Original paper
Narrow band UVA-1 phototherapy in dermatological treatment – first Polish experiences

Wprowadzenie
Fototerapia przy użyciu sztucznych źródeł światła stała się standardem w lecznictwie dermatologicznym. Początkowo wykorzystywano promieniowanie szerokopasmowe typu B (ultraviolet B – UVB) czy typu A (ultraviolet A – UVA), wymagające zastosowania psoralenów (psoralen ultraviolet A – PUVA). Z czasem coraz częściej zastępowano je promieniowaniem wąskopasmowym, takim jak UVB 311 nm, co wiąże się z większym bezpieczeństwem i skutecznością terapii. Lampy emitujące wąskozakresowe, długie promieniowanie UVA-1 w zakresie 340–400 nm skonstruowano w 1981 r. Rozpoczęto badania nad biologicznym wpływem promieniowania UVA-1 na skórę zwierząt doświadczalnych i ludzką, a następnie podjęto pierwsze próby jego zastosowania w diagnostyce i leczeniu chorób skóry. Początkowo okazało się ono skuteczne w prowokacji zmian skórnych w diagnostyce wielopostaciowych osutek świetlnych, nie uzyskano natomiast zadowalających wyników w terapii bielactwa czy trądziku [1]. Więcej prac ukazało się dopiero po 1992 r., gdy Krutmann i wsp. opublikowali bardzo dobre wyniki leczenia atopowego zapalenia skóry z zastosowaniem dużych dawek UVA-1 [2]. Od tego czasu stale poszerzano wskazania do tego rodzaju fototerapii. Mimo wielu prac i doniesień na temat skuteczności UVA-1 w leczeniu różnych schorzeń skóry, większość publikacji stanowią badania otwarte i opisy przypadków. Nadal niewiele jest badań porównujących efekty terapii UVA-1 z innymi standardowymi metodami czy kontrolowanych placebo. Szczególnie ważne wydają się zaplanowane wieloośrodkowe badania skuteczności UVA-1 w leczeniu następujących dermatoz:
• atopowego zapalenia skóry – kilka badań otwartych, jedno badanie wieloośrodkowe, ustalone wskazanie,
• pokrzywki barwnikowej – dwa badania otwarte,
• twardziny ograniczonej – dwa badania otwarte, niezbędne badania kontrolowane porównawcze,
• twardziny układowej – jedno badanie otwarte,
• skórnych chłoniaków T-komórkowych – dwa badania otwarte, jedno porównawcze, wieloośrodkowe badania w trakcie,
• łuszczycy HIV(–) – opisy przypadków,
• łuszczycy HIV(+) – jedno badanie otwarte, bardzo obiecujące, metoda z wyboru [3].


Cel
Celem pracy było przedstawienie pierwszych polskich doświadczeń w leczeniu wybranych chorób skóry z wykorzystaniem wąskozakresowej fototerapii UVA-1 oraz wstępna ocena skuteczności i bezpieczeństwa zastosowanej metody.


