Wprowadzenie
Aktualnie pacjenci z rozpoznanym czerniakiem o głębokości naciekania wg Breslowa powyżej 0,75 mm lub w przypadku stwierdzenia owrzodzenia z klinicznie niebadalnymi regionalnymi węzłami chłonnymi poddawani są procedurze biopsji węzła wartowniczego (SN – sentinel node) [1, 2]. Rola chirurgii węzłów chłonnych w czerniaku znacznie zmieniła się w ostatnich latach. Od wykonywanych elektywnie limfadenektomii w niepodejrzanych makroskopowo węzłach chłonnych z selektywną limfadenektomią w zmienionych przerzutowo węzłach do nowoczesnych sposobów identyfikacji chorych z utajonymi przerzutami do węzłów chłonnych. Wiadomo, że obecność komórek czerniaka w regionalnych węzłach chłonnych jest najsilniejszym czynnikiem prognostycznym wpływającym na 10-letnie przeżycia [3]. Pojawiły się jednak wątpliwości co do zasadności limfadenektomii w dużej grupie pacjentów, u których nie stwierdzono przerzutów w dalszych usuwanych węzłach chłonnych innych niż SN. Wiadomo również na podstawie badań Essnera i wsp., że w grupie pacjentów z wczesnym czerniakiem wykrycie mikroprzerzutów w węzłach i wykonanie wcześniejszej limfadenektomii nie zmienia ich czasu przeżycia w porównaniu z grupą, u której wykona się ten zabieg dopiero w przypadku klinicznej manifestacji przerzutu [4]. Nie potwierdzono korzyści z wykonywanej w tych przypadkach limfadenektomii. W pozostałych przypadkach najczęściej stwierdzano niewielką objętość przerzutu tylko w jednym, innym niż SN węźle. Prowadzone badania nie wykazały istotnej poprawy wyników leczenia w tych grupach pacjentów [5]. W poszukiwaniu nowych czynników prognostycznych prowadzi się badania dotyczące biologii węzła wartowniczego, analizując jego objętość, wielkość, głębokość inwazji, lokalizację przerzutu w węźle, oceniając immunosupresję na podstawie wyglądu komórek dendrytycznych [6–8]. Do oceny wyników leczenia konieczne są również wyniki badań retrospektywnych związanych z zakresem chirurgii układu chłonnego. W tej pracy na podstawie materiału archiwalnego autorzy przedstawiają obserwacje dotyczące pacjentów leczonych przed wprowadzeniem biopsji węzła wartowniczego. Głównym kryterium doboru materiału badawczego w niniejszej pracy był zakres chirurgii układu chłonnego.
Cel pracy
Celem pracy było porównanie cech klinicznych i patologicznych oraz ich wpływu na czas przeżycia u pacjentów z czerniakiem skóry, których poddano wycięciu guza wraz z regionalną limfadenektomią, oraz pacjentów, u których wykonano jedynie miejscowe wycięcie guza.
Materiał i metody
Materiał badawczy
Do analizy zakwalifikowano 202 pacjentów leczonych w latach 1994–2000 z powodu czerniaka w Wielkopolskim Centrum Onkologii. Ocenie poddano następujące dane kliniczne: wiek, płeć, pojawienie się rozsiewu choroby, przerzuty do węzłów chłonnych, lokalizację ogniska pierwotnego, oraz cechy patomorfologiczne, tj. grubość nacieku guza w milimetrach wg Breslowa, poziom naciekania wg Clarka, postać histologiczną, obecność nacieku limfocytarnego, cechy regresji, obecność owrzodzenia, obecność satelitów i przerzutów do węzłów chłonnych.
