Original paper
Prospective assessment of intravenous cyclophospamide pulses in the treatment of patients with lungs fibrosis in the course of connective tissue diseases – a 12 month follow-up

Wstęp

Śródmiąższowe włóknienie płuc jest jedną z głównych przyczyn śmiertelności ok. 40% chorych z twardziną układową, ok. 10% z reumatoidalnym zapaleniem stawów i ok. 5–7% osób z zapaleniem skórno-mięśniowym i zespołami nakładania. Patogeneza śródmiąższowego włóknienia płuc jest złożona i nie do końca poznana. Odpowiedzialnymi za proces włóknienia są zaburzenia w obrębie fibroblastów, komórek śródbłonka i komórek układu immunologicznego. Nie opracowano do tej pory jednolitego standardu postępowania terapeutycznego w tych przypadkach. Podczas niekontrolowanych badań wykazano, że leczenie cyklofosfamidem (CYC) przynosi zdecydowaną poprawę wskaźników spirometrycznych, głównie w zakresie natężonej pojemności życiowej (FVC) i pojemności dyfuzyjnej tlenku węgla (DLCO) w ciągu 6-miesięcznej obserwacji. Dane te nie zostały dotychczas potwierdzone w badaniu klinicznym z randomizacją. Dożylne infuzje CYC są prawdopodobnie mniej toksyczne, w porównaniu z dawkami doustnymi, ich skuteczność i bezpieczeństwo wymaga dalszej długofalowej oceny.


Cel pracy

Celem pracy była prospektywna 12-miesięczna ocena wpływu dożylnych infuzji cyklofosfamidu na postęp śródmiąższowego włóknienia płuc oraz obserwacja działań niepożądanych w trakcie stosowania leku.


Materiał

Badanie jednoośrodkowe otwarte. Materiał stanowili chorzy z Kliniki Chorób Wewnętrznych i Reumatologii WIM CSK MON w Warszawie, hospitalizowani z powodu śródmiąższowego włóknienia płuc w przebiegu chorób układowych tkanki łącznej w okresie 1.08.2004–31.05.2007 r. Do badania zakwalifikowano
22 chorych (19 kobiet i 3 mężczyzn) w wieku 45–71 lat – średnia wieku 57,8 roku, ze śródmiąższowym włóknieniem płuc w przebiegu twardziny układowej – 12, reumatoidalnego zapalenia stawów – 4, zapalenia skórno-mięśniowego – 4 i mieszanej choroby tkanki łącznej – 2 chorych.


Metody

Śródmiąższowe włóknienie płuc rozpoznawano na podstawie badania lekarskiego, wyniku badania radiologicznego klatki piersiowej, tomografii komputerowej wysokiej rozdzielczości (HRCT), badania natężonej pojemności życiowej (FVC) w badaniu spirometrycznym.
Po wykluczeniu przeciwwskazań hematologicznych i infekcyjnych, chorzy otrzymywali w terapii wprowadzającej 6 dożylnych infuzji CYC, w cyklach co 4 tyg. przez pierwsze 6 mies., a następnie 3 pulsy w terapii podtrzymującej w cyklach co 8 tyg. (łącznie 9 wlewów – sumaryczna dawka CYC 9 g w ciągu 12 mies.). Infuzje dożylne 1000 mg cyklofosfamidu rozpuszczonego w 500 ml 0,9% roztworu NaCl podawano w osłonie mesny (preparat mesny 600 mg), dodatkowo po infuzji leku podawano dożylnie 500 ml fizjologicznego roztworu chlorku sodowego.
Aktywność choroby podstawowej oraz działania niepożądane oceniano na podstawie monitorowania parametrów morfologicznych krwi, oceny wskaźników zapalenia – OB, stężenia CRP, badania ogólnego moczu, wykonywanych co 4 tyg. przez pierwsze 6 mies. leczenia, a potem co 8 tyg. przez następne 6 mies.
Badania obrazowe – klasyczne badanie radiologiczne klatki piersiowej i HRCT, wykonywano przed rozpoczęciem leczenia, a potem co 6 mies. Badanie spirometryczne wykonywano co 3 mies.


