Original paper
Photodynamic therapy (ALA-PDT) in the treatment of common warts, plane warts and warts of the feet

Wprowadzenie
Brodawki stanowią grupę obejmującą wiele odmian klinicznych wywołanych wirusami brodawczaka ludzkiego (ang. human papilloma virus – HPV). Do najczęściej występujących należą brodawki zwykłe (HPV 1–4, 7, 26–29, 38, 41, 49, 57, 63, 65, 75–77), płaskie (HPV 3, a także 10, 27, 28), stóp (HPV 1) oraz płciowe, czyli kłykciny kończyste (HPV 6, 11, 42, 44, 51, 54, 55, 69). Okres wylęgania trwa 4 tyg.–8. mies. Brodawki spotyka się powszechnie, na co wpływ ma znaczna różnorodność ludzkich wirusów brodawczaka, ich rozprzestrzenienie oraz łatwość, z jaką człowiek ulega zakażeniu [1, 2]. Częstość występowania zakażeń HPV, szczególnie u ludzi młodych, oraz skłonność do nawrotów sprawiają, że poszukiwane są nowe, mniej inwazyjne metody lecznicze, które po ustąpieniu zmian skórnych dawałyby również dobre efekty estetyczne. W terapii najczęściej stosuje się środki działające miejscowo, takie jak kwas salicylowy, mlekowy, rezorcyna, dimetylosulfotlenek (ang. dimethylsulfoxide – DMSO), 5-fluorouracyl, retinoidy, imikwimod, oraz metody zabiegowe – kriochirurgię, elektrochirurgię, zabiegi laserowe (laser CO2, Erb-Yag), czy chirurgiczne usuwanie zmian [3]. Ostatnio podejmuje się także próby leczenia różnych typów brodawek terapią fotodynamiczną (ang. photodynamic therapy – PDT). Metoda ta, oparta na reakcji fototoksycznej między fotouczulaczem a światłem o odpowiedniej dla danej substancji długości fali, potrafi doprowadzić do selektywnego zniszczenia chorobowo zmienionych tkanek. Jej mechanizm działania polega na powstawaniu pojedynczych atomów tlenu, tzw. singletowego, które powodują uszkodzenia błon komórkowych i zahamowanie syntezy białek i kwasów nukleinowych. Drugi element tego mechanizmu wiąże się z okluzją naczyń mikrokrążenia skórnego, konsekwencją czego jest brak możliwości zaopatrywania proliferujących komórek w tlen i składniki odżywcze. Terapia fotodynamiczna wywiera wpływ także na układ immunologiczny skóry, a zwłaszcza powoduje uwalnianie przez limfocyty cytokin (IL-1b, IL-2, TNF-α) [4]. Skuteczność tej metody udowodniono przede wszystkim w leczeniu stanów przednowotworowych skóry, a głównie rogowacenia słonecznego i najczęściej występującego u ludzi raka podstawnokomórkowego skóry. W ostatnich latach pojawiły się doniesienia o jej skuteczności w leczeniu nienowotworowych schorzeń skóry, m.in. wywoływanych przez wirusy [5–8].
Cel pracy
Celem pracy była ocena skuteczności klinicznej i objawów ubocznych występujących w czasie leczenia metodą fotodynamiczną ALA-PDT chorych z opornymi na inne metody terapii brodawkami zwykłymi, płaskimi i stóp.