Analiza statystyczna
Przeprowadzono analizę porównawczą danych dla obu grup. Następnie dla każdej z grup niezależnie wykonano analizę metodą jednoczynnikowej regresji logistycznej w zależności od ryzyka zgonu lub przeżycia. Wykorzystano testy Shapiro-Wilka i Lilleforsa do oceny rozkładu normalnego, następnie test t-Studenta, nieparametryczny test U Manna-Whitneya, c2 (chi kwadrat) i dokładny test Fishera. Wszystkie analizy przeprowadzono z założeniem, że wartość p<0,05 jest istotna statystycznie. Następnie istotne statystycznie zmienne poddano analizie w nieparametrycznym modelu hazardu regresji wg Coxa, oceniając ich wpływ na czas przeżycia w każdej z badanych grup. Wyniki Mediana przeżycia wg Kaplana-Meiera wynosiła dla grupy pacjentów z miejscowym wycięciem guza 81,3 mies., a dla grupy z regionalną limfadenektomią 89 mies. Dolny kwartyl wynosił 28,5 mies. dla pierwszej i 22 mies. dla drugiej z grup. Krzywe rozkładu kumulacji przeżycia dla każdej z grup przedstawiono na ryc. 1. i 2. Nie wykazano istotnych statystycznie różnic w krzywych przeżycia pomiędzy badanymi grupami pacjentów. Na ryc. 3. przedstawiono krzywe rozkładu kumulacji czasu przeżycia wg Kaplana-Meiera dla poszczególnych stopni naciekania skóry w milimetrach wg Breslowa. W tab. 1. przedstawiono medianę przeżycia w zależności od stopni naciekania w milimetrach wg Breslowa dla wszystkich pacjentów. Porównanie obu badanych grup pacjentów przedstawiono w tab. 2. W grupie pacjentów z miejscowym wycięciem guza w czasie obserwacji stwierdzono istotnie statystycznie mniej przerzutów do węzłów chłonnych. W obu badanych grupach najczęstszą postacią czerniaka była postać powierzchowna typu SSMM (supeficial spreading melanoma malignum), natomiast w grupie z miejscowym wycięciem guza stwierdzono statystycznie mniej czerniaków o typie guzkowym. W grupie z miejscowym wycięciem czerniaka zaobserwowano statystycznie więcej czerniaków o grubości naciekania wg Breslowa 0–1 mm, a w grupie z limfadenektomią więcej o grubości 2,01–4,0 mm. W przypadku poziomu naciekania wg Clarka najwięcej było pacjentów z II stopniem w grupie z miejscowym wycięciem i z V stopniem w grupie z limfadenektomią.
Analiza jednoczynnikowa
W grupie pacjentów poddanych jedynie miejscowemu wycięciu guza niekorzystny wpływ na przeżycie stwierdzono dla: płci męskiej, obecności przerzutów w węzłach chłonnych regionalnych, przerzutów do skóry, narządów wewnętrznych, grubości naciekania wg Breslowa >4,01 mm, poziomu naciekania skóry wg Clarka IV i obecności owrzodzenia. Korzystny wpływ na przeżycie wykazano dla grubości naciekania w milimetrach wg Breslowa 0,0–1,0 mm i 1,01–2,0 mm oraz poziomu naciekania skóry wg Clarka II i III. Wyniki przeprowadzonych analiz przedstawiono w tab. 3. W analizie jednoczynnikowej w grupie pacjentów z wykonaną limfadenektomią stwierdzono niekorzystny wpływ na przeżycie przy obecności przerzutów do węzłów chłonnych regionalnych, skóry, narządów wewnętrznych, grubości naciekania skóry w milimetrach wg Breslowa >4,01 oraz dla V poziomu naciekania skóry wg Clarka. Korzystny wpływ na przeżycie w tej grupie wykazano w przypadku stwierdzenia histopatologicznego typu naciekania skóry SSMM, grubości naciekania skóry wg Breslowa 2,01–4,0, poziomu III naciekania skóry wg Clarka i obecności nacieku limfocytarnego. Wyniki przedstawiono w tab. 4.
Analiza wieloczynnikowa
Przerzuty do węzłów chłonnych w obu badanych grupach wykazały istotny statystycznie wpływ na czas przeżycia. W grupie pacjentów z miejscowym wycięciem guza na czas przeżycia miały wpływ: głębokość naciekania w milimetrach wg Breslowa, poziom naciekania skóry wg Clarka, owrzodzenie i obecność przerzutów do skóry. W grupie z limfadenektomią istotny okazał się histologiczny typ powierzchownie naciekającego czerniaka SSMM, obecność nacieków limfocytarnych, stwierdzenie przerzutów do skóry lub narządów wewnętrznych. Wyniki przedstawiono w tab. 5. i 6.
