Original paper
An economic analysis of TNF-α antagonists for rheumatoid arthritis in Polish settings

Wstęp
Reumatoidalne zapalenie stawów (RZS) jest przewlekłą chorobą układową tkanki łącznej o podłożu immunologicznym, charakteryzującą się nieswoistym zapaleniem stawów, występowaniem zmian pozastawowych i powikłań układowych, prowadzącą do niepełnosprawności i przedwczesnej śmierci [1]. W Europie na RZS choruje 0,8% dorosłej populacji [2]. Inhibitory TNF-α są skuteczną alternatywą terapeutyczną u pacjentów, u których stosowanie tradycyjnych leków modyfikujących przebieg choroby (LMPCh) skończyło się niepowodzeniem [3]. Istotnym ograniczeniem wydają się być koszty leczenia tymi preparatami. W ostatnich kilku latach opublikowano kilkanaście wiarygodnych i poprawnych metodycznie analiz ekonomicznych, dotyczących opłacalności tych preparatów w leczeniu RZS. Jedynie w jednej z nich użyto zwykłego modelu decyzyjnego i ograniczono się do analizy kosztów – efektywności w horyzoncie 6 mies. [4]. W większości były to analizy kosztów – użyteczności, w których zastosowano model Markowa w horyzoncie kilkuletnim lub do zgonu [5–10]. W ostatnio opublikowanych pracach wykorzystano zaawansowane probabilistyczne modele symulacyjne typu patient [11–13] lub zdarzeń nieciągłych [3, 14, 15] w dożywotnim horyzoncie. W części analiz zastosowano perspektywę społeczną, która dawała niższe wartości inkrementalnego współczynnika kosztów – efektywności (ICER), w porównaniu z perspektywą płatnika publicznego. Autorzy zaprezentowanych opracowań wnioskowali, że leczenie z zastosowaniem inhibitorów TNF-α jest skuteczniejsze, ale również droższe od porównywanej alternatywy. Rozpiętość założeń metodycznych i różnice w specyfice danych krajów spowodowały, że obliczone wartości ICER osiągnęły szeroki zakres i nie mogą być bezpośrednio przenoszone na polskie warunki.
Cel pracy
Celem opracowania jest analiza opłacalności stosowania inhibitorów TNF-α – etanerceptu, infliksymabu i adalimumabu w III rzucie leczenia aktywnej postaci RZS, z wykorzystaniem najnowszych technik analitycznych i danych populacyjnych oraz kosztowych, zebranych w polskich warunkach. Materiał i metody Analizę przeprowadzono zgodnie z aktualnymi wytycznymi Agencji Oceny Technologii Medycznych [16].

Problem decyzyjny Populacja Grupę badaną stanowili dorośli pacjenci obu płci z aktywną postacią RZS, mimo zastosowania dwóch rzutów tradycyjnych LMPCh, w tym metotreksatu, spełniający kryteria zakwalifikowania do programów terapeutycznych dotyczących stosowania leków biologicznych. W analizie wyodrębniono 3 warianty, ze względu na czas trwania choroby w momencie rozpoczęcia symulacji. Wariant ogólny obejmował pacjentów z dowolną długością trwania choroby, w wariancie wczesne RZS przyjęto, że oceniani pacjenci chorują nie dłużej niż 3 lata, natomiast w wariancie późne RZS – powyżej tego czasu.
Oceniane interwencje
Oceniano inhibitory TNF-α w skojarzeniu z metotreksatem i stosowane w dawkach zarejestrowanych. W momencie przerwania leczenia z powodu utraty skuteczności lub innych przyczyn u pacjentów zastosowano leczenie tradycyjnymi LMPCh. Po wyczerpaniu założonych opcji stosowano leczenie objawowe (paliatywne).
Komparatory
Komparatory stanowiły – praktyka kliniczna, składająca się z kolejnych rzutów leczenia tradycyjnymi LMPCh, oraz leczenie paliatywne.
Punkty końcowe
Efektem ocenianym w analizie było przeżycie pacjentów, skorygowane o jakość, wyrażone parametrem QALY (quality-adjusted life years).
Perspektywa
Analiza została opracowana z perspektywy płatnika publicznego (Narodowego Funduszu Zdrowia).
Horyzont czasowy
Horyzont czasowy analizy obejmował okres od rozpoczęcia leczenia III rzutu aż do śmierci pacjenta, ponieważ wyniki i koszty ujawniają się w ciągu całego życia chorego.
