Original paper
Effectiveness of prophylaxis for thromboembolic complications following anterior resection with total mesorectal excision for rectal cancer in male patients

Wstęp i cel pracy
Leczenie operacyjne pozostaje podstawą radykalnego postępowania w raku odbytnicy mimo systematycznego rozwoju metod terapii skojarzonej. Wprowadzenie przez Healda i wsp. techniki całkowitego wycięcia mezorektum (ang. total mesorectal excision – TME) jako optymalnej chirurgicznej metody kontroli miejscowej pozwoliło na znamienną redukcję ryzyka wznowy i związane z tym istotne zwiększenie szansy na przeżycie długoterminowe [1]. Potwierdziły to także obserwacje w ośrodku autorów [2–4]. Uzyskanie adekwatnych marginesów resekcji zapewniających odpowiednią radykalność zabiegu jest, zdaniem niektórych, trudniejsze u mężczyzn [5]. Własne doświadczenia autorów wskazują, że zastosowanie techniki TME jako standardu postępowania operacyjnego pozwala na uzyskanie dobrych wyników odległych, także w tej grupie pacjentów [6]. O przydatności metody w codziennej praktyce klinicznej decyduje jednak nie tylko skuteczność onkologiczna, ale także wyniki czynnościowe i ryzyko powikłań. Najczęstszym powikłaniem u chorych onkologicznych są powikłania zakrzepowo-zatorowe (PZZ), a ryzyko ich wystąpienia dodatkowo wzrasta u pacjentów poddanych leczeniu operacyjnemu [7, 8]. Celem pracy była ocena skuteczności profilaktyki przeciwzakrzepowej u mężczyzn po radykalnym leczeniu raka odbytnicy metodą resekcji przedniej techniką TME.
Materiał i metody

Pacjenci
Oceną objęto grupę kolejnych 50 mężczyzn poddanych resekcji przedniej raka odbytnicy techniką całkowitego wycięcia mezorektum od marca 2005 r. do września 2006 r. w II Oddziale Chirurgii Onkologicznej Dolnośląskiego Centrum Onkologii. Charakterystykę pacjentów, czynniki związane z nowotworem oraz dane terapeutyczne przedstawiono w tabelach I i II.
Profilaktyka przeciwzakrzepowa
Wszyscy pacjenci otrzymali profilaktyczne leczenie przeciwzakrzepowe, z wykorzystaniem metod mechanicznych i farmakologicznych. Profilaktyka mechaniczna polegała na zastosowaniu elastycznych pończoch o stopniowanym ucisku wynoszącym ok. 18 mmHg w okolicy stawu skokowego, 14 mmHg w 1/2 podudzia oraz 8–10 mmHg w okolicy stawu kolanowego i uda. Profilaktyka farmakologiczna polegała na stosowaniu eno-ksaparyny w dawce 40 mg w iniekcji podskórnej na 12 godz. przed operacją, a następnie pooperacyjnie raz na dobę, do czasu pełnego uruchomienia chorego, nie krócej niż przez 5 dni.
Kryteria wykluczenia z analizy
Z badania wykluczono pacjentów z obrzękami kończyn dolnych, świeżą zakrzepicą żył głębokich, miażdżycą zarostową tętnic kończyn dolnych, owrzodzeniami podudzi, przeszczepami skóry w obrębie kończyn dolnych (przeciwwskazania do mechanicznej profilaktyki pończochami) oraz skazą krwotoczną, kryzą nadciśnieniową, niewydolnością wątroby i nerek, czynną chorobą wrzodową, uczuleniem na heparynę i przebytą małopłytkowością poheparynową (przeciwwskazania do profilaktyki farmakologicznej).
Rozpoznanie
Rozpoznanie powikłań zakrzepowo-zatorowych opierano na badaniu fizykalnym i ultrasonograficznym techniką podwójnego obrazowania z uciskiem, a u 1 pacjenta także tomografii komputerowej. W czasie wizyt kontrolnych uwzględniano także badanie podmiotowe i analizę dokumentacji lekarskiej z innych ośrodków.