Materiał i metody
Analizie poddano łącznie 33 pacjentów (25 kobiet i 8 mężczyzn, średnia wieku 41,52 roku) z różnymi dermatozami (atopowe zapalenie skóry – 9 chorych, twardzinopodobna postać przewlekłej choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi – 4 chorych, twardzina ograniczona – 3 chore, eozynofilowe zapalenie powięzi – 3 pacjentki, ziarniniak obrączkowaty – 3 pacjentki, oraz pojedyncze przypadki: liszaj śluzowaty twardzinowy (scleromyxedema), obrzęk twardzinowy (scleredema diabeticorum), zespół Sezary’ego, zespół Nethertona, pokrzywka barwnikowa, świerzbiączka guzkowa i łuszczyca zwyczajna), leczonych w Klinice Dermatologii Uniwersytetu Medycz-nego w Poznaniu od stycznia do grudnia 2009 r. Do terapii kwalifikowano głównie pacjentów, u których zawiodły klasyczne metody leczenia miejscowego, ogólnego czy standardowa fototerapia. Naświetlania prowadzono przy użyciu łóżka do naświetlań UVA-1 (GP-24H, Cosmedico, Medical Systems, Germany) (ryc. 1.). Urządzenie to jest wyposażone w 24 wysokociśnieniowe lampy fluorescencyjne i emituje promieniowanie w zakresie UVA-1 340–400 nm o natężeniu 115 mW/cm². Jednak ponad 80% promieniowania jest emitowane w wysokim zakresie 365–375 nm. Zwykłe lampy fluorescencyjne generują małe i średnie dawki promieniowania (zazwyczaj ok. 10–30 J/cm² i 40–60 J/cm²), natomiast wysokoenergetyczne żarówki oparte na związkach metalohialidowych w zestawach do naświetlań całej powierzchni skóry pozwalają uzyskać duże dawki (do 150 J/cm²). Wymagają jednak złożonego systemu chłodzenia – ok. 2000 m3 powietrza na godzinę [4]. Schematy naświetlań ustalono na podstawie danych z piśmiennictwa oraz modyfikowano w zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta w trakcie leczenia. Podczas naświetlań pacjenci stosowali dowolnie wybrane emolienty. Po zakończeniu terapii jej skuteczność oceniano, stosując następującą skalę: nasilenie zmian (–1), brak efektu (0), niewielka poprawa (1), umiarkowana poprawa (2), znaczna poprawa (3) i całkowita remisja (4). Dodatkowo, w przypadku atopowego zapalenia skóry oznaczano przeznaskórkową utratę wody (transepidermal water loss – TEWL) z zastosowaniem aparatu Cutometer MPA 580 (Courage and Khazaka Electronic GmbH, Germany) przed rozpoczęciem i po zakończeniu leczenia, a u pacjentów z twardziną i schorzeniami twardzinopodobnymi oceniano echogenność i grubość skóry przy użyciu ultrasonografii o wysokiej częstotliwości 20 MHz (Derma Scan Cortex Technology, Handsund, Denmark) oraz elastyczność z zastosowaniem aparatu Cutometer MPA 580 (Courage and Khazaka Electronic GmbH, Germany) również przed rozpoczęciem terapii i po jej zakończeniu. Wykonano ponadto dokumentację fotograficzną. Po zakończeniu leczenia pacjenci są poddawani systematycznej kontroli co 3 mies. Grupy pacjentów oraz schematy terapii przedstawiono w tabeli 1.


Wyniki
Spośród 33 naświetlanych pacjentów, 29 zakończyło zaplanowaną terapię. U 3 chorych na atopowe zapalenie skóry została ona przerwana z powodu zaostrzenia zmian skórnych. Jedna chora na to schorzenie nie zgłosiła się w celu kontynuowania leczenia. Wstępne wyniki zestawiono w tabeli 2.
Dobre wyniki terapii uzyskano w grupie chorych na atopowe zapalenie skóry, twardzinę ograniczoną i z ziarniniakiem obrączkowatym oraz rzadkimi schorzeniami twardzinopodobnymi, tj. eozynofilowe zapalenie powięzi czy twardzinopodobna postać przewlekłej choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi. Niewielką poprawę obserwowano w pojedynczych przypadkach pokrzywki barwnikowej, zespołu Nethertona czy Sezary’ego. Nie wykazano natomiast żadnego efektu terapeutycznego w przypadku świerzbiączki guzkowej czy łuszczycy zwyczajnej.
Najczęściej obserwowanymi przez autorów niniejszej publikacji działaniami niepożądanymi podczas fototerapii UVA-1 były: wystąpienie różnego stopnia opalenizny u wszystkich naświetlanych, uczucie gorąca i pieczenia w trakcie naświetlania u 9 pacjentów, pojawienie się przej-ściowego rumienia na początku naświetlań u 8 chorych, nasilenie świądu w początkowej fazie naświetlań, szczególnie u pacjentów z atopowym zapaleniem skóry – 6 osób. Rzadziej występowały: subiektywne uczucie osłabienia (u 2 osób), wybroczyny związane najprawdopodobniej z działaniem wysokiej temperatury (u 2 pacjentów) i reakty-wacja zakażenia wirusem opryszczki wargowej (u 1 chorej).


