Original paper
Antiphospholipid syndrome with severe course coexisting with other inflammatory rheumatic diseases in patients hospitalised at the Department of Rheumatology between 2004 and 2005

Wstęp
Zespół antyfosfolipidowy (APS) jest niezapalną, układową chorobą tkanki łącznej o podłożu autoimmunologicznym. Jego istotą jest tworzenie autoprzeciwciał przeciw ujemnie naładowanym fosfolipidom błon komórkowych, co prowadzi do zaburzeń hemostazy o charakterze prozakrzepowym [1–3]. W wyniku działania przeciwciał antyfosfolipidowych (aPL) dochodzi do hamowania aktywnego białka C, białka S, aneksyny V, kompleksu antytrombiny III, hamowania produkcji prostacykliny oraz układu fibrynolizy, aktywacji monocytów, komórek śródbłonka, indukcji czynnika tkankowego, pobudzenia wytwarzania cząsteczek adhezyjnych, pobudzenia adhezji i agregacji płytek krwi [4–8]. Obecnie obowiązującymi są kryteria zespołu antyfosfolipidowego zmodyfikowane podczas kongresu w Sydney w 2004 r. (tab. I) [9]. Podważono wówczas słuszność określeń pierwotny i wtórny zespół antyfosfolipidowy, proponując określenie współistnienie zespołu z innymi chorobami, aczkolwiek sprawa nomenklatury jest jeszcze przedmiotem dyskusji. Wyróżniamy kryteria kliniczne i laboratoryjne. Zespół antyfosfolipidowy jest to stan, gdy spełnione jest przynajmniej jedno z kryteriów klinicznych i jedno z laboratoryjnych. Zespół antyfosfolipidowy może współistnieć z chorobami tkanki łącznej, głównie toczniem układowym [10], a także z nowotworami złośliwymi i zakażeniami (kiła, borelioza, gruźlica, malaria, AIDS, ospa wietrzna, różyczka, wirusowe zapalenie wątroby typu B i C) [11, 12]. Przedstawionych kryteriów nie należy stosować u chorych, u których objawy kliniczne występują w okresie krótszym niż 12 tyg. lub dłuższym niż 5 lat od momentu wykrycia w surowicy wyżej wymienionych przeciwciał. Zwraca się także uwagę na dodatkowe czynniki ryzyka zakrzepicy u chorych, u których rozpatruje się możliwość rozpoznania zespołu. Do czynników tych należą wiek powyżej 55 lat u kobiet i powyżej 65 lat u mężczyzn, wszystkie czynniki ryzyka chorób układu krążenia, upośledzona czynność nerek, wrodzona trombofilia, stosowanie antykoncepcji doustnej, nowotwory złośliwe, unieruchomienie oraz operacje. Szczególną postacią zespołu antyfosfolipidowego jest zespół o przebiegu katastroficznym (CAPS) [7, 13, 14]. Kryteria tego zespołu przedstawiono w tab. II. Symptomatologia zespołu antyfosfolipidowego jest niezmiernie bogata. Do najczęstszych objawów klinicznych należą zakrzepica żył głębokich kończyn dolnych, dodatkowo u ok. połowy chorych powikłana zatorowością płucną, niepowodzenia położnicze, udary niedokrwienne mózgu, bóle i zapalenia stawów, małopłytkowość [15], livedo reticularis, bóle głowy, niedokrwistość hemolityczna, uszkodzenie nerek [6, 7]. Z innych rzadszych objawów należy wymienić: przejściowe epizody niedokrwienne mózgu (TIA), napady padaczkowe, pląsawicę, zaburzenia funkcji poznawczych, zespoły otępienne, zawał mięśnia sercowego, niewydolność serca, arytmię oraz progresję zmian miażdżycowych. Celem pracy była analiza objawów klinicznych u pacjentek z zespołem antyfosfolipidowym o ciężkim przebiegu, współistniejącym z innymi chorobami tkanki łącznej, hospitalizowanych w ciągu roku na Oddziale Reumatologicznym CSK MSWiA.
