WSTĘP
Nowotwory głowy i szyi (GiS) klasyfikowane są według ICD-10 kodami: C00-C15, C30-C33, C69 oraz C70. W 2020 r. nowotwory okolicy GiS zlokalizowane w okolicy tarczycy, ust, jamy ustnej, krtani, nosogardła, części krtaniowej gardła, części ustnej gardła i gruczołów ślinowych zostały zdiagnozowane u 1 518 133 pacjentów i odpowiadały za 510 771 zgonów na świecie [1]. W Polsce w 2020 r. na nowotwory GiS zachorowało ponad 10 500 osób, co stanowi ponad 6% nowotworów kobiet i ponad 8% nowotworów mężczyzn [2]. Cechują się niekorzystnym rokowaniem oraz znaczącym wpływem na jakość życia pacjentów. Rozwój radioterapii i chemioterapii zwiększył przeżywalność pacjentów, jednocześnie zwiększając liczbę chorych doznających działań niepożądanych leczenia przeciwnowotworowego. Kluczowym elementem postępowania z pacjentami GiS jest wielodyscyplinarne monitorowanie występowania i nasilenia objawów niepożądanych leczenia [3]. Jednym z najczęściej występujących działań niepożądanych jest zapalenie błony śluzowej jamy ustnej (ang. oral mucositis – OM). Określenie to obejmuje powikłania chemioterapii i radioterapii nowotworów GiS [4]. Charakteryzuje się występowaniem rumienia i bolesnych owrzodzeń jamy ustnej [5]. Utożsamiane jest z bólem, trudnościami w jedzeniu i połykaniu, skutkującymi potrzebą włączenia żywienia dojelitowego lub parenteralnego, zwiększonego zapotrzebowania na opioidy oraz przerwania leczenia przeciwnowotworowego [6].
Celem pracy jest przedstawienie aktualnego stanu wiedzy na temat epidemiologii, głównych cech klinicznych, zaleceń przebiegu leczenia opublikowanych przez międzynarodowe stowarzyszenia onkologiczne oraz przegląd działań korzystnie wpływających na jakość życia pacjentów objętych opieką paliatywną.
EPIDEMIOLOGIA
Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej jest jednym z najczęstszych powikłań leczenia nowotworów okolicy GiS. Występuje z częstością 59,4–100% pacjentów, a ciężka postać rozwija się u około 65% chorych [7]. Czynniki ryzyka OM u pacjentów poddanych radioterapii z powodu raka GiS są zależne od rodzaju terapii, stanu ogólnego pacjenta, rodzaju nowotworu, stadium i wielkości guza [5, 7, 8].
Na wystąpienie OM mają wpływ dawka, technika i pole radioterapii, kondycjonowanie przed allogenicznym przeszczepieniem komórek krwiotwórczych (ang. allogenic hematopoetic cell transplantation), równoczesna do radioterapii chemioterapia, rodzaj leków oraz protokół leczenia [5, 7, 9, 10]. Do czynników zależnych od pacjenta należą płeć żeńska, wiek powyżej 65 lat, wskaźnik masy ciała (ang. body mass index) < 18,5 kg/m2, zaburzenia wytwarzania śliny, uszkodzenia śluzówki jamy ustnej, spożywanie alkoholu, a także choroby współistniejące, takie jak cukrzyca, choroba Addisona, niewydolność nerek [7, 8, 11, 12]. Związek między zażywaniem tytoniu a wystąpieniem zapalenia jamy ustnej po leczeniu raka GiS jest niepewny [5]. Wykazano natomiast wpływ czynników genetycznych, w tym genów odpowiedzialnych za metabolizm aktywnych form leków stosowanych w chemioterapii [13].
PATOGENEZA
Patogeneza zapalenia błony śluzowej jamy ustnej polega na aktywacji wielu kaskad cytobiologicznych, współdziałających z florą bakteryjną jamy ustnej. Większość z nich jest wspólna dla pacjentów poddawanych radioterapii, chemioterapii oraz chemioradioterapii [14]. Mechanizmy powodujące OM dzieli się na bezpośrednie i pośrednie. Bezpośrednie polegają na przerwaniu nici DNA, indukując apoptozę komórek podstawy nabłonka. Do pośrednich zaliczane są:
• uwalnianie mediatorów prozapalnych przy zmniejszeniu ilości mediatorów przeciwzapalnych,
• zaburzenia wydzielania gruczołów ślinowych,
• neutropenia, która choć nie jest uznawana za główną przyczynę OM, utrudnia gojenie owrzodzeń, odsuwając w czasie ustąpienie objawów [15–17].
Wyróżnia się pięć faz OM: inicjacji, sygnalizacji, amplifikacji, owrzodzenia oraz gojenia (ryc. 1) [18]. Faza inicjacji charakteryzuje się uszkodzeniem DNA, spowodowanym radioterapią lub chemioterapeutykami oraz uwalnianiem reaktywnych form tlenu (ang. reactive oxygen species) [18]. Uszkodzenie DNA poprzez przerwanie podwójnej nici indukuje apoptozę komórek nabłonka. Reaktywne formy tlenu powstają w wyniku jonizacji wody płynu międzykomórkowego, ponadto wydzielane są przez mitochondria komórek błony śluzowej. Uszkadzają błonę komórkową, organelle komórek, tkankę łączną oraz stymulują makrofagi i aktywują mediatory prozapalne [15]. Faza sygnalizacji opiera się na aktywacji co najmniej 14 szlaków cytobiologicznych, w tym szlaku aktywacji czynnika jądrowego kappa-B (ang. nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells – NF-κB), kodującego 200 genów związanych z wytwarzaniem cytokin prozapalnych. W konsekwencji zachodzi zwiększenie stężenia interleukiny 6, czynnika martwicy nowotworów α (ang. tumor necrosis factor α), cyklooksygenazy indukowanej oraz cząsteczek adhezyjnych. NF-κB może również bezpośrednio indukować apoptozę komórki [14]. Wielokrotne aktywowanie poszczególnych kaskad biologicznych zachodzi jednoczasowo, powodując amplifikację i rozszerzając zakres zapalenia [18]. Najistotniejsza klinicznie jest faza owrzodzenia. W wyniku uszkodzenia błony śluzowej jamy ustnej powstają głębokie owrzodzenia. Sprzyjają gromadzeniu się oraz przenikaniu bakterii do tkanek, powodują zakażenia bakteryjne i nasilenie stanu zapalnego [15]. Zarówno bakterie gram-dodatnie, jak i gram-ujemne mogą kolonizować owrzodzenia [14]. Równoczesne odsłonięcie zakończeń nerwowych wywołuje ból, będący główną dolegliwością pacjentów z OM [15]. Ostatnią fazą jest gojenie, które następuje w wyniku samoistnych procesów naprawczych tkanek u większości pacjentów [18].
