną [23]. Prowadzone są liczne dalsze badania metod leczenia zaawansowanego raka piersi z zastosowaniem kapecytabiny [24].
Obiecujące są również doniesienia badań pierwszej i drugiej fazy mówiące, iż kapecytabina wykazuje aktywność przeciwnowotworową u chorych z rakiem jajnika opornym na preparaty platyny i paklitaksel. Ponadto u pacjentów z zaawansowanym nieresekcyjnym rakiem trzustki uzyskano znamienną kliniczną poprawę, a także zanotowano obiektywną odpowiedź. Trwają również liczne badania nad zastosowaniem kapecytabiny w zaawansowanym raku jasnokomórkowym nerki, tak w monoterapii, jak i w połączeniu z immunoterapią, raku żołądka, wątroby, prostaty i raku płaskonabłonkowym regionu głowy i szyi [25–26]. Wstępne wyniki są obiecujące.


Temozolomid

Jest to prolek cytotoksyczny należący do triazenów, który w fizjologicznym pH ulega szybkiej przemianie do związku czynnego –monometylotriazenoimidazolokarboksamidu (MTIC). Jest związek alkilujący. Biodostępność po podaniu doustnym wynosi 100 proc., w związku z małymi rozmiarami cząsteczek i ich lipofilnymi właściwościami łatwo przechodzi przez barierę krew-mózg. Stężenie temozolomidu w ośrodkowym układzie nerwowym osiąga prawie 30 proc. stężenia w surowicy. Do działań niepożądanych należą: bóle i zawroty głowy, czynnościowe zaburzenia przewodu pokarmowego, zmniejszenie masy ciała, łysienie, przemijająca mielosupresja (między 21. a 28. dniem) [27]. W związku z powyższymi właściwościami farmakologicznymi i małą toksycznością lek ten wydaje się lepiej nadawać do leczenia nowotworów centralnego układu nerwowego, niż inne dotychczas stosowane [28]. Temozolomid jest pierwszym nowym lekiem zatwierdzonym w ciągu ostatnich 20 lat w terapii guzów mózgu – glejaka wielopostaciowego i gwiaździaka anaplastycznego, u pacjentów z progresją choroby lub wznową po zastosowanym leczeniu standardowym. Wydłuża on wolny od progresji czas przeżycia [29].
Badania kliniczne przeprowadzone w ostatnich latach wykazały aktywność temozolomidu nie tylko w pierwotnych nowotworach mózgu, ale też w leczeniu przerzutów do OUN innych guzów litych, włączając czerniaka złośliwego [30]. U chorych z zaawansowanym czerniakiem przerzuty do mózgu stanowią główną przyczynę niepowodzeń terapeutycznych. Randomizowane badania III fazy przeprowadzone na grupie 305 pacjentów z zaawansowanym czerniakiem, porównujące temozolomid i dakarbazynę, wykazały porównywalną skuteczność – czas przeżycia dłuższy średnio o 1,1 mies. w grupie leczonych temozolomidem, natomiast jakość życia tych chorych była większa [31]. Ponadto koszty poniesione u pacjentów leczonych dakarbazyną były znacznie wyższe. Warto wspomnieć o tym, że porównywano pole pod krzywą dla obu leków i ich aktywnego metabolitu (MTIC) i stwierdzono większe stężenie w przypadku leczenia doustnym temozolomidem, niż po podaniu dożylnej dakarbazyny [31].
Trwają liczne badania nad zastosowaniem temozolomidu w skojarzeniu z docetakselem lub metotreksatem (również w leczeniu pierwszorzutowym) czy talidomidem u chorych z zaawansowanym czerniakiem [32, 33]. Badania I fazy wykazały, iż skojarzenie temozolomidu z dakarbazyną cechuje się mniejszą toksycznością i większą tolerowaną dawką oraz wykorzystuje synergizm działania przeciwnowotworowego obydwu leków. Kombinacja temozolomidu i irinotekanu jest również przedmiotem analiz; wstępne wyniki są obiecujące [34]. Randomizowane badania II fazy przeprowadzone wśród chorych ze zmianami przerzutowymi w OUN, dotychczas nieleczonymi, oceniające efekty zastosowania temozolomidu w połączeniu z radioterapią wykazały zwiększoną skuteczność leczenia [35].