Materiał i metody
Terapię fotodynamiczną zastosowano u 16 osób, w tym 13 kobiet i 3 mężczyzn, w wieku 7–70 lat (tab. 1.). U 2 kobiet obserwowano liczne zmiany typu brodawek zwykłych na dłoniach (także okołopaznokciowe), u 1 na palcu ręki i stopie. U 2 innych rozpoznano brodawki płaskie, które u jednej z nich zlokalizowane były na czole, skroni lewej i brodzie, u drugiej na wyprostnej powierzchni podudzia lewego. U pozostałych 11 osób na stopach występowały brodawki typu myrmecia (u 3 kobiet i 1 mężczyzny) oraz brodawki mozaikowe (u 5 kobiet i 2 mężczyzn). Zmiany chorobowe trwały od kilku miesięcy do ok. 7 lat (tab. 1.). Przed przystąpieniem do terapii fotodynamicznej pacjenci stosowali różne preparaty miejscowe (verrumal, duofilm, aldara) oraz poddawani byli często wielokrotnemu leczeniu zabiegowemu (elektrochirurgii, kriochirurgii, chirurgicznemu usuwaniu zmian) bez spodziewanych efektów klinicznych. U 6 pacjentów nie stosowano wcześniej innego leczenia (1 pacjentka z brodawkami zwykłymi, 1 z brodawkami płaskimi i 4 pacjentów z brodawkami stóp). Ogniska chorobowe miały średnicę od kilku milimetrów (brodawki zwykłe i płaskie) do ok. 5–6 cm (skupiska brodawek typu mozaikowego na stopach). Zmiany były mnogie, jedynie w dwóch przypadkach stanowiły one pojedyncze brodawki. Wszystkich pacjentów bądź ich opiekunów poinformowano o istocie, przebiegu terapii, możliwych objawach ubocznych i przed przystąpieniem do niej wyrazili pisemną zgodę. Przed przystąpieniem do aplikacji fotouczulacza (15-procentowy kwas 5-aminolewulinowy, ang. aminolevulinic acid – ALA) na zmianę chorobową wykonywano mechaniczne usunięcie pokrywającej ją przerosłej warstwy rogowej naskórka (łyżeczkowanie, styczne ścinanie skalpelem, powierzchniowe ścieranie), szczególnie w przypadkach brodawek stóp. Procedury przygotowawczej nie stosowano w przypadku brodawek płaskich. Na tak opracowane zmiany i bezpośrednio na brodawki płaskie nakładano środek fotouczulający w postaci maści w opatrunku okluzyjnym (pod folię przyklejoną do skóry plastrami) na 3 godz. przed naświetlaniem. Ogniska chorobowe naświetlano światłem monochromatycznym o średniej długości 630 nm (lampa Aktilite^®) przez 8 min 45 s, z odległości 5–8 cm, wykorzystując średnią energię 37 J/cm². Standardowo dla każdego pacjenta, bez względu na rodzaj zmian, planowano dwie procedury lecznicze (aplikacja ALA + naświetlanie) w odstępie tygodniowym. Po upływie ok. 3 tyg. od drugiego naświetlania pacjenci zgłaszali się na wizytę kontrolną, podczas której określano ewentualne wskazania do kolejnych zabiegów.
Wyniki
W przypadku brodawek zwykłych 2-krotna terapia dała zadowalający efekt u 1 pacjentki (33,33%) (ryc. 1.). U pozostałych 2 konieczne było 3. naświetlanie, które w jednym przypadku doprowadziło do całkowitego ustąpienia zmian, a więc końcowy wynik wyleczeń w tej grupie chorych wyniósł 66,66% (tab. 2.). U 2 kobiet z brodawkami płaskimi po zastosowaniu 2-krotnego naświetlania nastąpiła całkowita remisja zmian chorobowych (100%) (ryc. 2.). Remisję zmian zlokalizowanych na stopach po 2-krotnym zabiegu udało się uzyskać tylko w 1 przypadku – mężczyzny z brodawkami typu myrmecia (9,09%) (ryc. 3.). Kolejny pacjent wymagał 3. naświetlania w obrębie zmian typu mozaikowego (ryc. 4.). Pozostali potrzebowali dalszego zastosowania terapii w obrębie wszystkich ognisk chorobowych, co dało remisję u 6 z nich (63,64%) (ryc. 5., 6.). Wobec braku efektów po 3-krotnym naświetlaniu u pozostałych 3 osób wykonano kolejne, 4. naświetlanie, co spowodowało ustąpienie wykwitów chorobowych (tab. 2., ryc. 7.–9.). Bezpośrednio i po pełnym czasie (3 godz.) od aplikacji ALA oraz podczas naświetlania większość pacjentów nie zgłaszała dolegliwości (37,5%). W czasie naświetlań u 4 osób wystąpiło uczucie pieczenia i bolesność skóry, a w 1 przypadku nasilony świąd tej okolicy. U 2 pacjentów zaobserwowano rumień i obrzęk naświetlanej okolicy. Bardziej nasilone objawy bólowe i uczucie pieczenia pojawiły się u chorych ze zmianami typu myrmecia na stopach. W tych przypadkach chorzy nie zgłaszali jednak problemów z chodzeniem po przeprowadzonym zabiegu (tab. 3.). Bezpośrednio po naświetlaniu i w ciągu następnych dni u 2 pacjentek z brodawkami płaskimi wystąpiło przebarwienie skóry, a mężczyzna, który zgłaszał świąd w czasie naświetlania, skarżył się na niego także w ciągu następnych kilku dni. W 2 przypadkach ze względu na duże uczucie gorąca podczas naświetlania konieczne były kilkuminutowe przerwy.