CHARAKTERYSTYKA KLINICZNA
Głównymi objawami OM są rumień i atrofia błony śluzowej, które wraz ze zwiększeniem intensywności oraz czasu terapii przechodzą w owrzodzenia [5]. Nasilenie i zasięg objawów związany jest z bólem, zaburzeniami smaku, dysfagią, odynofagią i stosowaniem sondy nosowo-żołądkowej, narażając pacjenta na dalsze pogarszanie się jego jakości życia [19]. Ból zlokalizowany w jamie ustnej utrudnia doustną podaż płynów, co zwiększa ryzyko wystąpienia u pacjentów odwodnienia i zaburzeń elektrolitowych. Szczególnie narażone na to są dzieci i osoby starsze, u których może to doprowadzić do szybkiego pogorszenia się stanu zdrowia [20]. Choć pierwsze zmiany mogą pojawiać się już kilka dni po rozpoczęciu leczenia, najczęściej występują 5 tygodni po zastosowaniu radioterapii oraz 6 tygodni po włączeniu chemioradioterapii. Pacjenci poddawani chemioradioterapii częściej prezentowali objawy związane z OM niż pacjenci poddawani wyłącznie radioterapii [21]. Zazwyczaj rumień przechodzi w owrzodzenie w ciągu kilku dni. Granice owrzodzeń są zatarte oraz nieodgraniczone przez rumień. U niektórych pacjentów mogą rozwinąć się głębokie owrzodzenia, które pokryte są błoną rzekomą [22]. W wyniku uszkodzenia bariery przeciwdrobnoustrojowej błony śluzowej owrzodzenia mogą ulec zakażeniu, co w połączeniu z neutropenią, będącą powikłaniem leczenia przeciwnowotworowego, może doprowadzić do bakteriemii oraz gorączki neutropenicznej [23]. Ból w przebiegu OM znacznie zaburza funkcjonowanie pacjentów poprzez utrudnianie jedzenia i połykania [24]. Ból oraz dysfagia silnie korelują z wystąpieniem OM [25]. Ból może być nocyceptywny (receptorowy), neuropatyczny albo (najczęściej) mieszany. Ból receptorowy powstaje w wyniku uszkodzenia tkanek poprzez stymulację mediatorami zapalnymi odsłoniętych receptorów bólowych (nocyreceptorów, nocyceptorów). Ciągły, nieleczony ból nocyceptywny oraz uszkodzenie neuronów w przebiegu terapii przeciwnowotworowej powoduje powstanie bólu neuropatycznego, który objawia się jako bolesne odczucie pieczenia i nadwrażliwość czuciowa (hiperestezja) [26, 27]. Do pozostałych objawów mogących występować w przebiegu OM należą suchość i dyskomfort w ustach, krwawienie z jamy ustnej, obrzęk błony śluzowej oraz żółty lub biały osad w okolicach zmian [28].
Patologiczne zmiany związane z OM mogą występować w całej jamie ustnej. Najistotniejszymi obszarami wyodrębnionymi w skali oceny zapalenia błony śluzowej jamy ustnej (ang. oral mucositis assessment scale) są górna i dolna warga, policzki, dolno-boczna powierzchnia języka oraz dno jamy ustnej [29]. Dotkliwe zmiany najczęściej lokalizują się na podniebieniu miękkim oraz dolno-bocznej części języka, a najrzadziej na dnie jamy ustnej. Większość pacjentów rozwija owrzodzenia w 2–4 lokalizacjach. Owrzodzenia o powierzchni powyżej 1 cm2 znacznie zwiększają dotkliwość objawów [30]. W większości przypadków objawy związane z OM mijają po 3 miesiącach od zakończenia terapii. Owrzodzenia zazwyczaj goją się 2–4 tygodnie. Wraz z wygojeniem się błony śluzowej mija ból nocyceptywny. Uczucie pieczenia zazwyczaj ustępuje po 6 miesiącach od ukończenia leczenia, jednak nadwrażliwość błony śluzowej jamy ustnej może utrzymywać się dłużej [25, 26].
Niedożywienie
Ból towarzyszący zapaleniu błony śluzowej jamy ustnej nie tylko obniża jakość życia chorych, ale przez ograniczenie podaży pokarmu prowadzi również do niedożywienia [31].
Niedożywienie jest jednym z najczęstszych powodów przerwania terapii u pacjentów z rakiem okolicy GiS. Redukcja masy ciała o ponad 20% w przebiegu leczenia zwiększa śmiertelność i toksyczność radioterapii [32]. Występuje u:
• 3–52% pacjentów leczonych bez radioterapii [33],
• 44% pacjentów poddanych radioterapii [34],
• 88% pacjentów leczonych chemioradioterapią [35].
DIAGNOSTYKA
Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej jest rozpoznaniem klinicznym, które opiera się na wywiadzie stosowania terapii uszkadzającej śluzówki jamy ustnej, związku czasowym wystąpienia OM oraz lokalizacji zmian na śluzówkach jamy ustnej. W różnicowaniu należy uwzględnić zakażenia wirusowe, grzybicze, chorobę przeszczep przeciwko gospodarzowi oraz inne schorzenia prezentujące podobne objawy do OM (tab. 1). U pacjentów ze współistniejącą neutropenią niezbędne jest badanie cytologiczne w celu różnicowania OM z infekcją wirusową [17].