Omówienie wyników
Wąskozakresowe długie promieniowanie UVA-1 o długości fali 365–375 nm przenika głębiej w obręb skóry właściwej, osiągając warstwę siateczkowatą, i charakteryzuje się – w przeciwieństwie do szerokopasmowego UVB/UVA – unikalnymi właściwościami immunomodulującymi. Zdolność do indukcji apoptozy limfocytów T jest prawdopodobnie odpowiedzialna za skuteczność tej metody w leczeniu atopowego zapalenia skóry i ziarniniaka grzybiastego. Poza tym zmniejsza się liczba komórek Langerhansa oraz komórek tucznych po naświetlaniu u chorych na atopowe zapalenie skóry czy mastocytozę skórną. Kolejną cechą naświetlań UVA-1 jest zdolność do indukowania produkcji kolagenazy przez fibroblasty in vitro. W ogniskach twardzinowych wykazano zwiększoną ekspresję tego enzymu, co korelowało z poprawą kliniczną [3, 4].
Obecnie przypuszcza się, że mechanizm działania UVA-1 polega przede wszystkim na:
• indukcji apoptozy w odniesieniu do limfocytów CD4+,
• indukcji apoptozy mediowanej przez aktywne cząsteczki tlenu,
• aktywacji skórnych fibroblastów,
• hamowaniu produkcji immunoglobulin przez aktywowane limfocyty B.
W związku z powyższym potencjalne wskazania do leczenia promieniowaniem UVA-1 sprowadzają się wg Krutmanna do czterech podstawowych kategorii schorzeń:
1) choroby skóry zależne od limfocytów T,
2) choroby skóry mediowane przez mastocyty,
3) choroby tkanki łącznej,
4) fototerapia u pacjentów HIV(+) jako metoda najbezpieczniejsza [3, 4].
W przypadku osób badanych przez autorów niniejszej publikacji najliczniejszą grupę stanowili chorzy na atopowe zapalenie skóry (13 pacjentów). U wszystkich, którzy zakończyli terapię, obserwowano znaczną (4 osoby) i umiarkowaną (4 osoby) poprawę; niewielka poprawa wystąpiła tylko u 1 pacjenta (ryc. 2., 3.). U 3 chorych, u których doszło do zaostrzenia zmian, przerwano leczenie. Prawdopodobnie mogło to być związane z faktem, że byli to pacjenci o najcięższym przebiegu choroby, opornym na inne metody leczenia zewnętrznego i systemowego. Zaostrzenie atopowego zapalenia skóry stanowi jedyne ustalone już wskazanie do fototerapii UVA-1, udokumentowane w badaniach kontrolowanych. Początkowo donoszono o skuteczności dużych dawek. Skuteczność terapii oceniano, monitorując SCORAD oraz badając stężenie kationowego białka eozynofilowego, które znacznie się zmniejszyło [5]. Następnie porównywano skuteczność fototerapii UVA-1 z szerokozakresowym UVA/UVB, wykazując znaczną przewagę na korzyść UVA-1. Kolejni badacze potwierdzili wyraźnie większą skuteczność UVA-1, porównywalną do zastosowania zewnętrznych glikokortykosteroidów w stosunku do UVA/UVB [6]. Wykazano również skuteczność dawek średnich, ale nie małych, w leczeniu atopowego zapalenia skóry [7]. Leczenie średnimi dawkami było jednak związane z wcześniejszymi nawrotami w porównaniu z dużymi dawkami [8]. Według Krutmanna i wsp. duże dawki są najskuteczniejszą metodą leczenia zaostrzeń atopowego zapalenia skóry, podczas gdy naświetlania wąskozakresowym UVB uważa się za metodę z wyboru w atopowym zapaleniu skóry o przewlekłym przebiegu [4].