Topotecan

Jest to cytostatyk z grupy inhibitorów topoizomerazy (a więc grupy, która dotąd nie miała swoich przedstawicieli wśród leków doustnych) i należący do pochodnych kamptotecyny. Przeprowadzono badania porównujące biodostępność i farmakokinetykę postaci dożylnej i doustnej. Stwierdzono, iż stosunek topotecan/produkt hydrolizy – otwarty pierścień laktonowy – był podobny w obu przypadkach [36]. Randomizowane badania II fazy porównujące topotecan dożylny i doustny u chorych z nawrotowym chemiowrażliwym drobnokomórkowym rakiem płuc wykazały podobną skuteczność obu postaci, mniejszy stopień neutropenii i większą wygodę podawania u chorych leczonych preparatem doustnym [37]. Topotecan, głównie postać dożylna, jest stosowany w terapii drugorzutowej zaawansowanego raka jajnika. Porównywano skuteczność tego leku w zależności od drogi podania u chorych z progresją lub nawrotem raka jajnika, leczonych uprzednio chemioterapią zawierającą preparaty platyny. Aktywność obydwu form była podobna, natomiast mniej przypadków neutropenii 4. stopnia obserwowano w grupie, która otrzymywała topotecan doustny [38]. Ostatnio pojawiły się dane, że także inna pochodna kamptotecyny: irinotekan może być stosowana doustnie [39].


Fludarabina i kladrybina

Fludarabina to fluorowany analog nukleotydowy widarabiny
9-b-D-arabinofuranosyladeniny (ara-A). Po defosforylacji wchłaniany jest przez komórki, a następnie wewnątrzkomórkowo fosforylowany do aktywnego trifosforanu. Metabolit ten hamuje enzymy odpowiedzialne za syntezę DNA. Częściowe zahamowanie polimerazy II RNA powoduje zmniejszenie syntezy białek. Fludarabina jest nowym analogiem puryn, stosowanym w leczeniu przewlekłej białaczki limfatycznej. Pomimo wysokiego odsetka odpowiedzi, jej wpływ na długość przeżycia nie jest wciąż oczywisty. Dotychczas stosowana była postać dożylna tego leku, podawana w przewlekłej białaczce limfatycznej β-komórkowej. W 2001 r. opublikowano wyniki wieloośrodkowych badań II fazy, mających na celu ocenić skuteczność i bezpieczeństwo doustnej fludarabiny, a także porównanie z wynikami leczenia formą dożylną. Analizie poddano 81 pacjentów, którzy otrzymywali tabletki w dawce 40 mg/m²/dobę przez 5 dni, powtarzanych co miesiąc w 6–8 cyklach, u 51,3 proc. uzyskano remisję (CR 17,9 proc.; PR 33,3 proc.). Objawy uboczne ze strony przewodu pokarmowego były bardziej nasilone po zastosowaniu postaci doustnej. Badanie to wykazało, iż doustna fludarabina posiada skuteczność kliniczną podobną do postaci dożylnej, ich profil bezpieczeństwa jest porównywalny [40]. Z kolei kladrybina jest strukturalnym analogiem deoksyadenozyny, w którym atom wodoru w pozycji 2 pierścienia nukleozydów zastąpiono atomem chloru. Jest więc strukturalnie bardzo podobna do fludarabiny i interferuje z tymi samymi enzymami katabolizującymi degradację nukleozydów purynowych [8]. Również z powodzeniem doustnie stosowano kladrybinę wykorzystując preparat dożylny podawany do wypicia [41].