Najbardziej uniwersalną skalą klasyfikacji OM jest 5-stopniowa skala Światowej Organizacji Zdrowia (ang. World Health Organization – WHO), uwzględniająca obecność objawów podmiotowych, przedmiotowych oraz tolerancję żywienia doustnego (tab. 2) [17, 37]. Inną skalą używaną w odniesieniu do zaawansowania OM jest klasyfikacja oceny ostrej choroby popromiennej EORTC (ang. European Organization for Research and Treatment of Cancer) i RTOG (ang. Radiation Therapy Oncology Group) (tab. 3) [38].
POSTĘPOWANIE
Profilaktyka
W zakresie działań profilaktycznych u pacjentów z ciężkim OM istotne jest monitorowanie masy ciała oraz ustalenie odpowiedniej diety po konsultacji dietetycznej. Zalecenia dietetyczne dla pacjentów z OM zostały przedstawione na rycinie 2. W razie braku skuteczności takiego postępowania należy rozważyć metody leczenia żywieniowego, w tym karmienie za pomocą sondy nosowo-żołądkowej, gastrostomię odżywczą oraz częściowe lub całkowite żywienie pozajelitowe [40]. Prewencyjne założenie czasowej przezskórnej gastrostomii metodą endoskopową (ang. percutaneous endoscopic gastrostomy) pozwala utrzymać prawidłowy stan odżywienia oraz zapobiega przerwaniu radioterapii przez pacjenta. Zabieg powinien mieć miejsce przed osiągnięciem dawki promieniowania 30 Gy, aby uniknąć rozwinięcia ciężkiego zapalenia błony śluzowej jamy ustnej [41].
U pacjentów niedożywionych leczenie żywieniowe drogą dojelitową i pozajelitową należy rozpoczynać ostrożnie, aby uniknąć zespołu ponownego odżywienia (ang. refeeding syndrome). Do obrazu klinicznego zespołu należą dyselektrolitemia, głównie hipofosfatemia, zaburzenia metabolizmu glukozy i retencja wody. Zasady leczenia żywieniowego pacjentów uwzględniają:
• dokładną ocenę stanu odżywienia przed leczeniem żywieniowym,
• pomiar stężenia elektrolitów oraz glukozy przed i w trakcie żywienia oraz wyrównywanie zaburzeń,
• uzupełnianie kalorii nieprzekraczające 50% zapotrzebowania kalorycznego u chorych, którzy nie przyjmowali jedzenia 5 dni przed rozpoczęciem leczenia żywieniowego,
• u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka ostrożne uzupełnianie kalorii, maksymalnie 10 kcal/kg/24 godz. [42, 43].
Warto podkreślić, że przerwanie ciągłości bariery śluzówkowej w przebiegu OM jest dodatkowym czynnikiem predysponującym do zakażeń wirusowych, bakteryjnych i grzybiczych, w tym również drożdżycy, wymagających skutecznego leczenia [11]. Ponadto częstym problemem występującym w OM jest dysfagia. Istotne są odpowiednie ćwiczenia przełykania podczas chemioterapii lub radioterapii, które pomagają w utrzymaniu tej zdolności. Ćwiczenia te polegają na zachowaniu siły i zakresu ruchu mięśni języka i jego podstawy, zwieraczy gardła, a także mięśni odpowiedzialnych za poruszanie kością gnykową, krtanią i ochronę dróg oddechowych. Ważną rolę pełnią także ćwiczenia rozciągające żuchwę [28].
Nawodnienie
W piśmiennictwie podkreślana jest rola właściwego nawodnienia pacjentów z OM [45]. Na podstawie badań bioimpedancji wykazano związek między nasileniem stanu zapalnego błony śluzowej jamy ustnej a stopniem odwodnienia. W badaniach Brzozowskiej i wsp. wykryto wyższy stopień odwodnienia u pacjentów ze stopniem 3. OM w porównaniu ze stopniem 2. w klasyfikacji EORTC/RTOG [46]. Ból podczas przyjmowania płynów niesie ryzyko odwodnienia, a na dalszym etapie ryzyko ortostatycznej hipotensji i upośledzenia czynności nerek. Wykazano, że optymalne nawodnienie dożylne z zastosowaniem mleczanu Ringera w trakcie chemioradioterapii redukuje odczucie bólu, jednak nie znosi go całkowicie [45]. Doustna alimentacja płynów uznawana jest za preferowaną formę nawodnienia w leczeniu OM w trakcie radioterapii, chemioterapii lub radioterapii z chemioterapią [47].
Leczenie bólu
Leczenie bólu jest kluczowym elementem postępowania u pacjentów z OM. Wpływa ono pozytywnie na przestrzeganie przez chorych zaleceń dotyczących radioterapii i zapobiega przerywaniu leczenia [48]. Doustna droga podania leków przeciwbólowych, zalecana przez WHO jako najbezpieczniejsza, często nie znajduje u tych chorych zastosowania. Preferowaną drogą systemowego podawania analgetyków jest w tych przypadkach droga podskórna, przezskórna w formie plastrów transdermalnych oraz dożylna [48]. Leki stosowane są w stałych odstępach czasowych z dodatkowymi dawkami ratunkowymi [49]. Zaleca się miejscowe zastosowanie morfiny w postaci 0.2% płynu do płukania jamy ustnej ze względu na małą skuteczność leczenia systemowego w bólu śluzówkowym [6, 50]. Relatywnie starą, choć wciąż często praktykowaną metodą zwalczania bólu w OM jest stosowanie 2% roztworu lignokainy [51]. Używany jest zarówno jako samodzielny preparat, jak i w połączeniu z innymi substancjami, takimi jak chlorheksydyna, difenhydramina, wodorotlenek magnezu czy deksametazon. Mogą przynosić krótkotrwałą ulgę w odczuwaniu bólu, jednak z powodu niewystarczających dowodów naukowych nie znalazły się w najnowszych zaleceniach [52–54].