Drugą grupę chorych stanowili pacjenci z twardziną ograniczoną rozsianą. Jest to szczególnie obiecujące wskazanie do fototerapii UVA-1, ze względu na ograniczone możliwości terapeutyczne w przypadku tego schorzenia. Wykazano skuteczność dużych, średnich i małych dawek, jednak z przewagą na korzyść dużych dawek [9, 10]. Również w materiale własnym u 2 pacjentek z twardziną ograniczoną obserwowano znaczną i umiarkowaną poprawę u pacjentki z ciężką i szybko postępującą postacią twardziny linijnej. W badaniu ultrasonograficznym stwierdzono zmniejszenie echogenności i grubości skóry (ryc. 4.). Ze względu na unikalny mechanizm działania, uzasadnione wydają się również próby zastosowania fototerapii UVA-1 w innych rzadkich schorzeniach przebiegających ze stwardnieniami, takimi jak liszaj twardzinowy, twardzinopodobna przewlekła postać choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi, zespół POEMS (polyneuropathy, organomegaly, endocrinopathy, monoclonal protein, skin changes) czy eozynofilowe zapalenie powięzi [11, 12]. W materiale własnym znaczną poprawę uzyskano u wszystkich 4 pacjentów z twardzinopodobną postacią przewlekłej choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (ryc. 5.). Podobnie, znaczną i umiarkowaną poprawę obserwowano u odpowiednio 2 i 1 pacjentki z eozynofilowym zapaleniem powięzi. W przypadkach tych potwierdzono ponadto zmniejszenie grubości skóry za pomocą nieinwazyjnego badania ultrasonograficznego oraz wzrost elastyczności skóry (ryc. 6.) [13]. W jednym przypadku liszaja śluzowatego twardzinowego zanotowano umiarkowaną poprawę, natomiast w przypadku obrzęku twardzinowego cukrzycowego (scleroedema diabeticorum) podczas naświetlań zauważono tylko niewielki efekt, ustępujący po ich zakończeniu.
Rozsiana postać ziarniniaka obrączkowatego to kolejna jednostka, w leczeniu której wykazano dobry efekt fototerapii UVA-1 [14]. Opisano grupę 20 pacjentów (badanie wieloośrodkowe) leczonych tą formą fototerapii, uzyskując bardzo dobry efekt lub całkowitą remisję u połowy badanych. Z czasem jednak u części doszło do ponownego wysiewu zmian [15]. W materiale własnym zaobserwowano bardzo dobry wynik u 2 pacjentek, a u 1 częś-ciową poprawę (ryc. 7.–9.). Obserwacja trwała 9 i 6 mies., odpowiednio w pierwszym i drugim przypadku. W pierwszym przypadku po ok. 9 mies. doszło do stopniowego nawrotu zmian. Planowany jest kolejny kurs naświetlań. W pozostałych pojedynczych przypadkach u osób z zespołem Sezary’ego, zespołem Nethertona, chorych na łuszczycę, pokrzywkę barwnikową i świerzbiączkę guzkową zastosowano leczenie wąskozakresowymi UVA-1 .
Opisano bardzo dobre wyniki leczenia wczesnych stadiów ziarniniaka grzybiastego fototerapią UVA-1, porównywalne z wynikami otrzymanymi z użyciem metody PUVA, dla której fototerapia UVA-1, ze względu na brak działań niepożądanych, może stanowić alternatywę [16]. Również bardziej zaawansowane stadia – stadium naciekowe ze względu na głębszą penetrację długiego promieniowania UVA-1 – mogą być leczone tą metodą [17]. W pojedynczym przypadku chorej z zespołem Sezary’ego naświetlanej w ośrodku autorów tej publikacji obserwowano tylko częściową i przejściową poprawę. Chorzy z zespołem Sezary’ego to niezwykle ważna grupa pacjentów. Wyniki te wymagają jednak potwierdzenia w badaniach z udziałem większej liczby osób. Fototerapia UVA-1 może być jednym ze sposobów zahamowania procesu chorobowego i przedłużenia życia osób cierpiących na ziarniniaka grzybiastego.
Pokrzywka barwnikowa jest kolejnym wskazaniem do fototerapii UVA-1, w związku z indukcją apoptozy w obrębie komórek nacieku. Wykazano zmniejszenie liczby komórek tucznych w skórze właściwej wskutek naświetlań. W badaniu pilotażowym stwierdzono skuteczność dużych dawek UVA-1 nie tylko w stosunku do zmian skórnych, ale również objawów ogólnych towarzyszących uogólnionej pokrzywce barwnikowej, tj. migrenie czy biegunce. W przeciwieństwie do PUVA-terapii, nie obserwowano nawrotów w ciągu 2 lat [18, 19]. Leczona przez autorów pacjentka nie zareagowała na wcześniej stosowaną PUVA-terapię, a w wyniku naświetlań UVA-1 zanotowano niewielką poprawę w postaci spłaszczenia zmian skórnych i zmniejszenia świądu.