NIECYTOSTATYCZNE LEKI PRZECIWNOWOTWOROWE

Od wielu lat w leczeniu nowotworów układu chłonnego stosowane są doustne glikokortykosteroidy, zwłaszcza prednizon i deksametazon. Bardzo szeroko są stosowane analogi hormonów, zwłaszcza androgenów i estrogenów. Ich wykorzystanie to cały oddzielny dział – hormonoterapia nowotworów, którego omówienie przekracza ramy obecnego opracowania [1]. Ostatnio kategoria niecytostatycznych leków przeciwnowotworowych wzbogaciła się o nową grupę: grupę swoistych inhibitorów produktów onkogenów, której najważniejszym przedstawicielem jest obecnie imatinib [42] stosowany zwłaszcza w przewlekłej białaczce szpikowej, nowotworach podścieliska przewodu pokarmowego oraz wariancie przewlekłej białaczki mielomonocytowej.


PODSUMOWANIE

Niejednokrotnie niska biodostępność leku doustnego jest przyczyną stosowania jego odpowiednika dożylnego. Trwają liczne prace nad jej poprawieniem. W trakcie jednego z badań sprawdzano interakcje cyclosporyny – inhibitora P450 – i docetakselu – lek ten jest metabolizowany przez cytochrom P450 [43]. Stwierdzono, iż koadministracja obu tych leków znacznie zwiększa biodostępność docetakselu, a osobnicze różnice były podobne do tych, które występowały po zastosowaniu leku dożylnie. Podobne strategie są analizowane przy stosowaniu, np. etopozydu z ketokonazolem. Wstępne wyniki tych badań są bardzo obiecujące i stanowią istotny punkt w rozwoju chemioterapii doustnej.
Nadrzędnym celem chemioterapii paliatywnej jest zapewnienie choremu jak najdłużej dobrej jakości życia. Rozwój chemioterapii doustnej jest więc odpowiedzią na potrzeby nowych rozwiązań terapeutycznych, oferujących lepszą skuteczność i lepszą jakość życia pacjentów [44–46].