Wyniki

W obserwowanej grupie (n=22) u 18 osób po 3 infuzjach CYC nie obserwowano działań niepożądanych, u 4 leczenie przerwano: z powodu złej tolerancji leku – u 2, leukopenii – u 1, półpaśca – u 1. Osiemnastu chorych otrzymało łącznie 6 infuzji leku w terapii wprowadzającej co 4 tyg. W grupie tej u 3 osób wstrzymano dalsze leczenie z powodu progresji objawów włóknienia; 15 pacjentów otrzymało w terapii podtrzymującej po 3 infuzje leku co 8 tyg. (łącznie 9 infuzji), ale z grupy tej u kolejnych 2 osób leczenie przerwano z powodu infekcji wirusowych (półpasiec). Pozostałych 13 pacjentów pozostaje nadal w trakcie obserwacji i otrzymują w terapii podtrzymującej infuzje CYC co 12 tyg.
W grupie 18 chorych po 6 infuzjach CYC, w kontrolnym klasycznym badaniu radiologicznym klatki piersiowej nie obserwowano zmian w porównaniu z badaniem wyjściowym.
W HRCT u 6 chorych stwierdzono cofanie się cech zapalenia pęcherzyków płucnych (obraz mlecznej szyby) do drobnych zagęszczeń o typie siateczkowatym, u 9 osób obraz pozostawał bez zmian, u kolejnych 3 pacjentów stwierdzono progresję choroby opisywaną w badaniu jako nasilone włóknienie – obraz plastra miodu. W badaniu spirometrycznym natężonej pojemności życiowej (FVC) u 10 osób wartości pozostawały bez zmian, u 4 zaobserwowano poprawę, a u 4 pogorszenie wartości.
W grupie 15 chorych po 12 mies. leczenia (po 9 infuzjach leku), w kontrolnym badaniu radiologicznym klatki piersiowej u 11 nie obserwowano zmian w porównaniu z badaniem wyjściowym, a u 4 stwierdzono nasilenie cech włóknienia płuc.
W HRCT u 8 osób (53%) obraz pozostawał bez zmian, u 4 (27%) stwierdzono zmniejszanie się obszaru zapalenia pęcherzyków płucnych (obrazu mlecznej szyby), u kolejnych 3 (20%) zaobserwowano progresję włóknienia do obrazu o typie plastra miodu.
W badaniu spirometrycznym natężonej pojemności życiowej płuc u 6 pacjentów (40%) wartości FVC pozostawały bez zmian, u 4 (27%) stwierdzono 5–7-procentową poprawę, a u 5 (33%) pogorszenie wartości o 12%.
Uzyskane wyniki przedstawiono w tabeli I.
Spośród 22 chorych zakwalifikowanych do leczenia dożylnymi infuzjami CYC 12-miesięczną terapię ukończyło 15 osób. Powodem wykluczenia chorych były – zakażenie wirusowe – 1 osoba, leukopenia – 1, nietolerancja leku – 2 pacjentów, progresja choroby – 3 osoby. Nie obserwowano poważnych zaburzeń hematologicznych ani przypadków rozwoju nowotworów w trakcie leczenia.