Fotobiomodulacja
Fotobiomodulacja (ang. photobiomodulation therapy – PBT), czyli leczenie przy użyciu lasera o niskiej energii (ang. low level laser therapy), polega na aplikowaniu lasera na dotknięte zapaleniem tkanki jamy ustnej. Celem tego leczenia jest zmniejszenie stanu zapalnego przez modulowanie szlaków biochemicznych i procesów metabolicznych, a także wspomaganie regeneracji uszkodzonych tkanek [55, 56]. Efekt ten możliwy jest dzięki wpływowi na biologiczne procesy. Dochodzi do zwiększenia syntezy adenozyno-5’-trifosforanu (ang. adenosine-5’-triphosphate) przez mitochondria, stymulacji limfocytów, aktywacji mastocytów, proliferacji różnych typów komórek, a także stymulowania lokalnego krążenia i syntezy kolagenu [57].
Fotobiomodulacja w badaniach skutkowała mniejszym natężeniem bólu i zużyciem opioidów niż u pacjentów niepoddanych tej procedurze [58]. Zauważono również, że PBT spowalnia rozwój OM, skraca czas odczuwania silnego bólu oraz czas trwania OM ciężkiego [59]. Wiele badań wykazało skuteczność codziennych protokołów PBT. Zwiększona częstość aplikowania wiąże się jednak ze wzrostem kosztów leczenia, przeciążeniem zespołu medycznego i ograniczeniem liczby pacjentów, którym ta metoda może zostać zaproponowana [57]. Wewnątrzustna PBT zalecana jest jako metoda prewencyjna u pacjentów z rakiem GiS, otrzymujących radioterapię zarówno z chemioterapią, jak i bez niej [6]. Autorzy rekomendacji zalecają także przestrzeganie specyficznych parametrów PBT dla konkretnej terapii w celu optymalizacji całego procesu leczenia [6].
Środki do płukania jamy ustnej
Doksepina
Doksepina jest trójcyklicznym lekiem przeciwdepresyjnym, jednak stosowana miejscowo w postaci płynu do płukania jamy ustnej może zmniejszać ból w zapaleniu jamy ustnej wywołany radioterapią [54]. Lek ten nie znalazł się w aktualnych rekomendacjach Multinational Association of Supportive Care in Cancer (MASCC) i International Society of Oral Oncology javascript: ve.execCommand('formBodyId', 'veSub', '');(ISOO) [6]. Powikłaniem tego sposobu leczenia jest poczucie kłucia i pieczenia jamy ustnej [60]. W badaniach pacjenci zgłaszali także senność i nieprzyjemny smak w jamie ustnej [54, 60].
Błękit metylenowy
Błękit metylenowy stosowany jest w leczeniu przeciwbólowym w różnych wskazaniach. W pracy Roldan i wsp. wykazano, że stosowanie 0,05% roztworu błękitu metylenowego do płukania jamy ustnej w porównaniu z innymi roztworami pozwoliło zmniejszyć odczuwanie bólu przez pacjentów [61]. Niewątpliwą zaletą tego sposobu leczenia bólu w odróżnieniu od miejscowych anestetyków jest brak uczucia mrowienia w jamie ustnej. Dodatkowo niskie stężenie substancji w roztworze znacznie ogranicza ryzyko wysokiego stężenia we krwi po ewentualnym połknięciu preparatu. Wadą tego sposobu leczenia jest jego lokalne działanie w jamie ustnej, bez wpływu na ból w dalszym odcinku gardła i przełyku [61].
Przesycony roztwór fosforanu wapnia
Przesycony roztwór fosforanowo-wapniowy (preparat Caphosol®, Fomukal®) stosowany jest jako preparat wspomagający utrzymanie zdrowej błony śluzowej podczas leczenia przeciwnowotworowego u pacjentów z nowotworami hematologicznymi. Jego działanie polega na modulowaniu stanu zapalnego [62]. W randomizowanym badaniu klinicznym III fazy nie wykazano jednak, by lek ten skracał czas trwania OM ani też wpływał pozytywnie na jego nasilenie [62]. Nie wykazano również, by lek ten wpływał istotnie na ból, połykanie czy odżywianie, jak sugerowano we wcześniejszych badaniach [63]. Co więcej, pacjenci najczęściej rezygnowali z jego używania ze względu na nudności, podrażnienie jamy ustnej, ból, nieprzyjemny smak i brak odczuwania korzyści z jego stosowania [62]. Ze względu na sprzeczne dowody przesycony roztwór fosforanu wapnia nie znalazł się w zaleceniach MASCC/ISOO [6].
Benzydamina
Benzydamina wykazuje działanie przeciwzapalne poprzez hamujący wpływ na wytwarzanie cytokin prozapalnych. Jest rekomendowana w celu zapobiegania wystąpienia OM u pacjentów otrzymujących umiarkowane dawki radioterapii (< 50 Gy), a także poddawanych jednoczasowo chemioradioterapii. Brak jest jednak wystarczających dowodów na zapobieganie OM u pacjentów otrzymujących wysokie dawki radioterapii [6, 64].
Morfina
Zalecaną i skuteczną metodą leczenia bólu u pacjentów z OM jest 0,2% rozwtór mofiny [6]. Oprócz efektu przeciwbólowego wykazuje ona także działanie przeciwzapalne. W randomizowanym badaniu kontrolnym wykazano, że miejscowo stosowana morfina zmniejszała ciężkość przebiegu OM u pacjentów z nowotworami GiS [65]. Wykazano również, że morfina pod postacią żelu stosowana na zmiany na błonie śluzowej jamy ustnej istotnie zmniejszała odczuwany przez pacjentów ból [50].
Wodorowęglan sodu
Roztwór do płukania jamy ustnej z wodorowęglanu sodu nie zawiera czynnej biologicznie substancji, jednak soda stosowana do jego przygotowania oczyszcza błony śluzowe i usuwa z nich zanieczyszczenia [66, 67]. W najnowszych zaleceniach MASCC/ISOO podtrzymano wcześniejszą decyzję o braku wskazań do użycia wodorowęglanu sodu w prewencji i leczeniu OM w związku z niewystarczającymi ku temu dowodami naukowymi [6].