Materiał kliniczny i metody
Badaniem objęto 14 kobiet hospitalizowanych na Oddziale Reumatologicznym CSK MSWiA ponad rok. Zespół antyfosfolipidowy współistniał u 12 pacjentek z toczniem układowym i u 2 pacjentek z zespołem Sjögrena. Średni wiek pacjentek wynosił 49±16 lat (25–78 lat). U wszystkich pacjentek przeprowadzono dokładny wywiad lekarski, uwzględniający najczęstsze oraz rzadziej spotykane objawy kliniczne zespołu antyfosfolipidowego. W badaniu przedmiotowym zwracano uwagę na wygląd powłok skórnych, zmiany patologiczne w narządzie ruchu oraz w innych narządach. Każda pacjentka miała wykonane podstawowe badania laboratoryjne (morfologia krwi, CRP, badanie ogólne moczu), elektrokardiogram, rentgenogram klatki piersiowej oraz badanie echokardiograficzne. Pacjentkom wykonano badanie krwi w kierunku obecności przeciwciał przeciwkardiolipinowych (aCL) w klasie IgM i IgG 2-krotnie w odstępie 12 tyg. W uzasadnionych przypadkach wykonywano badanie ultrasonograficzne z dopplerem żył i tętnic kończyn dolnych, spiralną tomografię klatki piersiowej oraz tomografię komputerową głowy. Pacjentki były konsultowane okulistycznie, ginekologicznie oraz neurologicznie.
Wyniki
Na naszym oddziale w wyżej wymienionym okresie hospitalizowano 14 pacjentek z zespołem antyfosfolipidowym o ciężkim przebiegu. Jak już wcześniej wspomniano, u 12 pacjentek zespół ten współistniał z toczniem rumieniowatym układowym, a u 2 pacjentek z zespołem Sjögrena. Wiek pacjentek z toczniem układowym wynosił od 25 do 63 lat, natomiast pacjentek z zespołem Sjögrena 41 i 59 lat. U pacjentek z toczniem układowym (tab. III) spośród kryteriów klinicznych zespołu antyfosfolipidowego obserwowano u 5 pacjentek zakrzepicę żył głębokich kończyn dolnych, u 2 pacjentek ostry zespół wieńcowy, u 4 pacjentek udar niedokrwienny mózgu oraz u jednej pacjentki zespół Leriche’a. Zakrzepica żylna w 1 przypadku była powikłana zatorowością płucną. U 1 pacjentki wystąpiło poronienie w 17. tyg. ciąży płodu morfologicznie prawidłowego. Z kryteriów laboratoryjnych u 4 pacjentek obserwowano przeciwciała antykardiolipinowe IgG, a u pozostałych przeciwciała w klasie IgM i IgG, 2-krotnie w odstępie ponad 12 tyg. Z innych objawów odpowiednio w pojedynczych przypadkach stwierdzano livedo reticularis, zespół TIA, epizod kilkudniowej anizokorii, epizod zaniewidzenia, dodatkowo u 5 pacjentek małopłytkowość, leukopenię u 6 pacjentek, anemię u 2 kobiet, białkomocz do 2 g/dobę u 7 oraz bóle stawowe również u 7 pacjentek. W omawianym okresie hospitalizowano 2 pacjentki z zespołem Sjögrena współistniejącym z zespołem antyfosfolipidowym. U 1 pacjentki obserwowano udar zatoki poprzecznej mózgu z epizodem połowiczego zaniewidzenia, a u innej udar niedokrwienny mózgu. U obu pacjentek obserwowano charakterystyczną dla zespołu Sjögrena suchość błon śluzowych i spojówek. Badania serologiczne wykazały obecność przeciwciał IgG w jednym przypadku, w drugim przypadku rozpoznano seronegatywny zespół antyfosfolipidowy. W czasie tego roku stwierdzono 1 przypadek katastroficznego zespołu antyfosfolipidowego. Była to pacjentka z ponaddwudziestoletnim wywiadem tocznia rumieniowatego układowego, zespołem antyfosfolipidowym, z osteoporotycznym złamaniem trzonu Th11, nadciśnieniem tętniczym, zarostowym zapaleniem naczyń kończyn dolnych, po amputacji podudzia lewego, z zakrzepowym zapaleniem żył głębokich podudzia prawego powikłanego posocznicą i zatorowością płucną. Chora była przewlekle leczona kortykosteroidami i acenokumarolem, miała usuniętą macicę z przydatkami z powodu raka szyjki macicy, reaktywną depresję, jaskrę dokonaną oka lewego oraz jaskrę otwartą oka prawego, cukrzycę posteroidową, przewlekłą wyrównaną niewydolność krążenia oraz nerek, marską nerkę lewą, nadczynne wole guzkowe tarczycy. Chora była hospitalizowana z powodu kolejnego w ciągu roku epizodu wysokiej gorączki z towarzyszącym ropnym wyciekiem z oka prawego. Na oddział przyjęto ją w stanie ciężkim, z licznymi krwawymi wybroczynami na skórze, z klinicznymi i radiologicznymi cechami prawostronnego zapalenia płuc i zatorowości płucnej, leukocytozą, hipertransaminazemią, hipoalbuminemią, białkomoczem do 3 g/dobę, stężeniem kreatyniny 3 mg/dl. Podejrzewając zakrzepicę zatoki jamistej, wykonano badanie CT głowy, które nie potwierdziło wstępnej diagnozy. Pacjentka zmarła w 3. dobie hospitalizacji z powodu ostrej niewydolności krążeniowo-oddechowej.