Omówienie

Zajęcie układu oddechowego spotyka się w obrazie wielu chorób reumatycznych. W zależności od rodzaju choroby, częstość powikłań płucnych waha się od kilku do kilkudziesięciu procent, a charakter i zaawansowanie zmian zwykle decydują o rokowaniu i wyborze leczenia [1]. W wyniku procesów immunologiczno-zapalnych dochodzić może do różnorodnych zmian patologicznych, takich jak suche lub wysiękowe zapalenie opłucnej, różne typy śródmiąższowego zapalenia i włóknienia płuc, zarostowe zapalenie oskrzelików z organizującym się zapaleniem płuc, zapalenie naczyń płucnych, krwawienie pęcherzykowe i inne, rzadziej występujące [2]. Najczęstszym i najgroźniejszym rodzajem zmian płucnych w układowych chorobach tkanki łącznej jest śródmiąższowe włóknienie płuc. Dotyczy ono aż 18–35% chorych na twardzinę układową, 15–40% na reumatoidalne zapalenie stawów [3, 4], 10–20% z zespołem Sjögrena, ok. 10% chorych na zapalenie skórno-mięśniowe, wielomięśniowe i mieszaną chorobę tkanki łącznej, zwłaszcza w tzw. zespole antysyntetazowym – u chorych z przeciwciałami antysyntetazowymi przeciw syntetazie antyhistydylowej tRNA (Jo-1) [2, 5, 6]. Rzadko obserwowane jest u chorych na toczeń rumieniowaty układowy (do 5%), nieliczne przypadki włóknienia płuc opisywano także u chorych na zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa.
Klasyczne badanie radiologiczne klatki piersiowej ujawnia obecność zmian włóknistych, zwykle w zaawansowanym stadium choroby. Wprowadzenie do diagnostyki badania tomografii komputerowej o wysokiej rozdzielczości HRCT, uzupełnionej wykonaniem testów płucnych (badania czynnościowe płuc, test marszu, ocena nadciśnienia płucnego w badaniu echokardiograficznym, bronchoskopia połączona z płukaniem oskrzelowo-pęcherzykowym BAL – bronchoalveolar lavage) umożliwiły wczesne wykrywanie zmian śródmiąższowych i wczesnych postaci włóknienia płuc (np. przypodstawne nacieki włókniste) [7]. Metodą diagnostyczną, która pozwala na ostateczne określenie rodzaju zmian śródmiąższowych, jest biopsja płuca, wykonywana w trakcie zabiegu torakoskopii bądź przez ścianę klatki piersiowej lub metodą przezoskrzelową podczas bronchoskopii [8]. Na podstawie badań histopatologicznych wyodrębniono kilka typów śródmiąższowego włóknienia płuc.
Najczęstszą postacią jest tzw. zwykłe śródmiąższowe zapalenie płuc (usual interstitial pneumonia – UIP) lub nieswoiste (nazywane też komórkowym) śródmiąższowe zapalenie płuc (nonspecific [cellular] interstitial pneumonia – NIP) [9, 10]. Dość często też stwierdzane bywa limfocytarne śródmiąższowe zapalenie płuc, np. w zespole Sjögrena (lymphocytic interstitial pneumonia – LIP), rzadziej wykrywa się złuszczające śródmiąższowe zapalenie płuc (desquamative interstitial pneumonia – DIP), w którym cechą charakterystyczną jest wypełnienie światła pęcherzyków płucnych przez liczne makrofagi (tak dzieje się m.in. w toczniu rumieniowatym układowym, zapaleniu wielomięśniowym oraz skórno-mięśniowym) [2]. Badania te są wykonywane w celu jak najszybszego wyodrębnienia chorych wymagających zastosowania agresywnego leczenia, zapobiegającego lub zwalniającego postęp zmian włóknistych w płucach, będących przyczyną niewydolności oddechowej i zgonów, ale nie stanowią one standardu postępowania.
W przeprowadzonym przez autorów badaniu nie wykonywano biopsji tkanki płucnej z uwagi na wystarczająco udokumentowane zmiany w badaniach czynnościowych i obrazowych. Rozważano jednak ewentualną możliwość biopsji w sytuacjach o wątpliwym rozpoznaniu włóknienia płuc, co okazało się ostatecznie niepotrzebne w odniesieniu do opisywanych chorych.
Dane z piśmiennictwa wskazują na wysoką skuteczność zastosowania cyklofosfamidu [10–12] w połączeniu z kortykosteroidami [13] w leczeniu układowych chorób tkanki łącznej z zajęciem płuc, co skłoniło nas do oceny skuteczności leczenia cyklofosfamidem na podstawie analizy własnych doświadczeń.
W związku z małą grupą pacjentów nie dokonywano analizy statystycznej, a przeprowadzono jedynie procentową ocenę danych. Drugim powodem takiego opracowania wyników jest to, że badanie ma charakter otwarty, kwalifikowani są nowi chorzy i w chwili obecnej okres ich leczenia jest zbyt krótki do dokonania
jakichkolwiek analiz. Planowane jest też wydłużenie obserwacji co najmniej do 21 mies., co pozwoli na sformułowanie nowych wniosków dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowanego leczenia z elementami odległego prognozowania.
Dobre rezultaty terapii wynikają niewątpliwie ze skuteczności takiego postępowania, należy jednak podkreślić, że mała liczebność grupy zwykle zawyża wyniki w stosunku do danych z piśmiennictwa. Dodatkowo, przy braku możliwości przeprowadzenia badań z randomizacją z użyciem placebo, nie można jednoznacznie wypowiedzieć się co do wiarygodności wyników leczenia. Sytuację komplikuje także fakt przyjmowania przez większość pacjentów glikokortykosteroidów w dawce odpowiadającej 15–30 mg prednizonu i możliwość wcześniej podawanych pulsów metylprednizolonu. Trzeba też zwrócić uwagę na niejednorodność rozpoznań choroby zasadniczej, co może mieć wpływ zarówno na ostateczny efekt terapii, jak i ewentualny rozwój objawów niepożądanych. Wyniki badania niewątpliwie pozwalają na wypracowanie metod leczenia chorych na układowe choroby tkanki łącznej z włóknieniem płuc, a wyciągnięte na ich podstawie wnioski mają jedynie wstępny charakter i wymagają potwierdzenia w dalszych obserwacjach.