Sukralfat
Sukralfat to związek wodorotlenku glinu z siarczanem sacharozy. Stosowany jest powszechnie w leczeniu choroby wrzodowej żołądka. Dzięki ochronie błony śluzowej wspomaga proces gojenia uszkodzonej tkanki [68]. Na podstawie aktualnie dostępnych badań zalecenia MASCC/ISOO rekomendują, aby nie używać roztworu do płukania jamy ustnej z sukralfatem w zapobieganiu i leczeniu OM u pacjentów z nowotworami GiS poddanych radioterapii, chemioterapii lub chemioradioterapii [69].
Inne
Witamina E należy do grupy witamin rozpuszczalnych w tłuszczach. W formie oleju do płukania jamy ustnej była skuteczna w zapobieganiu rozwojowi OM u pacjentów z nowotworami GiS poddanych radioterapii [70]. Ze względu na nieliczne badania nie została uwzględniona w zaleceniach MASCC/ISOO [71]. U pacjentów pediatrycznych w przebiegu OM zaleca się także środki o odczynie obojętnym do płukania jamy ustnej, w tym napar z siemienia lnianego [20].
Cynk jest mikroelementem niezbędnym do prawidłowego procesu gojenia ran oraz odpowiedzi układu odpornościowego. Ma również właściwości antyoksydacyjne. Może być stosowany systemowo w suplementacji lub miejscowo w formie płukanki. Aktualne dane dotyczące skuteczności cynku nie są jednoznaczne, przez co nie mogły być zawarte w aktualnych zaleceniach [71]. Wciąż pojawiają się nowe badania kliniczne i metaanalizy, które sugerują zwiększenie znaczenia cynku w leczeniu i prewencji OM [72, 73].
Opieka stomatologiczna
Opieka stomatologiczna nad pacjentem z zapaleniem błony śluzowej jamy ustnej powinna obejmować okres przed, w trakcie i po radioterapii. Przed radioterapią pacjenci powinni zostać otoczeni opieką wielodyscyplinarnego zespołu, w skład którego wchodzi stomatolog z doświadczeniem w pracy z pacjentami z rakiem okolicy GiS [74].
Opieka stomatologiczna przed radioterapią
Jednym z czynników, które mogą zapobiegać rozwinięciu OM w wyniku radioterapii, jest odpowiednia pielęgnacja jamy ustnej. W wyniku upośledzenia funkcji gruczołów ślinowych odczyn jamy ustnej ulega stopniowemu zakwaszeniu, co sprzyja kolonizacji przez grzyby. Właściwa profilaktyka przez regularne szczotkowanie, mycie, płukanie i nawilżanie umożliwia zmianę odczynu na zasadowy, co zmniejsza ryzyko infekcji i uszkodzenia śluzówki [15]. Aparaty ortodontyczne i źle dopasowane protezy z uwagi na możliwość mechanicznego uszkodzenia śluzówki powinny zostać usunięte [75]. Beech i wsp. opisują doświadczenia swojego ośrodka w postępowaniu stomatologicznym u pacjentów przed radioterapią [74]. Radykalne leczenie zaawansowanych chorób przyzębia oraz zębów przed podjęciem radioterapii powinno być prowadzone w sposób jak najmniej inwazyjny. Kolejne kontrole odbywają się w odstępach 3-miesięcznych. Zaleca się codzienną fluoryzację zębów oraz płukanki wodorowęglanowe [74]. Istnieją doniesienia wskazujące na zmniejszenie ryzyka osteoradionekrozy, poprzez ekstrakcję zębów trzonowych z okołowierzchołkowym zapaleniem przyzębia. Sanacja jamy ustnej powinna być zakończona najpóźniej na 2 tygodnie przed rozpoczęciem radioterapii [76].
Opieka stomatologiczna w trakcie radioterapii
W trakcie radioterapii opieka stomatologiczna ma na celu zapobieganie powstaniu powikłań oraz ich leczenie. Rekomendacje MASCC/ISOO nie zalecają stosowania chlorheksydyny w zapobieganiu powstaniu OM. W przypadku umiarkowanych dawek radioterapii nieprzekraczających 50 Gy zaleca się stosowanie płukanki z benzydaminą [6]. W trakcie chemioterapii z 5-fluorouracylem stosowana jest krioterapia w postaci lodu podawanego do jamy ustnej. Lód ma za zadanie miejscowo obkurczyć naczynia krwionośne i zmniejszyć dystrybucję cytotoksycznego leku do tkanek. Zgodnie z zaleceniami krioterapia powinna być stosowana przez 30 minut podczas infuzji leku [6]. W przypadku kserostomii, czyli suchości w jamie ustnej wtórnej do uszkodzenia ślinianek, odpowiednia higiena może łagodzić dolegliwości. Ponadto stosuje się analogi śliny i środki powodujące nasilenie jej wydzielania, takie jak gumy do żucia. Korzystne mogą okazać się również leki cholinergiczne, takie jak pilokarpina. Są one jednak rzadko stosowane w praktyce klinicznej ze względu na małą dostępność postaci doustnej pilokarpiny oraz uciążliwe działania niepożądane, takie jak nadpotliwość oraz biegunki [74]. Powikłania radioterapii w postaci OM lub ograniczonego otwierania ust mogą stanowić znaczne utrudnienie w leczeniu ostrego bólu zęba. Z tego powodu ekstrakcje zębów powinny być wykonywane przez odpowiednio wykwalifikowanego specjalistę [74].
Opieka stomatologiczna po radioterapii
W przypadku zakończonego sukcesem leczenia onkologicznego, dalsza kontrola stomatologiczna może odbywać się w rejonowej przychodni. Konieczna jest jednak świadomość stomatologa o przebyciu radioterapii i możliwości ewentualnych powikłań po leczeniu, wymagających konsultacji wyspecjalizowanego ośrodka [74].