Analiza
Dane gromadzono w sposób prospektywny. U wszystkich pacjentów odnotowywano czynniki kliniczne potencjalnie mogące mieć związek z wystąpieniem powikłań zakrzepowo-zatorowych, takie jak wiek, obecność chorób kardiologicznych, otyłość (BMI >30), żylaki kończyn dolnych, przebyta zakrzepica żylna, przedłużone unieruchomienie, porażenia, trombofilia, zespół nerczycowy, napromienianie i chemioterapia. W okresie pooperacyjnym i podczas obserwacji kontrolnej po wypisaniu pacjenta na bieżąco rejestrowano wystąpienie powikłania oraz jego rodzaj i przebieg. Jeśli nie wystąpiły powikłania pooperacyjne, odnotowywano ich brak. Wyliczono wartości średnie, mediany i odchylenia standardowe badanych parametrów. Do analizy statystycznej wykorzystano pakiet oprogramowania STATISTICA for Windows ver. 5.5 A, StatSoft Inc, Tulsa, OK, USA.
Wyniki
Nie zanotowano śmiertelności pooperacyjnej. PZZ obserwowano u 3 (6%) chorych. Wszyscy pacjenci mieli powyżej 40 lat, 2 poddano radioterapii przedoperacyjnej, u 2 stwierdzono otyłość, w pojedynczych przypadkach występowały żylaki kończyn dolnych, śluzowe utkanie raka i zakrzepica żylna w przeszłości. Każdy z tych pacjentów miał co najmniej 3 z powyższych czynników. PZZ u wszystkich przebiegały w postaci zakrzepicy żył głębokich kończyn dolnych, u żadnego pacjenta nie stwierdzono objawowej klinicznie zatorowości płucnej. U 2 chorych (4% wszystkich, 66% pacjentów z PZZ) zakrzepica dotyczyła żył głębokich podudzi, u 1 chorego (odpowiednio 2 i 33%) rozwinęła się w odcinku udowo-biodrowym. U 1 pacjenta zanotowano kliniczne objawy zakrzepicy podczas hospitalizacji, u 2 pozostałych wystąpiły po wypisaniu ze szpitala (odpowiednio w 9., 16. i 18. dniu). Mimo prawidłowego leczenia u 2 chorych z PZZ wystąpiły nawroty zakrzepicy. Dane przedstawiono w tabeli III.
Dyskusja
Ryzyko wystąpienia PZZ wzrasta w przypadku nowotworu 4–6-krotnie, klinicznie manifestują się one u ok. 15% pacjentów i są drugą w kolejności przyczyną zgonów [7, 8]. U pacjentów z nowotworem 8-krotnie częściej dochodzi do zgonu po PZZ, a ryzyko powtórnej zakrzepicy jest 2–3 razy wyższe [8]. Częstość PZZ jest najwyższa w raku trzustki i wynosi ponad 28%, w gruczolakorakach jelita grubego prawdopodobieństwo PZZ ocenia się na nieco ponad 3%, ale w rakach wydzielających śluz wartości te są wyższe [9]. Jest to mniej niż w grupie badanej, ale leczenie onkologiczne, któremu byli poddani pacjenci, nasila ryzyko wystąpienia PZZ, m.in. na skutek uwalniania prokoagulantów i cytokin z komórek nowotworowych, toksycznego działania na śródbłonek naczyń i obniżania stężenia naturalnych antykoagulantów [8]. Szczególne znaczenie ma leczenie operacyjne, gdyż często wiąże się z unieruchomieniem, długotrwałym znieczuleniem ogólnym z dodatnim ciśnieniem wentylacyjnym (zwolnienie przepływu krwi), pooperacyjną utratą krwi i odwodnieniem, infekcją i żywieniem dożylnym [9]. Odsetek klinicznych PZZ można uznać za niewysoki, a profilaktykę za skuteczną, szczególnie