W piśmiennictwie odnaleziono pojedynczy opis przypadku dobrej reakcji na leczenie chorego z zespołem Nethertona przez grupę badaczy włoskich [20]. Jednak u naświetlanej przez autorów niniejszej pracy 14-letniej pacjentki obserwowano jedynie niewielką, przejściową poprawę. Mimo doniesień o skuteczności fototerapii UVA-1 u pacjentów ze świerzbiączką guzkową [21], nie zaobserwowano zauważalnego efektu terapeutycznego w przypadku leczonej pacjentki.
Wyniki stosowania fototerapii UVA-1 w leczeniu łuszczycy są kontrowersyjne. Początkowe doniesienia o skuteczności nie potwierdziły się w badaniach w grupie z większą liczbą chorych [4]. Nie zaobserwowano żadnego efektu leczniczego w przypadku pacjenta leczonego w ośrodku autorów, natomiast jedna z pacjentek z rozsianą postacią ziarniniaka obrączkowatego ze współistniejącą łuszczycą drobnogrudkową zareagowała bardzo dobrze (ryc. 9.). Nie ulega wątpliwości skutecz-ność tej formy fototerapii w leczeniu łuszczycy u pacjentów HIV-pozytywnych. Stanowi ona w tym przypadku leczenie z wyboru, w związku ze znacznie większym bezpieczeństwem tej metody w porównaniu z UVB czy PUVA [22].
Nie ma prawie żadnych doniesień na temat działań niepożądanych UVA-1. Istnieje możliwość indukcji wielopostaciowych osutek świetlnych u pacjentów podatnych na ich wystąpienie – powinni oni zostać wykluczeni przed rozpoczęciem fototerapii. Poza wypryskiem opryszczkowatym (eczema herpeticum) nie opisano innych ostrych powikłań fototerapii UVA-1. Powikłania odległe i potencjalny efekt kancerogenny nadal są dyskutowane [3, 4, 23].
W związku z tym sformułowano następujące przeciwwskazania i pewne ograniczenia w zastosowaniu tej metody:
• nadwrażliwość na UVA (fotodermatozy i atopowe zapalenie skóry ulegające zaostrzeniu po ekspozycji na UVA),
• przyjmowanie leków uwrażliwiających na światło,
• nowotwory skóry w wywiadzie,
• należy unikać stosowania fototerapii UVA-1 u dzieci poniżej 18. roku życia (z wyjątkiem ciężkich przypadków twardziny nieodpowiadających na inne metody terapii),
• leczenie chorych na atopowe zapalenie skóry powinno ograniczać się do okresów zaostrzeń, a cykl 10–15 naświetlań dużymi dawkami może być powtarzany nie więcej niż 1–2 razy w roku [3, 4].
Wydaje się, że fototerapia UVA-1 jest skuteczną i relatywnie bezpieczną metodą leczenia wielu chorób skóry. Niezbędne są jednak dalsze badania, najlepiej porównawcze i wieloośrodkowe, które umożliwią dokładne sprecyzowanie wskazań i ustalenie schematów terapii. Kolejnym krokiem w badaniach jest również wprowadzenie leczenia skojarzonego, w celu poprawy efektu leczniczego i bezpieczeństwa. Obecnie ze względu na duży koszt aparatury, wąskozakresowa fototerapia UVA-1 stanowi cenne uzupełnienie standardowych metod fototerapii w ośrodkach dysponujących odpowiednim sprzętem.


Piśmiennictwo  
1. Mutzhas MF, Holzle E, Hoffmann C, Plewig G. A New apparatus with high radiation energy between 320-460 nm: physical description and dermatological applications. J Invest Dermatol 1981; 76: 42-7.  
2. Krutmann J, Czech W, Diepegen T, et al. High-dose UVA-1 therapy in the treatment of patients with atopic dermatitis. J Am Acad Dermatol 1992; 26: 225-30.  