PODSUMOWANIE
Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej jest bardzo częstym powikłaniem leczenia przeciwnowotworowego. Patofizjologia OM jest złożona i wieloczynnikowa. Lekarze medycyny paliatywnej mogą wielokrotnie spotkać się w swojej codziennej praktyce zawodowej z pacjentami chorymi na nowotwory GiS, u których objawy OM w postaci bólu i trudności w przyjmowaniu pokarmów znacząco obniżają jakość życia oraz zakłócają przebieg procesu leczniczego. Aktualne postępowanie terapeutyczne opiera się na zapobieganiu oraz łagodzeniu objawów OM. Wczesne rozpoznanie czynników ryzyka OM pozwala na wdrożenie odpowiedniej profilaktyki. Uzasadnione jest wielospecjalistyczne podejście do leczenia OM, łączące aspekty z zakresu onkologii, stomatologii, dietetyki oraz medycyny paliatywnej.
Deklaracje
1. Zgoda Komisji Bioetycznej na badania: Nie dotyczy.
2. Podziękowania: Brak.
3. Zewnętrzne źródła finansowania: Brak.
4. Konflikt interesów: Brak.
PIŚMIENNICTWO
1. Sung H, Ferlay J, Siegel RL i wsp. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin 2021; 71; 209-249.
2.
Wojciechowska U, Barańska K, Miklewska M, Didkowska JA. Cancer incidence and mortality in Poland in 2020. Nowotwory J Oncol 2023; 73; 129-145.
3.
Goyal N, Day A, Epstein J i wsp. Head and neck cancer survivorship consensus statement from the American Head and Neck Society. Laryngoscope Investig Otolaryngol 2022; 7: 70-92.
4.
Kostler WJ, Hejna M, Wenzel C, Zielinski CC. Oral mucositis complicating chemotherapy and/or radiotherapy: options for prevention and treatment. CA Cancer J Clin 2001; 51: 290-315.
5.
Sonis ST. Precision medicine for risk prediction of oral complications of cancer therapy – the example of oral mucositis in patients receiving radiation therapy for cancers of the head and neck. Front Oral Health 2022; 3: 917860.
6.
Elad S, Cheng KKF, Lalla RV i wsp. MASCC/ISOO clinical practice guidelines for the management of mucositis secondary to cancer therapy. Cancer 2020; 126: 4423-4431.
7.
Elad S, Yarom N, Zadik Y, Kuten‐Shorrer M, Sonis ST. The broadening scope of oral mucositis and oral ulcerative mucosal toxicities of anticancer therapies. CA Cancer J Clin 2022; 72: 57-77.
8.
Raber-Durlacher JE, Elad S, Barasch A. Oral mucositis. Oral Oncol 2010; 46: 452-456.
9.
Shouval R, Kouniavski E, Fein J i wsp. Risk factors and implications of oral mucositis in recipients of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Eur J Haematol 2019; 103: 402-409.
10.
Li K, Yang L, Xin P i wsp. Impact of dose volume parameters and clinical factors on acute radiation oral mucositis for locally advanced nasopharyngeal carcinoma patients treated with concurrent intensity-modulated radiation therapy and chemoradiotherapy. Oral Oncol 2017; 72: 32-37.
11.
Mallick S, Benson R, Rath GK. Radiation induced oral mucositis: a review of current literature on prevention and management. Eur Arch Otorhinolaryngol 2016; 273: 2285-2293.
12.
De Sanctis V, Bossi P, Sanguineti G i wsp. Mucositis in head and neck cancer patients treated with radiotherapy and systemic therapies: literature review and consensus statements. Crit Rev Oncol Hematol 2016; 100:147-166.
13.
Sonis ST. Regimen-related gastrointestinal toxicities in cancer patients. Curr Opin Support Palliat Care 2010; 4: 26-30.
14.
Villa A, Sonis ST. Mucositis: pathobiology and management. Curr Opin Oncol 2015; 27: 159-164.
15.
Liu S, Zhao Q, Zheng Z i wsp. Status of treatment and prophylaxis for radiation-induced oral mucositis in patients with head and neck cancer. Front Oncol 2021; 11: 642575.
16.
De Farias Gabriel A, Silveira FM, Curra M i wsp. Risk factors associated with the development of oral mucositis in pediatric oncology patients: systematic review and meta-analysis. Oral Dis 2022; 28: 1068-1084.
17.
Scully C, Epstein J, Sonis S. Oral mucositis: a challenging complication of radiotherapy, chemotherapy, and radiochemotherapy. Part 2: diagnosis and management of mucositis. Head Neck 2004; 26: 77-84.
18.
Sonis ST. Mucositis: the impact, biology and therapeutic opportunities of oral mucositis. Oral Oncol 2009; 45: 1015-1020.
19.
Oba MK, Innocentini LMAR, Viani G i wsp. Evaluation of the correlation between side effects to oral mucosa, salivary glands, and general health status with quality of life during intensity-modulated radiotherapy for head and neck cancer. Support Care Cancer 2021; 29: 127-134.
20.
Dembowska-Bagińska B. Wczesne powikłania chemioterapii przeciwnowotworowej u dzieci – postępowanie. Pediatr Dypl 2023; 27: 38-46.
21.
Chen SC, Lai YH, Huang BS, Lin CY, Fan KH, Chang JTC. Changes and predictors of radiation-induced oral mucositis in patients with oral cavity cancer during active treatment. Eur J Oncol Nurs 2015; 19: 214-219.
22.
Al-Ansari S, Zecha JAEM, Barasch A, de Lange J, Rozema FR, Raber-Durlacher JE. Oral mucositis induced by anticancer therapies. Curr Oral Health Rep 2015; 2: 202-211.
23.
Facchini L, Martino R, Ferrari A i wsp. Degree of mucositis and duration of neutropenia are the major risk factors for early post-transplant febrile neutropenia and severe bacterial infections after reduced-intensity conditioning. Eur J Haematol 2012; 88: 46-51.
24.
Cella D, Pulliam J, Fuchs H i wsp. Evaluation of pain associated with oral mucositis during the acute period after administration of high-dose chemotherapy. Cancer 2003; 98: 406-412.
25.
Pauloski BR, Rademaker AW, Logemann JA i wsp. Relation of mucous membrane alterations to oral intake during the first year after treatment for head and neck cancer. Head Neck 2011; 33: 774-779.