PIŚMIENNICTWO

1. Krzakowski M. (red.). Onkologia kliniczna. 2001; t. 1, 2.
2. Pharmindex. Lecznictwo zamknięte i onkologia. Medimedia, Warszawa 2001; 1-538.
3. Liu G, Franssen E, Fitch MI, Warner E. Patient preferences for oral versus intravenous palliative chemotherapy. J Clin Oncol 1997; 15: 110-5.
4. Borner M, Scheithauer W, Twelves C, Maroun J, Wilke H. Answering patients’ needs: oral alternatives to intravenous therapy. Oncologist 2001; 6: 12-6.
5. Hoff PM, Cassidy J, Schmoll HJ. The evolution of fluoropyrimidine therapy: from intravenous to oral. Oncologist 2001; 6 suppl 4: 3-11.
6. Skotnicki AJ, Nowak WS. Podstawy hematologii dla studentów i lekarzy. Medycyna Praktyczna, Kraków 1998.
7. Summerfield GP, Taylor PR, Mounter PJ, Proctor SJ. High-dose chlorambucil for the treatment of chronic lymphocytic leukaemia and low-grade non-Hodgkin’s lymphoma. B J Haem 2002; 116 (4): 781-6.
8. Robak T. Kladrybina i inne analogi nukleozydów. Farmakologia i zastosowanie kliniczne. AM w Łodzi, Łódź, 2001.
9. Robak T, Blonski JZ, Kasznicki M. Does intensive treatment with high dose chlorambucil and prednisone as first line and cladribine as second line influence the survival of the patients with chronic lymphocytic leukemia? Leukemia & Lymphoma 2001; 41: 545-57.
10. Buckley MM, Lamb HM. Oral idarubicin. A review of its pharmacological properties and clinical efficacy in the treatment of haematological malignancies and advanced breast cancer. Drugs Aging 1997; 11: 61-86.
11. Schleyer E, Kuhn S, Ruhrs H, et al. Oral idarubicin pharmacokinetics-correlation of trough level with idarubicin area under curve. Leukemia 1997; 11 suppl 5: S15-21.
12. Parameswaran R, Giles C, Boots M, et al. CCNU (lomustine), idarubicin and dexamethasone (CIDEX): an effective oral regimen for the treatment of refractory or relapsed myeloma. Br J Haematol 2000; 109: 571-5.
13. Toffoli G, Sorio R, Aita P, e al. Dose-finding and pharmacologic study of chronic oral idarubicin therapy in metastatic breast cancer patients. Clin Cancer Res 2000; 6: 2279-87.
14. Leonard RC, Cameron DA, Anderson A, Ostrowski J, Howell A. Idarubicin and cyclophosphamide-an active oral chemotherapy regimen for advanced breast cancer. Crit Rev Oncol Hematol 2000; 33: 61-6.
15. Sumpter K, Powles RL, Raje N, Ramiah V, Kulkarni S, Treleaven J, Mainwaring PN. Oral idarubicin as a single agent therapy in patients with relapsed or resistant multiple myeloma. Leuk Lymphoma 1999; 35: 593-7.
16. Glasmacher A, Haferlach T, Gorschluter M, e al. Oral idarubicin, dexamethasone and vincristine (VID) in the
treatment of multiple myeloma. Leukemia 1997; 11 suppl 5: S22-6.
17. Lokich J. Oral fluoropyrimidines: are they the equivalent of parenteral infusional 5-fluorouracil? Cancer Invest 2001; 19: 854-7.
18. Cutsem V, Twelves E, Cassidy C, et al. Oral capecitabine compared with intravenous fluorouracil plus leucovorin in patients with metastatic colorectal cancer: results of a large phase III study. J Clin Oncol 2001; 19: 4097-106.
19. Hoff PM, Ansari R, Batist G et al. Comparison of oral capecitabine versus intravenous fluorouracil plus leucovorin as first-line treatment in 605 patients with metastatic colorectal cancer: results of a randomized phase III study. J Clin Oncol 2001; 19: 2282-92.
20. Stone Building A, Capecitabine as first-line treatment in colorectal cancer. Pooled data from two large, phase III trials. Eur J Cancer 2002; 38 suppl 2: 15-20.
21. Talbot DC, Moiseyenko V, Van Belle S, et al. Randomised, phase II trial comparing oral capecitabine (Xeloda) with paclitaxel in patients with metastatic/advanced breast cancer pretreated with anthracyclines. Br J Cancer 2002; 86: 1367-72.
22. Wang ML, Yung WK, Royce ME, Schomer DF, Theriault RL. Capecitabine for 5-fluorouracil-resistant brain metastases from breast cancer. Curr Probl Cancer 2001; 25: 134-213.
23. Shaughnessy J, Miles D, Vukelja S, et al. Superior survival with capecitabine plus docetaxel combination therapy in anthracycline-pretreated patients with advanced breast cancer: phase III trial results. J Clin Oncol 2002; 20: 2812-23.