Omówienie wyników
Obecność przerzutów w regionalnych węzłach chłonnych jest bardzo silnym czynnikiem prognostycznym związanym z czasem przeżycia i ryzykiem nawrotu czerniaka [3]. Dlatego zakres postępowania chirurgicznego z regionalnymi węzłami chłonnymi i poszukiwanie metod leczenia adjuwantowego w przypadku stwierdzenia takich przerzutów mogą być decydujące w poprawieniu wyników leczenia. Od kilku lat ośrodki onkologiczne na całym świecie i większość oddziałów chirurgii onkologicznej w Polsce wprowadziły metodę leczenia czerniaka z wykorzystaniem znakowania węzła wartowniczego. Celem wprowadzenia tej metody było zastąpienie poprzednio powszechnie stosowanego profilaktycznego wycięcia węzłów chłonnych (elective lymph node dissection – ELND) zabiegiem mniej inwazyjnym, pozwalającym na zachowanie węzłów chłonnych u blisko 80% pacjentów. Metoda SN cechuje się minimalną inwazyjnością, jest ukierunkowana na specyficzny węzeł chłonny, tzw. węzeł wartowniczy, czyli pierwszy w zakresie spływu chłonnego z obszaru skóry objętego procesem nowotworowym. Pozwala to na oszczędzenie niezmienionych węzłów chłonnych u pacjentów bez przerzutów poprzez zmniejszenie narażenia chorego na niepotrzebne powikłania pooperacyjne przy zachowaniu takich samych wyników leczenia [9–11]. Aktualnie metoda SN uważana jest za standardowe podejście do klasyfikowania stadium pierwotnego ogniska czerniaka złośliwego, czyli określania tego, czy u pacjenta pojawiła się choroba na poziomie mikroskopowym w regionalnych węzłach chłonnych, czy nie [12]. Dzięki wykorzystaniu nowoczesnych technik poszukiwania węzła wartowniczego wykorzystujących detektory promieniowania gamma odsetek wyników fałszywie negatywnych jest niezmiernie niski przy założeniu dużych korzyści terapeutycznych. Badani przez nas retrospektywnie pacjenci leczeni byli zgodnie z poprzednio obowiązującymi schematami kwalifikacji do leczenia. Dzięki szerszym zaleceniom wykonywania limfadenektomii mamy możliwość retrospektywnie ocenić czynniki ryzyka w tej grupie chorych. Jakie ma to znaczenie wobec stosowanej obecnie biopsji węzła wartowniczego? Wiemy, że usuwając węzeł chłonny z przerzutem czerniaka, nie poprawiamy przeżycia chorych. Jeżeli usuniemy węzły dopiero w sytuacji ich manifestacji klinicznej, wyniki leczenia będą podobne. Postępy w leczeniu adjuwantowym nie są jeszcze na tyle przekonujące, aby zaproponować tym chorym skuteczne leczenie. Czy odstąpienie od limfadenektomii elektywnych oraz próby oszczędzania węzłów chłonnych w przypadku mikroprzerzutów są dla chorych korzystne [13]? Program badań nad czerniakiem pod egidą WHO (WHO Melanoma Program) obejmuje prace nad prognostyczną wartością pomiarów wszystkich mikro- i makroognisk przerzutów czerniaka [14]. Wycięcie regionalnych węzłów chłonnych (w analizowanym materiale zarówno selektywne, jak i elektywne) nie było tylko procedurą stopniowania nowotworu, ale procedurą leczniczą [15, 16]. Odległe wyniki leczenia źle rokującej grupy pacjentów z przerzutami do węzłów chłonnych lub z innymi czynnikami ryzyka poddanych limfadenektomii świadczą o korzyściach wynikających z radykalnego leczenia chirurgicznego. Odległe wyniki leczenia czerniaka w Polsce w okresie, z którego pochodzi materiał, nie były zadowalające. Wysoki stopień zaawansowania choroby u leczonych chorych jest głównym czynnikiem pogarszającym te wyniki. W analizowanym materiale przeważały czerniaki o stopniu naciekania większym niż 2 mm wg Breslowa, poziomie naciekania skóry wg Clarka wyższym niż III, w ponad 50% z owrzodzeniami. Uzyskano przeżycia 5-letnie na poziomie 42,74% w grupie z limfadenektomią i 55,29% u pacjentów z