Technika analityczna
Przeprowadzono analizę kosztów użyteczności, określoną wartością parametru ICER wyrażonego w [zł/QALY], wykorzystującą techniki modelowania.


Model
Zastosowano probabilistyczny model symulacji zdarzeń nieciągłych (discrete event simulation model), gdzie z określonym prawdopodobieństwem o danym rozkładzie losowane są najpierw charakterystyki wyjściowe wirtualnych pacjentów, a następnie rodzaj leczenia, czas leczenia oraz skuteczność kliniczna (ryc. 1.). W analizie podstawowej przeprowadzono 1 000 000 iteracji dla każdego z czterech ramion modelu. Modelowanie wykonano za pomocą programu TreeAge Pro 2007 Suite, release 1.5 (TreeAge Software, Williamstown, USA). Model poddano walidacji wewnętrznej i zewnętrznej.


Parametry i założenia modelu
Zmienne „startowe” określające płeć, wiek, czas trwania choroby, masę ciała i początkową wartość HAQ uzyskano w 5 ośrodkach, zajmujących się rekrutacją pacjentów z RZS do programów terapeutycznych w Polsce. Zebrane dane dotyczyły 106 pacjentów. Preferencje i obecną praktykę kliniczną stosowania tradycyjnych LMPCh w Polsce oceniono na podstawie badania ankietowego, przeprowadzonego wśród 30 specjalistów reumatologii. Parametry rozkładu b, służące do określenia skuteczności leczenia danym schematem terapeutycznym, w większości przypadków oparto na aktualnym raporcie NICE (National Institute for Health and Clinical Excellence) [3], którego autorzy dokonali przeglądu systematycznego obejmującego nie tylko próby eksperymentalne, ale przede wszystkim badania obserwacyjne, dotyczące efektywności praktycznej. W modelu rozważano przerwanie leczenia w okresie do 24 tyg., spowodowane wystąpieniem działań niepożądanych i brakiem skuteczności leczenia. Dane pochodziły z metaanalizy wyników badań eksperymentalnych i obserwacyjnych [17]. W przypadku leflunomidu, etanerceptu i infliksymabu informacje uzyskano z badania IV fazy w populacji szwedzkiej [18]. Oszacowanie czasu do przerwania leczenia (powyżej 24 tyg.), określonego rozkładem Weibulla, oparto na założeniach raportu NICE [3], uwzględniającego przede wszystkim dwa badania dotyczące efektywności praktycznej [18, 19]. Dodatkowo założono maksymalną długość pozostawania w programie terapeutycznym na 5 lat. Zależność pomiędzy wskaźnikiem niepełnosprawności HAQ a jakością życia oszacowano w próbie z polskiej populacji, obejmującej 92 chorych z różnie zaawansowanym RZS, wykonując bezpośrednie badanie ankietowe polegające na zebraniu kwestionariusza HAQ [20, 21] oraz EQ-5D [22]. Zebrane dane posłużyły do obliczenia użyteczności stanu zdrowotnego na podstawie skali opisowej i nadania wag poszczególnym stanom, nawiązując do wartości oszacowanych w sześciu krajach europejskich [23]. Otrzymane wartości skorelowano następnie z wynikami wskaźnika niepełnosprawności HAQ (r=-0,72; test R Spearmana: p<0,05). W modelu zastosowano zależność przedstawioną wzorem: użyteczność = 83,4625 – 21,439 × a W opisanej próbie badaniem ankietowym oszacowano również zależność wielkości zużycia zasobów od HAQ: koszt całkowity = 4263,56 – 1653,90 × a3 + 6398,72 × a2 – 4577,3 × a; gdzie: a – wartość wskaźnika niepełnosprawności HAQ.
W analizie uwzględniono obserwowaną w praktyce klinicznej konieczność zwiększenia dawki infliksymabu u 57% pacjentów [19], polegającą na 2-krotnym skróceniu czasu między podaniami leku po 12 tyg. Założono także stały, niezależny wzrost HAQ o wartość 0,034/rok [18], natomiast w przypadku leczenia paliatywnego – 0,06 [3]. Śmiertelność naturalną w zależności od płci i wieku oszacowano na podstawie danych Głównego Urzędu Statystycznego. Dodatkowo ryzyko zgonu wzrastało o 1,33 na jednostkę HAQ [24].