Dyskusja
W pracy przedstawiono analizę objawów klinicznych zespołu antyfosfolipidowego, współistniejącego z inną chorobą tkanki łącznej u pacjentek hospitalizowanych na Oddziale Reumatologicznym. Według poprzedniej klasyfikacji (Sapporo, 1998 r.) ta jednostka chorobowa nosiła nazwę wtórnego zespołu antyfosfolipidowego. Stany chorobowe, którym towarzyszy obecność przeciwciał przeciwkardiolipinowych w surowicy to nie tylko choroby tkanki łącznej, ale także nowotwory złośliwe, choroby indukowane przez leki, alkoholizm, doustną antykoncepcję, niewydolność nerek czy marskość wątroby. Od 2004 r. obowiązują kryteria zespołu antyfosfolipidowego, opracowane zgodnie z zasadami medycyny opartej na dowodach [9]. Zakwestionowano słuszność podziału na pierwotny i wtórny zespół antyfosfolipidowy. Jest to związane z brakiem różnicy klinicznych konsekwencji obecności przeciwciał przeciwfosfolipidowych identycznych w tych dwóch zespołach. Wobec tego zalecane jest formułowanie rozpoznania jako współistnienia choroby tkanki łącznej (np. TRU) z zespołem antyfosfolipidowym. W materiale własnym najczęściej obserwowano zespół antyfosfolipidowy w przebiegu tocznia układowego (79%). Podobne wyniki można znaleźć w wielu innych pracach, m.in. także w badaniach Carvera i wsp. [10]. Opublikowano jednakże badania wykazujące, że paradoksalnie u chorych z zespołem antyfosfolipdowym dochodzi do rozwinięcia się tocznia układowego lub zespołu toczniopodobnego. W obserwowanej przez nas grupie pacjentek, z objawów klinicznych najczęściej stwierdzano zakrzepicę żylną (analogicznie jak w badaniu Ashersona) [16]. Stosunkowo często obserwowano małopłytkowość (kiedyś zaliczaną do tzw. małych objawów klinicznych zespołu). W swym badaniu Krause i wsp. [15] podkreślili istotną częstość występowania trombocytopenii w zespole antyfosfolipidowym. Autorzy dodatkowo zwrócili uwagę na wysoki związek obecności trombocytopenii ze zwiększonym ryzykiem powikłań sercowych oraz neurologicznych w APS [15, 16]. W naszym materiale obserwowano także wiele objawów rzadziej spotykanych, takich jak livedo reticularis, TIA czy powikłania kardiologiczne. Eksperci nadal jednak nie przyjęli możliwości nazywania tych objawów prawdopodobnym zespołem antyfosfolipidowym ani też włączenia ich do kryteriów klasyfikacyjnych. W przeciwieństwie do ustaleń z Sapporo, obecnie kryteria klasyfikacyjne nie obejmują zakrzepicy żył powierzchownych. Dodatkowo trzeba podkreślić, że oznaczenia przeciwciał muszą być wykonane 2-krotnie w odstępie 12 tyg. Na uwagę zasługuje, stwierdzony również przez nas u jednej pacjentki, zespół serologicznie ujemny. Występują wówczas objawy kliniczne (bardzo często livedo reticularis), a jednocześnie nie można wykryć przeciwciał przeciwfosfolipidowych. Podsumowując, chcemy podkreślić, że współistnienie zespołu antyfosfolipidowego z chorobami układowymi tkanki łącznej nie jest sprawą marginalną. Wiedza na temat tego zespołu szybko się rozwija. Prowadzone są liczne badania i obserwacje kliniczne. Badania Shoenfelda [17], istotne m.in. dla wyjaśnienia etiopatogenezy, dowodzą, że dochodzi do zjawiska mimikry molekularnej między peptydami beta2-glikoproteiny (B2-GPI) a antygenami niektórych drobnoustrojów. Mimo to nadal pozostaje wiele kwestii spornych i niewyjaśnionych. Z pewnością zespól antyfosfolipidowy współistniejący z innymi chorobami długo jeszcze będzie przedmiotem wnikliwych obserwacji i dyskusji.