26.
Lou DI, Dietrich MS, Deng J, Murphy BA. Mechanisms of pain and their manifestations in head and neck cancer: Importance of classifying pain subtypes. Head Neck 2021; 43: 3720-3729.
27.
Kouri M, Nicolatou-Galitis O, Vadalouca A i wsp. Oral mucositis-related neuropathic pain in head and neck cancer patients receiving radiotherapy or chemo-radiotherapy. A prospective study. J BUON 2021; 26: 2010-2018.
28.
Brook I. Early side effects of radiation treatment for head and neck cancer. Cancer Radiother 2021; 25: 507-513.
29.
Sonis ST, Eilers JP, Epstein JB i wsp. Validation of a new scoring system for the assessment of clinical trial research of oral mucositis induced by radiation or chemotherapy. Mucositis Study Group. Cancer 1999; 85: 2103.
30.
Gussgard AM, Jokstad A, Wood R, Hope AJ, Tenenbaum H. Symptoms reported by head and neck cancer patients during radiotherapy and association with mucosal ulceration site and size: an observational study. PLoS One 2015; 10: e0129001.
31.
Pulito C, Cristaudo A, Porta C La i wsp. Oral mucositis: the hidden side of cancer therapy. J Exp Clin Cancer Res 2020; 39: 210.
32.
Britton B, McCarter K, Baker A i wsp. Eating as treatment (EAT) study protocol: a stepped-wedge, randomised controlled trial of a health behaviour change intervention provided by dietitians to improve nutrition in patients with head and neck cancer undergoing radiotherapy. BMJ Open 2015; 5.
33.
Gorenc M, Kozjek NR, Strojan P. Malnutrition and cachexia in patients with head and neck cancer treated with (chemo)radiotherapy. Rep Pract Oncol Radiother 2015; 20: 249-258.
34.
Langius JAE, Doornaert P, Spreeuwenberg MD i wsp. Radiotherapy on the neck nodes predicts severe weight loss in patients with early stage laryngeal cancer. Radiother Oncol 2010; 97: 80-85.
35.
Unsal D, Mentes B, Akmansu M, Uner A, Oguz M, Pak Y. Evaluation of nutritional status in cancer patients receiving radiotherapy: a prospective study. Am J Clin Oncol 2006; 29: 183-188.
36.
Maria OM, Eliopoulos N, Muanza T. Radiation-induced oral mucositis. Front Oncol 2017; 7: 89.
37.
Sroussi HY, Epstein JB, Bensadoun RJ i wsp. Common oral complications of head and neck cancer radiation therapy: mucositis, infections, saliva change, fibrosis, sensory dysfunctions, dental caries, periodontal disease, and osteoradionecrosis. Cancer Med 2017; 6: 2918-2931.
38.
Cox JD, Stetz JA, Pajak TF. Toxicity criteria of the Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) and the European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC). Int J Radiat Oncol Biol Phys 1995; 31: 1341-1346.
39.
World Health Organization. WHO handbook for reporting results of cancer treatment, 1979.
40.
Lalla RV, Brennan MT, Gordon SM, Sonis ST, Rosenthal DI, Keefe DM. Oral mucositis due to high-dose chemotherapy and/or head and neck radiation therapy. J Natl Cancer Inst Monogr 2019; 2019: 53.
41.
Goda M, Jinnouchi O, Takaoka T i wsp. Efficacy of percutaneous endoscopic gastrostomy on unplanned treatment interruption and nutritional status in patients undergoing chemoradiotherapy for advanced head and neck cancer. J Med Invest 2015; 62: 173-176.
42.
Bonomi M, Batt K. Supportive management of mucositis and metabolic derangements in head and neck cancer patients. Cancers (Basel) 2015; 7: 1743-1757.
43.
National Institute for Health and Clinical Excellence. Nutrition support in adults : oral supplements, enteral tube feeding and parenteral nutrition – Appendices 2006.
44.
Moslemi D, Nokhandani AM, Otaghsaraei MT, Moghadamnia Y, Kazemi S, Moghadamnia AA. Management of chemo/radiation-induced oral mucositis in patients with head and neck cancer: A review of the current literature. Radiother Oncol 2016; 120: 13-20.
45.
Rivers CI, Iovoli AJ, Chatterjee U, Hermann GM, Singh AK. Intravenous fluids for pain management in head and neck cancer patients undergoing chemoradiation. Ann Transl Med 2021; 9: 912-912.
46.
Brzozowska A, Mlak R, Gołębiowski P, Małecka-Massalska T. Status of hydration assessed by bioelectrical impedance analysis: a valuable predictive factor for radiation-induced oral mucositis in head and neck cancer patients. Clin Transl Oncol 2019; 21: 615-620.
47.
Kiprian D, Kapała A, Skoczylas J i wsp. Postępowania w profilaktyce i leczeniu powikłań w jamie ustnej po leczeniu onkologicznym, 2016. Available from: http://szpiczak.org/wp-content/uploads/aktualnosci/artykuly/2015/rekomendacje_dla_lekarzy_i_piel%C4%99gniarek_2015_poprawiony.pdf.
48.
Zhang Z, Tian L, Liu J, Jiang H, Wang P. Evidence summary on managing radiotherapy-induced oral mucositis in patients with head and neck cancer. Asia Pac J Oncol Nurs 2024; 11: 100386.
49.
Sobiański PZ, Krajnik M, Kotlińska-Lemieszek A, Gajewski P. Opieka paliatywna. Interna Szczeklika. Medycyna Praktyczna, Kraków 2022, 2685-2702.
50.
Ciałkowska-Rysz A, Dzierżanowski T. Topical morphine for treatment of cancer-related painful mucosal and cutaneous lesions: a double-blind, placebo-controlled cross-over clinical trial. Arch Med Sci 2018; 15: 146-151.
51.
Górska R, Grzegorczyk-Jaźwińska A. Choroby błony śluzowej jamy ustnej. Med Tour Press International, Otwock 2007.
52.
Peterson DE, Bensadoun RJ, Roila F. Management of oral and gastrointestinal mucositis: ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol 2011; 22: v139-v151.