Koszty
W analizie uwzględniono koszty bezpośrednie medyczne i niemedyczne. Koszty te obejmują koszty leczenia LMPCh, leczenia towarzyszącego (np. NLPZ), zabiegów specjalistycznych, pobytu w szpitalu, wizyt ambulatoryjnych i domowych oraz rehabilitacji. Koszty jednostkowe obliczano na podstawie ogólnie dostępnych materiałów NFZ. Roczny koszt leczenia inhibitorami TNF-α oszacowano na podstawie danych IMS Poland Ltd za sierpień 2007 r. (średnie ceny producenta brutto: Enbrel – 3631 zł/200 mg; Remicade – 2213 zł/100 mg, Humira – 4498 zł/80 mg). Dodatkowo w analizie wrażliwości uwzględniono koszty etanerceptu i infliksymabu na podstawie danych NFZ za 2007 r.
Dyskontowanie
W analizie podstawowej przeprowadzono dyskontowanie kosztów i efektów zdrowotnych na poziomie 5%.
Analiza wrażliwości
Analizę wrażliwości wykonano w celu identyfikacji parametrów modelu obarczonych niepewnością oraz w celu zbadania ich wpływu na wynik końcowy na drodze 100 000 iteracji dla każdego z ramion modelu. Badano wpływ niepewności następujących parametrów: długość leczenia w ramach programu terapeutycznego – (I) – 1 rok, (II) – 3 lata, (III) – 7 lat, (IV) – dowolna; (V) prawdopodobieństwo wczesnego przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych i braku skuteczności; (VI) zależności zużycia zasobów od HAQ; (VII) zmniejszenie o 15% kosztów zależnych od HAQ lub (VIII) zwiększenie o 25% kosztów zależnych od HAQ; (IX) roczny koszt etanerceptu równy kosztowi adalimumabu;
(X) częstość zwiększania dawki infliksymabu; (XI) dyskontowanie jedynie kosztów na poziomie 5%, lub (XII) bez dyskontowania kosztów; (XIII) zwiększenia tempa przyrostu HAQ w przypadku wszystkich terapii; (XIV) zwiększenia tempa przyrostu HAQ w przypadku tylko leków tradycyjnych; (XV) braku przyrostu HAQ w przypadku leków biologicznych; (XVI) wpływ HAQ na ryzyko zgonu; (XVII) brak wpływu HAQ na ryzyko zgonu; (XVIII) zwiększenie o 50% skuteczności leków standardowych; (XIX) zmniejszenie o 50% skuteczności leków standardowych; (XX) wydłużenie czasu leczenia standardowymi LMPCh; (XXI) skrócenie o 50% czasu leczenia standardowymi LMPCh; (XXII) koszty terapii etanerceptem i infliksymabem oszacowane na podstawie danych NFZ dotyczących programów zdrowotnych za 2007 rok.


Wyniki

Populacja ogólna
Porównanie inhibitorów TNF-α (skojarzonych z metotreksatem) zastosowanych w III rzucie leczenia RZS z tradycyjnymi LMPCh wykazało, że są one skuteczniejsze, ale równocześnie droższe. Najniższe wartości parametru ICER, szacującego koszty uzyskania dodatkowego roku życia w pełnym zdrowiu, odnotowano dla etanerceptu. Wartość parametru ICER dla porównania wariantów: etanercept + LMPCh vs LMPCh jest równa 115 788,28 [zł/QALY]. Spośród analizowanych preparatów mniej opłacalny okazał się infliksymab i adalimumab, w pierwszym przypadku wartość ICER dla porównania wariantów: infliksymab + LMPCh vs LMPCh wynosi bowiem 134 877,45 [zł/QALY]. W przypadku porównania wariantów: adalimumab + LMPCh vs LMPCh wartość ta jest najwyższa i wynosi 142 782,53 [zł/QALY]. Szczegółowe dane dotyczące oszacowanych efektów i kosztów oraz wyniki oceny kosztów-użyteczności zawarto w tab. I. Graficznie analizę bootstrap dla poszczególnych leków biologicznych przedstawiono na ryc. 2a.–2c., natomiast wykres krzywej akceptacji na ryc. 3. Pod rycinami zamieszczono szczegółowe opisy.