Piśmiennictwo
1. Franchini M. The antiphospholipid syndrome: an update. Clin Lab 2006; 52: 11-7. 2. Ortel TL. The antiphospholipid syndrome: what are we really measuring? How do we measure it? And how do we treat it? J Thromb Thrombolysis 2006; 21: 79-83. 3. De Groot PG, Derksen RH. The importance of measuring anticardiolipin antibodies. J Thromb Haemost 2006; 4: 41-3. 4. Lopez-Pedrera C, Buendia P, Barbarroja N et al. Antiphospholipid-mediated thrombosis: interplay between anticardiolipin antibodies and vascular cells. Clin Appl Thromb Hemost 2006; 12: 41-5. 5. Lopez-Pedrera Ch, Buendia P, Aguirre MA, et al. Antiphospholipid syndrome and tissue factor: a thrombotic couple. Lupus 2006; 15: 161-6. 6. Hanly JG. Antiphospholipid syndrome: an overview. CMAJ 2003; 168: 1675-82. 7. Levine JS, Branch DW, Rauch J. The antiphospholipid syndrome. N Eng J Med 2002; 346: 752-63. 8. Meroni PL, Riboldi P. Pathogenic mechanisms mediating antiphospholipid syndrome. syndrome. Curr Opin Rheumatol 2001; 13: 377-82. 9. Miyakis S, Lockshin MD, Atsumi T et al. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS). J Thromb Haemost 2006; 4: 295-306. 10. Cervera R, Piette JC, Font J, et al. Antiphospholipid syndrome: clinical and immunologic manifestations and patterns of disease expression in a cohort of 1,000 patients. Arthritis Rheum 2002; 46: 1019-27. 11. Cuadrado MJ, Hughes GR. Hughes (antiphospholipid) syndrome. Clinical features. Rheum Dis Clin North Am 2001; 27: 507-24. 12. Leder AN, Flansbaum B, Zandman-Goddard G, et al. Antiphospholipid syndrome induced by HIV. Lupus 2001; 10: 370-4. 13. Navarrete N, Macias P, Jaen F, et al. Two cases of catastrophic antiphospholipid syndrome. Lupus 2005; 14: 907-9. 14. Cervera R, Font J, Gomez-Puerta JA, et al. Validation of the preliminary criteria for the classification of catastrophic antiphospholipid syndrome. Ann Rheum Dis 2005; 64: 1205-9. 15. Krause I, Blank M, Fraser A, et al. The association of thrombocytopenia with systemic manifestations in the antiphospholipid syndrome. Immunobiology 2005; 210: 749-54. 16. Asherson RA, Khamashta MA, Ordi-Ros J, et al. The “primary” antiphospholipid syndrome: major clinical and serological features. Medicine (Baltimore) 1989; 68: 366-74. 17. Shoenfeld Y, Blank M, Cervera R, et al. Infectious origin of the antiphospholipid syndrome. Ann Rheum Dis 2006; 65: 2-6.