24. Cartwright TH, Cohn A, Varkey JA, Chen YM, Szatrowski TP, Cox JV, Schulz JJ. Phase II study of oral capecitabine in patients with advanced or metastatic pancreatic cancer. J Clin Oncol 2002; 20: 160-4.
25. Chang DZ, Olencki T, Budd GT, Peereboom D, Ganapathi R, Osterwalder B, Bukowski R. Phase I trial of capecitabine in combination with interferon alpha in patients with metastatic renal cancer: toxicity and pharmacokinetics. Canc Chem Pharm 2001; 48: 493-8.
26. Bruce A, Chabner MD. New drugs for cancer: temozolomide. Oncologist 2000; 5: 2 0-1.
27. Sanjiv S. Agarwala, Kirkwood JM. Temozolomide, a novel alkylating agent with activity in the central nervous system, may Improve the treatment of advanced metastatic melanoma. Oncologist 2000; 5: 144-51.
28. Friedman HS, Kerby T, Calvert H. Temozolomide and treatment of malignant glioma. Clin Canc Res 2000; 6: 2585-97.
29. Middleton MR, Grob JJ, Aaronson N, et al. Randomized phase III study of temozolomide versus dacarbazine in the treatment of patients with advanced metastatic malignant melanoma. J Clin Oncol 2000; 18: 158.
30. Hillner BE, Agarwala S, Middleton MR. Post hoc economic analysis of temozolomide versus dacarbazine in the treatment of advanced metastatic melanomam. J Clin Oncol 2002; 20: 420-5.
31. Bafaloukos D, Gogas H, Georgoulias V, et al. Temozolomide in combination with docetaxel in patients with advanced melanoma: a phase II study of the Hellenic Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol 2001; 19: 1743-9.
32. Wen-Jen Hwu, Krown SE, Panageas KS, et al. Temozolomide plus thalidomide in patients with advanced melanoma: results of a dose-finding trial. J Clin Oncol 2002; 20: 2610-5.
33. Prados M. Temozolomide in combination with other cytotoxic agents. Semin Oncol 2001; 28 (4 suppl 13): 24-33.
34. Antonadou D, Paraskevaidis M, Sarris G, Coliarakis N, Economou I, Karageorgis P, Throuvalas N. Phase II randomized trial of temozolomide and concurrent radiotherapy in patients with brain metastases. J Clin Oncol 2002; 20: 3644-50.
35. Schellens JH, Creemers GJ, Beijnen JH, Rosing H, de Boer-Dennert M, McDonald M, Davies B, Verweij J. Bioavailability and pharmacokinetics of oral topotecan: a new topoisomerase I inhibitor. Br J Cancer 1996; 73: 1268-71.
36. Pawel J, Gatzemeier U, Pujol JL, etal. Phase II comparator study of oral versus intravenous topotecan in patients with chemosensitive small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2001; 19: 1743-9.
37. Clarke-Pearson DL, Van Le L, Iveson T, et al. Oral topotecan as single-agent second-line chemotherapy in patients with advanced ovarian cancer. J Clin Oncol 2001; 19: 3967-75.
38. Duffy S, Ter Riet G. A rapid and systemic review of the clinical effectiveness and cost-effectiveness of topotecan for ovarian cancer. Health Techn Assess 2001; 5: 1-110.
39. Drengler RL, Kuhn JG, Schaaf LJ. Phase I and pharmacokinetic trial of oral Irinotecan administered daily for 5 days every 3 weeks in patients with solid tumors. J Clin Oncol 1999; 17: 685.
40. Boogaerts MA, Van Hoof A, Catovsky D. Activity of oral fludarabine phosphate in previously treated chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2001; 19: 4252-8.
41. Juliusson G, Christiansen I, Hansen MM, Johnson S, Kimbu E, Elmhorn-Rosenberg A, Liliemark J. Oral cladribine as primary therapy for patients with B-cell chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 1996; 14: 2160-6.
42. Jędrzejczak WW. Inhibitor kinazy tyrozynowej (STI-571) w leczeniu przewlekłej białaczki szpikowej i ostrej białaczki limfoblastycznej Ph dodatniej. Wsp Onkol 2001; 5: 140-4.
43. Mirte MM, Dick JR, Jos HB. Coadministration of cyclosporine strongly enhances the oral bioavailability of docetaxel. J Clin Oncol 2001; 19: 1160-6.
44. Royce ME, Hoff PM, Pazdur R. Novel oral chemotherapy agents. Curr Oncol Rep 2000; 2: 31-7.
45. Diasio RB. Current status of oral chemotherapy for colorectal cancer. Oncology (Huntingt) 2001; 15 (3 suppl 5): 16-20.
46. Prados M. Temozolomide in combination with other cytotoxic agents. Semin Oncol 2001; 28 (4 suppl 13): 24-33.

ADRES DO KORESPONDENCJI

lek. Małgorzata Magoń
Katedra i Klinika Hematologii,
Onkologii i Chorób Wewnętrznych
Akademia Medyczna SP CSK
ul. Banacha 1a
02-097 Warszawa
tel./faks: 0 (prefiks) 22 659 75 77