Wykonana analiza wrażliwości nie wykazała istotnych różnic wartości ICER w zależności od badanych parametrów modelu (ryc. 4.). Największe zmiany zanotowano w przypadku nieograniczonego czasu leczenia w ramach programów terapeutycznych (IV), braku dyskontowania efektów przy jednoczesnym dyskontowaniu kosztów na poziomie 5% (XI), wzrostu ryzyka zgonu związanego z HAQ (XVI) oraz uwzględnienia oficjalnej wyceny jednostkowej NFZ dla etanerceptu i infliksymabu (XXII). Wartość parametru ICER we wszystkich przypadkach była najwyższa dla adalimumabu, a najniższa dla etanerceptu, z wyjątkiem sytuacji (IX), gdy zrównano roczne koszty leczenia tymi preparatami – wartość ICER dla adalimumabu była wtedy niższa niż dla infliksymabu. Niemniej także w tej sytuacji etanercept pozostał najbardziej opłacalnym inhibitorem TNF-α.
Wczesne reumatoidalne zapalenie stawów
W populacji chorych na wczesne RZS otrzymane zależności są podobne do przedstawionych powyżej. W porównaniu wariantów: etanercept + LMPCh vs LMPCh wartość parametru ICER wynosi 112 640,53 [zł/QALY] (tab. II). Wartość ICER obliczona dla porównania infliksymab + LMPCh vs LMPCh jest równa 126 751,88 [zł/QALY], natomiast dla wariantu adalimumab + LMPCh vs LMPCh – 123 290,96 [zł/QALY].
Późne reumatoidalne zapalenie stawów
W przypadku oceny opłacalności etanerceptu w tej populacji chorych ICER jest równy 118 819,23 [zł/QALY]. Ten parametr obliczony dla porównania etanercept + LMPCh vs LMPCh wynosi 141 061,65 [zł/QALY], natomiast dla adalimumabu – 150 240,44 [zł/QALY] (tab. III).


Omówienie i wnioski
Analizę opłacalności przeprowadzono na podstawie złożonego modelu symulującego efektywność praktyczną w populacji ogólnej chorych i jej podgrupach. Oceniała ona stosowanie addytywnych terapii biologicznych w reumatoidalnym zapaleniu stawów, z wykorzystaniem danych zebranych w polskich warunkach. Spośród ocenianych inhibitorów TNF-α najbardziej opłacalne okazało się zastosowanie etanerceptu, w tym przypadku za kwotę ok. 116 tys. zł w dożywotnim horyzoncie czasowym uzyskuje się dodatkowy rok życia w pełnej jakości (QALY). Zastosowana analiza jest najpełniejszą i najbardziej zaawansowaną spośród dotychczasowych ocen farmakoekonomicznych, wykonanych w Polsce i dotyczących tego zagadnienia. Większość uwzględnionych założeń i rozwiązań jest powszechnie stosowana i została poddana walidacji we wcześniejszych tego typu opracowaniach na świecie. Niewątpliwy atut pracy stanowi połączenie najnowocześniejszych instrumentów analitycznych z szeroko zebranymi danymi dotyczącymi polskich warunków. Przedstawiony model jest zbliżony i w części założeń opiera się na modelu BRAM [3]. To niezależne i aktualne opracowanie prezentuje wnioski podobne do uzyskanych w niniejszej analizie, a nawet silniej przemawiające na korzyść etanerceptu.
Analizę wykonano na zlecenie Wyeth Polska Sp. z o.o.

Piśmiennictwo
1. Filipowicz-Sosnowska A. Reumatoidalne zapalenie stawów. W: Choroby wewnętrzne. Szczeklik A (red.). Wyd. 1. Vol. 2. Medycyna Praktyczna, Kraków 2006; 1645-1657. 2. Symmons D, Turner G, Webb R, et al. The prevalence of rheumatoid arthritis in the United Kingdom: new estimates for a new century. Rheumatology (Oxford) 2002; 41: 793-800. 3. Chen YF, Jobanputra P, Barton P, et al. A systematic review of the effectiveness of adalimumab, etanercept and infliximab for the treatment of rheumatoid arthritis in adults and an economic evaluation of their cost-effectiveness. Health Technol Assess 2006; 10: iii-iv, xi-xiii, 1-229. 4. Choi HK, Seeger JD, Kuntz KM. A cost effectiveness analysis of treatment options for methotrexate-naive rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2002; 29: 1156-1165. 5. Coyle D, Judd M, Blumenauer B, et al. Infliximab and etanercept in patients with rheumatoid arthritis: a systematic review and economic evaluation. Ottawa: Canadian Coordinating Office for Health Technology Assessment Technology Report 2006; 64. 6. Kobelt G, Jonsson L, Young A, Eberhardt K. The cost-effectiveness of infliximab (Remicade) in the treatment of rheumatoid arthritis in Sweden and the United Kingdom based on the ATTRACT study. Rheumatology (Oxford) 2003; 42: 326-335. 7. Kobelt G, Lindgren P, Singh A, Klareskog L. Cost effectiveness of etanercept (Enbrel) in combination with methotrexate in the treatment of active rheumatoid arthritis based on the TEMPO trial. Ann Rheum Dis 2005; 64: 1174-1179. 8. Tanno M, Nakamura I, Ito K, et al. Modeling and cost-effectiveness analysis of etanercept in adults with rheumatoid arthritis in Japan: a preliminary analysis. Mod Rheumatol 2006; 16: 77-84.