jeśli weźmie się pod uwagę, że u każdego z tych chorych obecne były, poza nowotworem i zabiegiem chirurgicznym, także inne czynniki zwiększające ryzyko tego rodzaju powikłań. W porównaniu z chorymi operowanymi z innych przyczyn, ryzyko PZZ u pacjentów onkologicznych jest wyższe 3–5 razy i wynosi ok. 29% [8–10]. Chorzy mają po zabiegu przynajmniej 2-krotnie częściej zakrzepicę żylną, 3-krotnie masywną zatorowość płucną [10–12]. Przy braku pierwotnej profilaktyki pooperacyjnej ryzyko zakrzepicy żylnej kończyn dolnych wynosi do 80%, w tym do 20% w odcinku biodrowo-udowym [10, 13]. Jednoznacznie wykazano, że prawidłowe prowadzenie profilaktyki przeciwzakrzepowej znamiennie redukuje częstość PZZ [13], a heparyny drobnocząsteczkowe podawane na 12 godz. przed operacją, a następnie co 24 godz. są co najmniej tak samo skuteczne, jak heparyna niefrakcjonowana [14]. W wielu przypadkach pozwala to uniknąć późniejszego leczenia przeciwzakrzepowego, które u chorych onkologicznych jest szczególnie trudne, ze względu na wysokie ryzyko nawrotów i powikłań krwotocznych [15]. Wyniki badań prospektywnych przemawiają za stosowaniem u operowanych chorych na nowotwór podwyższonych dawek heparyn drobnocząsteczkowych w pierwotnej profilaktyce PZZ. Dawka enoksaparyny powinna wynosić przynajmniej 40 mg, co zapewnia istotnie wyższą skuteczność przy braku znamiennej różnicy w ryzyku powikłań krwotocznych [16]. Znajduje to odzwierciedlenie także w polskich zaleceniach [17]. Obserwacje autorów wskazują, że ryzyko rozwoju PZZ bywa wyższe po wypisaniu chorego ze szpitala niż we wczesnym okresie pooperacyjnym i sugerują potrzebę dłuższego prowadzenia profilaktyki przeciwzakrzepowej. Jest to zgodne z wynikami badań, w których stwierdzono, że wydłużenie stosowania profilaktyki do 28 dni po operacji 3-krotnie obniża częstość PZZ, bez zwiększenia ryzyka powikłań krwotocznych [18]. Choroba nowotworowa jest niezależnym czynnikiem ryzyka nawrotu PZZ [13, 15]. Uważa się, że jeśli u chorego operowanego z powodu nowotworu wystąpiły PZZ, a nie stosowano u niego przedłużonej profilaktyki, należy się spodziewać nawrotu u ok. 50% pacjentów [19]. W związku z tym w rekomendacjach Polskiego Towarzystwa Chirurgii Onkologicznej podkreśla się potrzebę stosowania u pacjentów onkologicznych wydłużonej profilaktyki przeciwzakrzepowej, obejmującej także okres po hospitalizacji [10].
Wnioski
Ryzyko PZZ u pacjentów poddanych radykalnemu leczeniu operacyjnemu raka odbytnicy wzrasta w przypadku przebycia zakrzepicy w przeszłości, wieku ponad 40 lat, otyłości, przebyciu napromieniania i chemioterapii oraz w razie raków wydzielających śluz. Zastosowanie profilaktyki farmakologicznej i mechanicznej skutecznie chroni przed klinicznie jawnymi PZZ we wczesnym okresie pooperacyjnym, ale większość przypadków rozwija się po wypisaniu pacjenta ze szpitala i cechuje się dużą tendencją do nawrotów, co przemawia za potrzebą stosowania przedłużonej profilaktyki przeciwzakrzepowej w tym czasie.