3. Mang R, Krutmann J. UVA-1 phototherapy. Photodermatol Photoimmunol Photomed 2005; 21: 103-8.  
4. Krutmann J, Hönigsmann H, Elmets CA. Ultraviolet A-1 phototherapy: indications and mode of action in dermatological phototherapy and photodiagnostic methods. 2nd ed. Springer-Verlag, Berlin Heidelberg 2009; 295-310.  
5. Krutmann J, Diepgen T, Luger TA, et al. High-dose UVA-1 therapy for atopic dermatitis: results of a multicentral trial. J Am Acad Dermatol 1998; 38: 589-93.  
6. Legat FJ, Hofer A, Brabek E, et al. Narrowband UV-B vs medium dose UV-A1 phototherapy in chronic atopic dermatitis. Arch Dermatol 2003; 139: 223-4.  
7. Kowalzick L. UVA-1 for atopic dermatitis: medium dose superior to low dose. J Am Acad Dermatol 2001; 44: 548.  
8. Tzaneva S, Seeber A, Schweiger M, et al. High dose versus medium dose UVA-1 phototherapy for patients with severe generalized atopic dermatitis. J Am Acad Dermatol 2001; 45: 503-7.  
9. Stege H, Breneburg M, Humke S, et al. High-dose UVA1 radiation therapy for localized scleroderma. J Am Acad Dermatol 1997; 36: 938-44.
10. Kerscher M, Volkenandt M, Gruss C, et al. Low-dose UVA phototherapy for treatment of localized scleroderma. J Am Acad Dermatol 1998; 38: 21-6.
11. Mang R, Krutmann J. UVA-1 phototherapy. Photodermatol Photoimmunol Photomed 2005; 21: 103-8.
12. Weber HO, Schaller M, Metzler G, et al. Eosinophilic fascitis and combined UVA1-retinoid-corticosteroid treatment: two case reports. Acta Derm Venereol 2008; 88: 304-6.
13. Silny W, Osmola-Mańkowska A, Czarnecka-Operacz M, et al. Eosinophilic fascitis: a report of two cases treated with ultraviolet A1 phototherapy. Photodermatol Photoimmunol Photomed 2009; 25: 325-7.
14. Muchenberger S, Schöpf E, Simon JC. Phototherapy with UVA-1 for generalized granuloma annulare. Arch Dermatol 1997; 133: 1605.
15. Schnopp C, Tzaneva S, Mempel M, et al. UVA1 phototherapy for disseminated granuloma annulare. Photodermatol Photoimmunol Photomed 2005; 21: 68-71.
16. Plettenberg H, Stege H, Megahed M, et al. Ultraviolet A1 (340-400 nm) phototherapy for cutaneous T-cell lymphoma. J Am Acad Dermatol 1999; 41: 47-50.
17. Plettenberg H, Stege H, Megahed M, et al. UVA-1 phototherapy versus PUVA photochemotherapy in the treatment of patients with cutaneous T-cell lymphoma. Photodermatol Photoimmunol Photomed 2001; 17: 87.
18. Stege H, Schöpf E, Ruzicka T, Krutmann J. High dose UVA-1 for urticaria pigmentosa. Lancet 1996; 347: 64.
19. Stege H, Budde M, Kürten V, et al. Induction of apoptosis in skin infiltrating mast cells by high dose ultrafiolet A1 radiation phototherapy in patients with urticaria pigmentosa. J Invest Dermatol 1999; 112: 561.
20. Capezzera R, Venturini M, Bianchi D, et al. UVA1 phototherapy of Netherton syndrome. Acta Derm Venerol 2004; 84: 69-70.
21. Rombold S, Lobisch K, Katzer K, et al. Efficacy of UVA1 phototherapy in 230 patients with various skin diseases. Photodermatol Photoimmunol Photomed 2008; 24: 19-23.
22. Sterenborg HC, van der Leun JC. Tumorigenesis by a long wavelength UV-A source. Photochem Photobiol 1990; 51: 325-30.
23. Zmudzka BZ, Olvey KM, Lee W, Beer JZ. Reassesment of the differencial effects of ultraviolet and ionizing radiation on HIV promoter: the use of cell survival as the bias for comparisons. Photochem Photobiol 1994; 59: 643-9.