9. Wong JB, Singh G, Kavanaugh A. Estimating the cost-effectiveness of 54 weeks of infliximab for rheumatoid arthritis. Am J Med 2002; 113: 400-408. 10. Welsing PM, Severens JL, Hartman M, et al. Modeling the 5-year cost effectiveness of treatment strategies including tumor necrosis factor-blocking agents and leflunomide for treating rheumatoid arthritis in the Netherlands. Arthritis Rheum 2004; 51: 964-973. 11. Bansback NJ, Brennan A, Ghatnekar O. Cost effectiveness of adalimumab in the treatment of patients with moderate to severe rheumatoid arthritis in Sweden. Ann Rheum Dis 2005; 64: 995-1002. 12. Brennan A, Bansback N, Reynolds A, Conway P. Modelling the cost-effectiveness of etanercept in adults with rheumatoid arthritis in the UK. Rheumatology (Oxford) 2004; 43: 62-72. 13. Brennan A, Bansback N, Nixon R, et al. Modelling the cost effectiveness of TNF-{alpha} antagonists in the management of rheumatoid arthritis: results from the British Society for Rheumatology Biologics Registry. Rheumatology (Oxford) 2007; 46: 1345-1354. 14. Jobanputra P, Barton P, Bryan S, Burls A. The effectiveness of infliximab and etanercept for the treatment of rheumatoid arthritis: a systematic review and economic evaluation. Health Technol Assess 2002; 6: 1-110. 15. Barton P, Jobanputra P, Wilson J, et al. The use of modelling to evaluate new drugs for patients with a chronic condition: the case of antibodies against tumour necrosis factor in rheumatoid arthritis. Health Technol Assess 2004; 8: iii, 1-91. 16. Agencja Oceny Technologii Medycznych. Wytyczne przeprowadzania Oceny Technologii Medycznych (HTA). Kraków – Warszawa 2007; dostępne w Internecie: http://www.aotm.gov.pl/pliki/ spr/pl/Wytyczne%20HTA%20w%20AOTM.pdf (data ostatniego dostępu: październik 2007). 17. Maetzel A, Wong A, Strand V, et al. Meta-analysis of treatment termination rates among rheumatoid arthritis patients receiving disease-modifying anti-rheumatic drugs. Rheumatology (Oxford) 2000; 39: 975-981. 18. Geborek P, Crnkic M, Petersson IF, Saxne T. Etanercept, infliximab, and leflunomide in established rheumatoid arthritis: clinical experience using a structured follow up programme in southern Sweden. Ann Rheum Dis 2002; 61: 793-798. 19. Edwards CJ, Arden NK, Fisher D, et al. The changing use of disease-modifying anti-rheumatic drugs in individuals with rheumatoid arthritis from the United Kingdom General Practice Research Database. Rheumatology (Oxford) 2005; 44: 1394-1398. 20. Bruce B, Fries JF. The Stanford Health Assessment Questionnaire: Dimensions and Practical Applications. Health Qual Life Outcomes 2003; 1: 20. 21. Bruce B, Fries JF. The Stanford Health Assessment Questionnaire: a review of its history, issues, progress, and documentation. J Rheumatol 2003; 30: 167-178. 22. The Measurement and Valuation of Health Status using EQ-5D: A European Perspective; Evidence from the EuroQol BIOMED Research Programme. Brooks R, Rabin R, de Charro F (ed.). Kluwer Academic Publishers, Dordrecht 2003. 23. Greiner W, Weijnen T, Nieuwenhuizen M, et al. A single European currency for EQ-5D health states. Results from a six-country study. Eur J Health Econ 2003; 4: 222-231. 24. Wolfe F, Mitchell DM, Sibley JT, et al. The mortality of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1994; 37: 481-494.