Podsumowanie wyników i wnioski

1. Po 6 mies. leczenia w kontrolnym badaniu radiologicznym klatki piersiowej u wszystkich, a po 12 mies. u 11 (73%) osób obraz płuc pozostawał bez zmian, a tylko u 4 (27%) chorych stwierdzono nasilenie cech włóknienia płuc.
2. W badaniu w HRCT po 6 mies. u 15 na 18 pacjentów (83%), a po 12 mies. u 12 na 15 (80%) nie stwierdzono progresji włóknienia, a tylko u 3 (17%) po 6 mies., i 3 (20%) po 12 mies. nastąpiło pogorszenie.
3. W badaniu spirometrycznym wykonanym po 6 mies. leczenia tylko u 4 (22%), a po 12 mies. u 5 (33%) chorych wykazano zmniejszenie FVC. U pozostałych stwierdzono stabilizację parametrów spirometrycznych.
4. Dożylne infuzje CYC są bezpieczną formą leczenia przy rygorystycznym monitorowaniu terapii.

Piśmiennictwo

1. Bouros D, Nicholson AC, Polychronopoulos V, du Bois RM. Acute interstitial pneumonia. Eur Respir J 2000; 15: 412-418.
2. Korzeniewska-Koseła M, et al. Zmiany płucne u chorych na zapalenie wielomięśniowe lub skórno-mięśniowe: opis 6 przypadków i przegląd piśmiennictwa. Pol Arch Med Wew 2001; 105: 59.
3. Shahin AA. Pulmonary involvement in systemic sclerosis. Treat Respir Med 2006; 5: 429-436.
4. van Laar JM, Stolk J, Tyndall A. Scleroderma lung: pathogenesis, evaluation and current therapy. Drugs 2007; 6: 985-996.
5. Coultas DB, Zumwalt RE, Black WC, Sobonya RE. The epidemiology of interstitial lung diseases. Am J Respir Crit Care Med 1994; 150: 967-972.
6. Franzolini N, Quartuccio L, De Marchi G, De Vita S. Efficacy of immunosoppressive therapy and steroid sparing effect in interstitial lung disease associated to antisynthetase syndrome. Reumatismo 2007; 59: 202-208.
7. Zisman DA, Keane MP, Belperio JA, et al. Pulmonary fibrosis. Methods Mol Med 2005; 117: 3-44.
8. Utz JP, Ryu JH, Douglas WW, et al. High short-term mortality following lung biopsy for usual interstitial pneumonia. Eur Respir J 2001; 17: 175-179.
9. Bouros D, Wells AU, Nicholson AG, et al. Histopathologic subsets of fibrosing alveolitis in patients with systemic sclerosis and their relationship to outcome. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165: 1581-1586.
10. Kowal-Bielecka O, Kowal K, Rojewska J, et al. Cyclophosphamide reduces neutrophilic alveolitis in patients with scleroderma lung disease: a retrospective analysis of serial bronchoalveolar lavage investigations. Ann Rheum Dis 2005; 64: 1343-1346.
11. Tashkin DP, Elashoff R, Clements PJ, et al. Effects of 1-year treatment with cyclophosphamide on outcomes at 2 years in scleroderma lung disease. Am J Respir Crit Care Med 2007; 176: 1026-1034. Epub 2007 Aug 23.
12. White B, Moore WC, Wigley FM, et al. Cyclophosphamide is associated with pulmonary function and survival benefit in patients with scleroderma and alveolitis. Ann Intern Med 2000; 132: 947-954.
13. Pakas I, Ioannidis JP, Malagari K, et al. Cyclophosphamide with low or high dose prednisolone for systemic sclerosis lung disease. J Rheumatol 2002; 29: 298-304.