Piśmiennictwo
1. Heald RJ, Husband EM, Ryall RD. The mesorectum in rectal cancer surgery – the clue to pelvic recurrence? Br J Surg 1982; 69: 613-6. 2. Szynglarewicz B, Matkowski R, Forgacz J i wsp. Clinical factors in prediction of prognosis after anterior resection with total mesorectal excision for carcinoma of the rectum. Oncol Rep 2007; 17: 471-5. 3. Bebenek M, Pudełko M, Cisarz K i wsp. Therapeutic results in low-rectal cancer patients treated with abdominosacral resection are similar to those obtained by means of anterior resection in mid- and upper-rectal cancer cases. Eur J Surg Oncol 2007; 33: 320-3. 4. Szynglarewicz B, Matkowski R, Kasprzak P i wsp. Sphincter-preserving R0 total mesorectal excision with resection of internal genitalia combined with pre- or postoperative chemoradiation for T4 rectal cancer in females. World J Gastroenterol 2007; 13: 2339-43. 5. Buhre LM, Mulder NH, de Ruiter AJ i wsp. Effect of extent of anterior resection and sex on disease-free survival and local recurrence in patients with rectal cancer. Br J Surg 1994; 81: 1227-9. 6. Szynglarewicz B, Matkowski R, Sydor D i wsp. Skuteczność resekcji przedniej z całkowitym wycięciem mezorektum w radykalnym leczeniu raka odbytnicy u mężczyzn. Współcz Onkol 2007; 1: 12-6. 7. Heit JA, Silverstein MD, Mohr DN i wsp. Risk factors for deep vein thrombosis and pulmonary embolism: a population-based case-control study. Arch Intern Med 2000; 160: 809-15. 8. Wojtukiewicz MZ, Sierko E. Zaburzenia hemostazy u chorych na nowotwory. W: Onkologia kliniczna. Krzakowski M (red.). Wyd. II. Borgis Wydawnictwo Medyczne, Warszawa 2006: 444-76. 9. Szawłowski AW. Kliniczny problem powikłań zakrzepowo-zatorowych w onkologii. Nowotwory J Oncol 2005; 55: 457-62. 10. Fijałkowska A, Szawłowski A, Wojtukiewicz M, Zawilska K. Profilaktyka i przeciwzakrzepowe leczenie u chirurgicznych pacjentów z nowotworami złośliwymi. Rekomendacje Polskiego Towarzystwa Chirurgii Onkologicznej. Nowotwory J Oncol 2007; 57 (Supl. 2): 53-5. 11. Geerts WH, Pineo GF, Heit JA i wsp. Prevention of venous thromboembolism: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004; 126: 338S-400S. 12. Büller HR, Agnelli G, Hull RD i wsp. Antithrombotic therapy for venous thromboembolic disease: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004; 126 (3 Suppl): 401S-28S. 13. Kakkar AK, Williamson RC. Prevention of venous thromboembolism in cancer patients. Semin Thromb Hemost 1999; 25: 239-43. 14. McLeod RS, Geerts WH, Sniderman KW i wsp. Subcutaneous heparin versus low-molecular-weight as thromboprophylaxis in patients undergoing colorectal surgery. Results of the Canadian colorectal DVT prophylaxis trial: a randomized, double-blind trial. Ann Surg 2001; 233: 438-44. 15. Prandoni P, Lensing AW, Piccioli A i wsp. Recurrent venous thromboembolism and bleeding complications during anticoagulant treatment in patients with cancer and venous thrombosis. Blood 2002; 100: 3484-8. 16. Efficacy and safety of enoxaparin versus unfractionated heparin for prevention of deep vein thrombosis in elective cancer surgery: a double-blind randomized multicentre trial with venographic assessment. ENOXACAN Study Group. Br J Surg 1997; 84: 1099-103. 17. Zawilska K, Brożek J, Jaeschke R i wsp. Wytyczne profilaktyki i leczenia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej: aktualizacja 2005. Med Prakt 2005; (Supl. 6): 9-56. 18. Rasmussen MS. Preventing thromboembolic complications in cancer patients after surgery: a role for prolonged thromboprophylaxis. Cancer Treat Rev 2002; 28: 141-4. 19. Lee AY, Levine MN. Venous thromboembolism and cancer: risk and outcomes. Circulation 2003; 107 (23 Suppl 1): I17-I21.