wycięciem guza. White i wsp. analizowali dane 2505 pacjentów z przerzutami czerniaka do węzłów chłonnych, u których wykonano limfadenektomię [17]. Uzyskane wyniki to 43%, 35%, 28% odpowiednio dla przeżycia 5-, 10-, 15-letniego. Najsilniejszymi czynnikami ryzyka w tej grupie chorych okazały się liczba zmienionych przerzutowo węzłów chłonnych, owrzodzenie ogniska pierwotnego oraz grubość naciekania guza. Do klasycznych histopatologicznych czynników rokowniczych czerniaka należą: grubość guza określana sposobem Breslowa w milimetrach [18], stan regionalnych węzłów chłonnych [19–21] oraz poziom naciekania warstw skóry oceniany wg Clarka [19, 20, 22]. Lepiej rokującą postacią histopatologiczną czerniaka jest postać powierzchowna typu SSMM [22–24]. Owrzodzenie i naciek naczyń są ściśle związane z głębokością naciekania guza. Zmiany pierwotne z owrzodzeniem rokują gorzej [24]. W analizowanych przez nas grupach pacjentów różniących się kwalifikacją do leczenia i zakresem pierwotnie zastosowanego leczenia chirurgicznego stwierdziliśmy różnice w czynnikach prognostycznych. Stwierdzenie obecności przerzutów w regionalnych węzłach chłonnych było istotne statystycznie w obu badanych grupach. W grupie pacjentów z miejscowym wycięciem guza stwierdzono wpływ na czas przeżycia dla głębokości naciekania w milimetrach wg Breslowa, poziomu naciekania skóry wg Clarka, obecności owrzodzenia i stwierdzenia przerzutów do skóry. Jednocześnie są to najbardziej uznane czynniki w biologii czerniaka. W ocenianej przez nas grupie pacjentów z limfadenektomią nie stwierdzono korelacji tych czynników z czasem przeżycia chorych. Istotny okazał się histologiczny typ powierzchownie naciekającego czerniaka SSMM, obecność nacieków limfocytarnych, stwierdzenie przerzutów do skóry lub narządów wewnętrznych. Na podstawie uzyskanych wyników można stwierdzić, że w grupie pacjentów z limfadenektomią istotnymi statystycznie dla czasu przeżycia okazały się czynniki związane z głębokością naciekania skóry, natomiast w drugiej grupie wpływ na czas przeżycia wykazały czynniki bardziej ogólne, takie jak histologiczny typ wzrostu czy odpowiedź zapalna w okolicy guza, bez ich korelacji z zaawansowaniem miejscowym. Podsumowując, niezmiennym i najsilniejszym czynnikiem ryzyka dla wszystkich pacjentów z czerniakiem jest stwierdzenie obecności przerzutów w węzłach chłonnych. Pomimo że nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic w czasie przeżycia w obu analizowanych grupach, na podstawie przeprowadzonych badań określiliśmy odmienne czynniki ryzyka w zależności od zakwalifikowania i zastosowania metody leczenia chirurgicznego regionalnych węzłów chłonnych. Zakres chirurgii węzłów chłonnych bez wątpienia moduluje przebieg choroby, a opisane odmienne czynniki ryzyka dla analizowanych w tej pracy grup chorych mogą być wskazówką do dalszego postępowania z pacjentami.
Wnioski
1. Nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic w czasie przeżycia w obu grupach. 2. Najistotniejszym czynnikiem prognostycznym wpływającym na czas przeżycia w badanych grupach chorych na czerniaka skóry był stan regionalnych węzłów chłonnych. 3. Histologiczny typ powierzchownie naciekającego czerniaka SSMM i stwierdzenie nacieków limfocytarnych wpływały na czas przeżycia w grupie pacjentów z wykonaną limfadenektomią. 4. Głębokość naciekania skóry wg Breslowa, poziom naciekania skóry wg Clarka i obecność owrzodzenia wykazywały wpływ na czas przeżycia w grupie pacjentów z miejscowym wycięciem guza. 5. Badane grupy chorych, dla których uzyskano podobne wyniki leczenia, wykazują odmienne czynniki ryzyka wpływające na czas przeżycia.