Omówienie
Terapię fotodynamiczną przede wszystkim stosuje się w leczeniu stanów przednowotworowych i nieczerniakowych nowotworów skóry [9]. W piśmiennictwie występują nieliczne doniesienia dotyczące zastosowania tej metody w leczeniu wirusowych chorób skóry wywoływanych przez wirusy HPV [6, 10–14]. Pierwsze badania kliniczne o zastosowaniu terapii fotodynamicznej w leczeniu brodawek zwykłych przedstawili Ammann i wsp. [10]. U 6 pacjentów zastosowali 20-procentowy ALA w opatrunku okluzyjnym na 5–6 godz. z następowym naświetlaniem przez 30 min światłem widzialnym emitowanym z projektora przezroczy. Całkowitą remisję zmian uzyskano u 1 pacjenta. Dalsze badania przyniosły dużo lepsze wyniki. Stender i Wulf [11] zastosowali terapię PDT u 4 pacjentów leczonych wcześniej nieskutecznie za pomocą elektrochirurgii, kriochirurgii oraz naświetlań promieniami X. Po miejscowym zastosowaniu 20-procentowego kremu ALA oraz naświetlaniu niekoherentnym światłem o gęstości 50 J/cm² 12 godz. po aplikacji światłouczulacza uzyskali całkowitą remisję zmian u wszystkich osób. Smetana i wsp. [12] opisali skuteczną terapię rozsianych na dłoniach brodawek zwykłych u pacjenta poddanego 15 lat wcześniej transplantacji nerki. W tym przypadku zastosowano 20-procentowy ALA z dodatkiem 2-procentowego DMSO i 2-procentowego EDTA na 4 godz. przed naświetlaniem światłem czerwonym o gęstości 120 J/cm². Dwumetylosulfotlenek miał w tym przypadku zwiększać penetrację ALA w skórze, natomiast EDTA jako chelator żelaza zwiększał gromadzenie się endogennej protoporfiryny IX. Schroeter i wsp. [4] przedstawili wstępne wyniki terapii fotodynamicznej brodawek okołopaznokciowych. Leczeniem objęto 20 pacjentów, u których na ogniska chorobowe aplikowano 20-procentowy ALA w opatrunku okluzyjnym na 3–6 godz. Następnie przeprowadzano naświetlanie lampą VersaLight^® o emisji średniej długości fali 580–720 nm. Przerwy między kolejnymi naświetlaniami wynosiły 2 tyg., a pacjenci wymagali przeprowadzenia 1–13 naświetlań. Całkowitą remisję zmian uzyskano u 90% osób. Terapia fotodynamiczna okazała się także skuteczną metodą w leczeniu brodawek płaskich. Mizuki i wsp. [15] przedstawili efekty leczenia mnogich zmian tego typu, które nie poddawały się wcześniej stosowanym środkom zewnętrznym czy krioterapii u 13-letniego chłopca. Na brodawki aplikowano 20-procentowy ALA, a po 6 godz. wykonywano naświetlanie światłem o długości 630–700 nm. Dwukrotnie przeprowadzone naświetlanie pozwoliło na uzyskanie remisji zmian. W piśmiennictwie można znaleźć także doniesienia dotyczące zastosowania terapii fotodynamicznej w brodawkach płciowych. Ross i wsp. [16] zaprezentowali wyniki badań nad rozmieszczeniem i kinetyką protoporfiryny IX w zmianach typu condylomata acuminata oraz w otaczającej zdrowej skórze. W obrębie skóry chorej stwierdzili oni znacząco większą fluorescencję, co może przemawiać za skutecznością tej metody leczniczej. W badaniu przeprowadzonym w ośrodku autorów wykazano, że terapia fotodynamiczna może być skuteczną, alternatywną metodą w leczeniu zakażeń skóry wirusami HPV opornych na inne metody terapeutyczne. Obiecujące wydają się być bardzo dobre efekty leczenia uzyskane w przypadkach brodawek płaskich i dobre wyniki leczenia brodawek stóp zarówno typu mozaikowego, jak i myrmecia. Istotną przewagą ALA-PDT nad metodami stosowanymi dotychczas szczególnie w przypadkach brodawek rąk są bardzo dobre efekty kosmetyczne oraz stosunkowo niewielkie objawy uboczne, co pozwala zaliczyć tę metodę leczenia do procedur o bardzo małej inwazyjności.