53.
Ana GS, Costa Normando AG, de Toledo IP, dos Reis PED, Silva Guerra EN. Topical treatment of oral mucositis in cancer patients: a systematic review of randomized clinical trials. Asian Pac J Cancer Prev 2020; 21: 1851.
54.
Sio TT, Le-Rademacher JG, Leenstra JL i wsp. Effect of doxepin mouthwash or diphenhydramine-lidocaine-antacid mouthwash vs placebo on radiotherapy-related oral mucositis pain: the alliance A221304 randomized clinical trial. JAMA 2019; 321: 1481-1490.
55.
Nugent M, Bryant V, Butcher C i wsp. Photobiomodulation in the management of oral mucositis for adult head and neck cancer patients receiving irradiation: the LiTEFORM RCT. Health Technol Assess (Rockv) 2022; 26: 1-172.
56.
Campos TM, do Prado Tavares Silva CA, Sobral APT i wsp. Photobiomodulation in oral mucositis in patients with head and neck cancer: a systematic review and meta-analysis followed by a cost-effectiveness analysis. Support Care Cancer 2020; 28: 5649-5659.
57.
Oliveira FM, Borges MM, Malta CE i wsp. Comparison of a daily and alternate-day photobiomodulation protocol in the prevention of oral mucositis in patients undergoing radiochemotherapy for oral cancer: a triple-blind, controlled clinical trial. Med Oral Patol Oral Cir Bucal 2024; 29: e430-e440.
58.
Kauark-Fontes E, Migliorati CA, Epstein JB i wsp. Extraoral photobiomodulation for prevention of oral and oropharyngeal mucositis in head and neck cancer patients: interim analysis of a randomized, double-blind, clinical trial. Support Care Cancer 2022; 30: 2225-2236.
59.
Gautam AP, Fernandes DJ, Vidyasagar MS, Maiya AG, Guddattu V. Low level laser therapy against radiation induced oral mucositis in elderly head and neck cancer patients-a randomized placebo controlled trial. J Photochem Photobiol B 2015; 144: 51-56.
60.
Leenstra JL, Miller RC, Qin R i wsp. Doxepin rinse versus placebo in the treatment of acute oral mucositis pain in patients receiving head and neck radiotherapy with or without chemotherapy: a phase III, randomized, double-blind trial (NCCTG-N09C6 [Alliance]). J Clin Oncol 2014; 32: 1571-1577.
61.
Roldan CJ, Rosenthal DI, Koyyalagunta D, Feng L, Warner K. Methylene blue for the treatment of radiation-induced oral mucositis during head and neck cancer treatment: an uncontrolled cohort. Cancers (Basel) 2023; 15: 3994.
62.
Wong KH, Kuciejewska A, Sharabiani MTA i wsp. A randomised controlled trial of Caphosol mouthwash in management of radiation-induced mucositis in head and neck cancer. Radiother Oncol 2017; 122: 207-211.
63.
Rao NG, Trotti A, Kim J i wsp. Phase II multicenter trial of Caphosol for the reduction of mucositis in patients receiving radiation therapy for head and neck cancer. Oral Oncol 2014; 50: 765-769.
64.
Ariyawardana A, Cheng KKF, Kandwal A i wsp. Systematic review of anti-inflammatory agents for the management of oral mucositis in cancer patients and clinical practice guidelines. Support Care Cancer 2019; 27: 3985-3995.
65.
Sarvizadeh M, Hemati S, Meidani M, Ashouri M, Roayaei M, Shahsanai A. Morphine mouthwash for the management of oral mucositis in patients with head and neck cancer. Adv Biomed Res 2015; 4: 44.
66.
McGuire DB, Fulton JS, Park J i wsp. Systematic review of basic oral care for the management of oral mucositis in cancer patients. Support Care Cancer 2013; 21: 3165-3177.
67.
Dodd MJ, Dibble SL, Miaskowski C i wsp. Randomized clinical trial of the effectiveness of 3 commonly used mouthwashes to treat chemotherapy-induced mucositis. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2000; 90: 39-47.
68.
Ala S, Saeedi M, Janbabai G, Ganji R, Azhdari E, Shiva A. Efficacy of sucralfate mouth wash in prevention of 5-fluoro-uracil induced oral mucositis: a prospective, randomized, double-blind, controlled trial. Nutr Cancer 2016; 68: 456-463.
69.
Lalla RV, Bowen J, Barasch A i wsp. MASCC/ISOO clinical practice guidelines for the management of mucositis secondary to cancer therapy. Cancer 2014; 120: 1453-1461.
70.
Ferreira PR, Fleck JF, Diehl A i wsp. Protective effect of alpha-tocopherol in head and neck cancer radiation-induced mucositis: a double-blind randomized trial. Head Neck 2004; 26: 313-321.
71.
Yarom N, Hovan A, Bossi P i wsp. Systematic review of natural and miscellaneous agents for the management of oral mucositis in cancer patients and clinical practice guidelines-part 1: vitamins, minerals, and nutritional supplements. Support Care Cancer 2019; 27: 3997-4010.
72.
Sahebnasagh M, Aksi V, Eslami F i wsp. Prevention of radiotherapy-related oral mucositis with zinc and polyherbal mouthwash: a double-blind, randomized clinical trial. Eur J Med Res 2023; 28: 109.
73.
Liu X, Zhang W, Chen Y, Rastogi S, Choudhury R. Effectiveness of zinc supplementation on the incidence of oral mucositis during chemotherapy and radiation: a meta analysis. Exp Ther Med 2023; 26: 347.
74.
Beech N, Robinson S, Porceddu S, Batstone M. Dental management of patients irradiated for head and neck cancer. Aust Dent J 2014; 59: 20-28.
75.
Villa A, Akintoye SO. Dental management of patients who have undergone oral cancer therapy. Dent Clin North Am 2018; 62: 131-142.
76.
Kojima Y, Yanamoto S, Umeda M i wsp. Relationship between dental status and development of osteoradionecrosis of the jaw: a multicenter retrospective study. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol 2017; 124: 139-145.