Piśmiennictwo
1. Ruka W. Algorytm postępowania. W: Czerniaki skóry u dorosłych. Ruka W, Nowecki ZI, Rutkowski P (red.). Medipage, Warszawa 2005; 136-9. 2. Balch CM, Soong SJ, Atkins MB, et al. An evidence-based staging system for cutaneous melanoma. CA Cancer J Clin 2004; 54: 131-49. 3. Balch CM, Soong SJ, Gershenwald J, et al. Prognostic factors analysis of 17,600 melanoma patients: validation of the AJCC melanoma Stasing system. J Clin Oncol 2001; 19: 3622-34. 4. Essner R, Chung MH, Bleicher R, et al. Prognostic implication of trick (ł4 mm) melanoma in the area of ntraoperative lymphatic mapping and sentinel lymphadenectomy. Ann Surg Oncol 2002; 9: 754-61. 5. Liszkay G, Orsz Z, Peley G, et al. Relationship between sentinel lymph node status and regression of primary malignant melanoma. Mel Res 2005; 15: 509-13. 6. Cohran AJ, Pihl E, Wen DR, et al. Zoned immune suppressiono of lymph nodes draining malignant melanoma. Histologic and immunohistologic studies. J Natl Cancer Inst 1997; 78: 399-405. 7. Farzad Z, Mi Bride WH, Ogbechi H, et al. Lymphocytes from lymph nodes different distances from human melanoma vary in their capacity inhibit/enhance tumor cell growth in vitro. Melanoma Res 1997; 7: 59-65. 8. Slingluff CL Jr., Engelhard VH, Ferrone S. Peptide and dendritic cell vaccines. Clin Cancer Res 2006; 12: 2342-45. 9. Cascinelli N, Belli F, Santinami M, et al. Sentinel lymph node biopsy in cutaneous melanoma: the WHO Melanoma Program experience. Ann Surg Oncol 2000; 7: 469-74. 10. Stokkel A, Bergman W, Pauwels EKJ. Cutaneus malignant melanoma: clinical aspects, imaging modalities and treatment. Eur J Nuclear Med 2000; 27: 447-58. 11. Wagner JD, Gordon MS, Chuang TY, et al. Predicting sentinel and residual lymph node basin disease after sentinel lymph node biopsy for melanoma. Cancer 2000; 89: 453-62. 12. Balch CM, Buzaid AC, Soong SJ, et al. Final version of the American Joint Committee on Cancer staging system for cutaneous melanoma. J Clin Oncol 2001; 19: 3635-48. 13. Essner R, Morton DL. Does the tumor status of the regional lymph nodes really matter in melanoma? Ann Surg Oncol 2001; 8: 749-51. 14. Starz H, Balda BR, Kramer KU, et al. A micromorphometry based concept for routine staging classification of sentinel lymph node metastases and its clinical relevance in melanoma patients. Cancer 2001; 91: 2110-21. 15. Scott RN, McKay AJ. Elective lymph node dissection in the management of malignant melanoma. Br J Surg 1993; 80: 284-8. 16. Shen P, Guenter IM, Wanek LA, et al. Can elective lymph node dissection decrease the frequency and mortality rate of late melanoma reccurences? Ann Surg Oncol 2000; 7: 114-9. 17. White RR, Stanley WE, Johnson JL, et al. Long-term survival in 2,505 patients with melanoma with regional lymph node metastasis. Ann Surg 2002; 235: 879-87. 18. Marghoob AA, Koenig K, Bittencourt FV, et al. Breslow thickness and Clark level in melanoma: support for including level in pathology reports and in American Joint Committee on Cancer Staging. Cancer 2000; 1: 589-95. 19. Ahmed J. Malignant melanoma: prognostic indicators. Mayo Clin Proc 1997; 72: 356-61. 20. Kycler W, Grodecka S, Teresiak M i wsp. Wpływ wybranych cech klinicznych i morfologicznych na czas przeżycia chorych na czerniaka skóry. Współczesna Onkologia 2001; 5: 52-7. 21. Levi F, Randimbison L, La Vecchia C, et al. Prognostic factors for cutaneous malignant melanoma in Vaud, Switzerland. Int J Cancer 1998; 29: 315-9. 22. Stokkel A, Bergman W, Pauwels EKJ. Cutaneus malignant melanoma: clinical aspects, imaging modalities and treatment. Eur J Nuclear Med 2000; 27: 447-58. 23. Balzi D, Carli P, Giannotti B, et al. Skin melanoma in Italy: a population-based study on survival and prognostic factors. Eur J Cancer 1998; 34: 699-704. 24. Massi D, Franchi A, Borgognoni L, et al. Thin cutaneous malignant melanomas (
Copyright: © 2007 Termedia Sp. z o. o. This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International (CC BY-NC-SA 4.0) License (
http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/), allowing third parties to copy and redistribute the material in any medium or format and to remix, transform, and build upon the material, provided the original work is properly cited and states its license.