Praca finansowana przez Uniwersytet Medyczny w Łodzi w ramach działalności statutowej nr 503-5064-1.

Piśmiennictwo
1. Braun-Falco O, Plewig G, Wolff HH, Burgdorf WHC. Choroby wirusowe. W: Dermatologia. Wydawnictwo Czelej, Lublin 2002. 2. Jabłońska S, Majewski S. Choroby wirusowe skóry. W: Choroby skóry i choroby przenoszone drogą płciową. Jabłońska S, Majewski S (red.). PZWL, Warszawa 2006. 3. Szepietowski J. Choroby wirusowe. W: Leczenie chorób skóry i chorób przenoszonych drogą płciową. Szepietowski J (red.). PZWL, Warszawa 2002. 4. Schroeter CA, Kaas L, Waterval JJ, et al. Succesful treatment of periungual warts photodynamic therapy: a pilot study. J Eur Acad Dermatol Venereol 2007; 21: 1170-4. 5. Kalka K, Merk H, Mukhtar H. Photodynamic therapy in dermatology. J Am Acad Dermatol 2000; 42: 389-413. 6. Stables GI. Photodynamic therapy in dermatology. J Dermatol Treat 1999; 10: 213-9. 7. Nestor MS, Gold MH, Kauvar AN, et al. The use of photodynamic therapy in dermatology: results of a consensus conference. J Drugs Dermatol 2006; 5: 140-54. 8. Ceburkov O, Gollnick H. Photodynamic therapy in dermatology. Eur J Dermatol 2000; 10: 568-76. 9. Morton CA, Brown SB, Collins S, et al. Guidelines for topical photodynamic therapy: report of a works hop of the British Photodermatology Group. Br J Dermatol 2002; 146: 552-67. 10. Ammann R, Hunziker T, Braathen LR. Topical photodynamic therapy in verrucae. A pilot study. Dermatology 1995; 191: 346-7. 11. Stender IM, Wulf HC. Treatment of recalcitrant verrucae by photodynamic therapy with topical application of delta-aminolaevulinic acid. Clin Exp Dermatol 1996; 21: 390-3. 12. Smetana Z, Malik Z, Orenstein A, et al. Treatment of viral infections with 5-aminolevulinic acid and light. Lasers Surg Med 1997; 21: 351-8. 13. Szeimies RM, Landthaler M, Karrer S. Non-oncologic indications for ALA-PDT. J Dermatol Treat 2002; 13 (Suppl 1): S13-8. 14. Calzavara-Pinton PG, Venturini M, Sala R. Photodynamic therapy: update 2006. Part 2: Clinical results. J Eur Acad Dermatol Venereol 2007; 21: 439-51. 15. Mizuki D, Kaneko T, Hanada K. Successful treatment of photodynamic therapy using 5-aminolevulinic acid for plane warts. Br J Dermatol 2003; 149: 1087-8. 16. Ross EV, Romero R, Kollias N, et al. Selectivity of protoporphyrin IX fluorescence for condylomata after topical application of 5-aminolaevulinic acid: implications for photodynamic treatment. Br J Dermatol 1997; 137: 736-42.